Farmacologia dos Distúrbios de Ansiedade e do Sono

Medicina M2 BMF224 Classes de fármacos do dia Farmacologia dos Distúrbios de Ansiedade e do Sono Newton G. de Castro Professor Associado, MD, DSc Lab. de Farmacologia Molecular CCS sala J1-029 nov/16 Moduladores do receptor GABAA benzodiazepínicos substâncias Z Sedativos-hipnóticos barbituratos Antagonistas H1 Outros anti-histamínicos buspirona antipsicóticos, etc. relacionados à melatonina suvorexant (2015) Brasil: 5,6% usaram benzodiazepínicos na vida Fonte: II Levantamento Domiciliar sobre o uso de drogas psicotrópicas no Brasil 2005. Ansiedade normal vs. patológica Distúrbios de Ansiedade Bom Desempenho Máximo DESEMPENHO Fraco Baixa Moderada Alta EXCITAÇÃO EMOCIONAL Hebb, D. O. (1955). Psychological Review, 62, 243-254 Distúrbio psiquiátrico mais comum nos EUA ~ 40 milhões de pessoas afetadas por ano (18%) U$ 42 bilhões: custos anuais diretos e indiretos Cerca de 1/3 dos custos de saúde mental nos EUA Rio: 35% de 909 pacientes de unidades do PSF* São Paulo: 19,9% em amostra domiciliar** * Em 2009-2010, Gonçalves e cols. (2014) Cad. Saúde Pública 30(3):623-632. ** N=5.034, Andrade e cols. (2012) PLoS ONE 7(2): e31879. doi:10.1371/journal.pone.0031879. 1

Comorbidade Distúrbios de Ansiedade e Depressão Baixa cobertura da farmacoterapia Diagnóstico e tratamento de distúrbios psicológicos (N = 5447) 5,6% 4,6% 7,5% Com distúrbio de ansiedade 10,5% Com distúrbio depressivo 11,4% Sartorius et al. (1996) Br J Psychiatry Suppl. (30):38-43. Distúrbio presente Distúrbios depressivos Dist. de ansiedade Prevalên -cia (%) Diagnosticado (%) Em tratamento (qualquer) Em tratamento (fármaco) 11,7 6,4 5,4 3,5 10,2 5,1 4,2 3,0 Sartorius et al. 1996 Distúrbios de Ansiedade CID-10 Distúrbios de Ansiedade DSM-IV Transtorno de pânico (ansiedade paroxística episódica) Ansiedade generalizada Agorafobia Fobia social Fobia específica Estado de estresse pós-traumático Reação aguda ao estresse Transtorno obsessivo-compulsivo Distúrbio do pânico (c/s agorafobia) Distúrbio de ansiedade generalizada (DAG) Agorafobia (s/ história de dist. do pânico) Fobia social Fobia específica Distúrbio de estresse pós-traumático Distúrbio de estresse agudo Distúrbio obsessivo-compulsivo (DOC) 2

Outros Distúrbios de Ansiedade Perigo iminente e ansiedade Distúrbio de ansiedade devido a uma condição médica generalizada (DSM-IV) Transtorno da ansiedade orgânico (CID-10) Ansiedade atribuída aos efeitos fisiológicos de uma condição médica como a tireotoxicose Distúrbio de ansiedade induzido por substâncias (DSM-IV) Ansiedade atribuída aos efeitos fisiológicos de uma substância (i.e., uma droga de abuso, uma medicação, ou exposição a toxinas) (CID-10: inclui-se nos Transtornos mentais e comportamentais devidos ao uso de substância psicoativa) Imageamento da ativação da amídala Reação de medo Estímulo emocional intenso aumenta fluxo sanguíneo na amídala (RMN funcional) 4. Imagem clara da cobra formada no córtex para resposta consciente 2. Amídala registra o perigo 3. Amídala desencadeia reação somática Ilustração: Rita Carter, Mapping The Mind 5. Córtex PFvm contextualiza e suprime resposta O cérebro associa medo a uma imagem visual, som, cheiro ou sensação tátil sem mediação pelo córtex. Pode-se ter a reação de medo antes do estímulo atingir a consciência. Joseph LeDoux e cols. 1. Tálamo recebe estímulo e repassa para amídala e córtex visual 3

Conexões da amídala Ansiedade e o SNA ATIVAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO MEDULA ADRENAL ADRENALINA AGITAÇÃO TAQUICARDIA TAQUIPNÉIA HIPERTENSÃO INSÔNIA HIPERGLICEMIA Manifestações comportamentais Manifestações fisiológicas ATIVAÇÃO DO CÓRTEX ADRENAL CORTICÓIDES Modelos de estudo em animais NÃO CONDICIONADOS OU INATOS: LABIRINTO EM CRUZ ELEVADO tempo de permanência nos braços abertos PLACA FURADA número (ou tempo total) de explorações dos furos Modelos de estudo em animais Som: estímulo condicionado Choque: não condicionado EXPLORAÇÃO DO CAMPO ABERTO (ARENA) COMPORTAMENTO AGRESSIVO CONDICIONADOS OU APRENDIDOS: MEDO CONDICIONADO (PAVLOVIANO) ESQUIVA CONDICIONADA 4

Farmacoterapia dos Distúrbios de Ansiedade Desenvolvimento dos ansiolíticos Mais antigo ansiolítico e sedativo conhecido: álcool Sedativos Não-sedativos / Antidepressivos BLOQUEIO DE RECAPTAÇÃO IMAO 1950s Barbituratos AD Tricíclicos Fenelzina AGONISTAS 5-HT 1A Dai bebida forte aos que perecem, e o vinho, aos amargurados de espírito, para que bebam, e se esqueçam da sua pobreza, e do seu penar não se lembrem mais. Provérbios 31: 6-7 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s Benzodiazepinas Agonistas BZD seletivos +NA +5-HT ISRS IRSN, venlafaxina IRMAO Buspirona Tandospirona (Japão) Adaptado de Nutt (2005) CNS Spectr. 10:49 Fármacos ansiolíticos Balanço excitação-inibição Neurotransmissão inibitória: BENZODIAZEPÍNICOS BARBITURATOS O glutamato (NT excitatório ) despolariza o neurônio pós-sinápticosináptico Glu Neuromodulação por monoaminas: BUSPIRONA ANSIOLÍTICOS-ANTIDEPRESSIVOS Manifestações do SNA (e SNC?): BLOQUEADORES -ADRENÉRGICOS Glu Glu Glu 5

Balanço excitação-inibição Regulação da inibição no SNC O GABA (ác. -amino- butírico, NT inibitório) hiperpolariza o neurônio pós-sináptico sináptico GABA Demasiada: perda de consciência, amnésia narcose, amnésia anterógrada; ex.: Flunitrazepam (BZD, fármaco controlado) Álcool, gama-hidroxibutirato (GHB; drogas de abuso) GABA GABA GABA A maioria dos sedativos-hipnóticos promove a inibição GABAérgica Regulação da inibição no SNC Controle GABAérgico da excitação Demasiada: perda de consciência, amnésia narcose, amnésia anterógrada; ex.: Flunitrazepam (BZD, fármaco controlado) Álcool, gama-hidroxibutirato (GHB; drogas de abuso) Glu Glu Glu De menos: ação pró-convulsivante redução de metabólitos da progesterona logo antes da menstruação: Epilepsia catamenial: mulheres suscetíveis a crises convulsivas em torno do período menstrual intoxicação por Anamirta cocculus ou coca do levante, que contém picrotoxina GABA GABA GABA + BZD 6

Possível alvo GABAérgico na ansiedade Abordagem terapêutica ESTÍMULO EMOCIONAL AMÍDALA neurônio glutamatérgico excitação inibição Cérebro imaturo Fatores genéticos e ambientais BAIXA ANSIEDADE Tto. Rápido: BZDs inibição BAIXA ANSIEDADE Interneurônio GABAérgico RESPOSTAS EMOCIONAIS ALTA ANSIEDADE Tto. Lento: ISRSs, psicoterapia plasticidade sináptica BAIXA ANSIEDADE Receptor GABAA Distribuição de subunidades GABA A R barbiturates Fritschy? & Mohler 1995 19 subunidades em arranjos pentaméricos: DIVERSIDADE 60%: α1β2γ2 15%: α2β3γ2 10%: α3β2/3γ2 <5%: α5β3γ2 >80% sensíveis aos BZDs 7

Modos de ação do GABA no SNC Subtipos de receptor GABA A /BZD Fásica Tônica Receptores sinápticos Receptores extra-sinápticos (muitos contêm subunidade δ) Receptores BZD Classificação tendendo ao desuso: Tipo 1 ( 1 x 2 ; 1 ): Mais comum no SNC; medeia SEDAÇÃO, associada a tolerância e dependência Tipo 2 ( 2/3 x 2 ; 2 ): Amídala, hipocampo, estriado, medula espinhal; medeiam ANSIÓLISE Tipo 3: TSPO; proteína translocadora intracelular de 18 kda Sem relação com tipos 1 e 2 ou com efeitos sedativos Células granulares do cerebelo e tecidos periféricos Medeia transporte de colesterol para a mitocôndria Tem papel na biossíntese de neuro-esteróides Barbituratos Patenteados em 1912 Atualmente sem uso para ansiedade ou insônia Depressão respiratória potencialmente fatal pequena janela terapêutica Potentes indutores de enzimas hepáticas: interações Fenobarbital Ph = fenol Pentobarbital: Ph -> metilbutil USOS: t 1/2 ultra-curta: anestesia geral IV: tiopental Anticonvulsante: fenobarbital 8

Benzodiazepínicos (BZD) Teto da atividade depressora BZDs diferenciam-se pela eficácia e afinidade (e PK!) BZDs podem ser antagonistas ou agonistas inversos Hanson e Czajkowski (2008) J. Neurosci. 28:3490-9 (BZD) Por que a diferença? Benzodiazepínicos e barbituratos: Interação GABA BZ e GABA barb. mecanismos (pouco) distintos Correntes de Cl - mediadas pelo GABA em neurônios de rã diazepam fenobarbital Twyman et al (1989) Ann. Neurol. 25: 213-220 (1989) Probabilidade de abertura Tempo aberto GABA GABA Agonista BZD: aumenta a afinidade do GABA Barbiturato: idem, mas ativa receptor sozinho e pode inibir excitação diretamente Antagonista BZD: antídoto (flumazenil) Agonista inverso BZD: estimulante (em estudo) 9

Benzodiazepínicos: estrutura 10 ALPRAZOLAM CH3 N N N H Cl N H (ANTAGONISTA) Correlação: afinidade BZD e potência BZD: Biotransformação Goodman & Gilman s 11 ed. BZD: Biotransformação = desmetildiazepam

BZD: Biotransformação BZD: Efeitos farmacológicos SEDAÇÃO E INDUÇÃO DO SONO (= nordazepam) REDUÇÃO DA ANSIEDADE REDUÇÃO DO TÔNUS MUSCULAR, Lipossolubilidade: efeito rápido persistência maior em obesos e idosos INCOORDENAÇÃO MOTORA AMNÉSIA ANTERÓGRADA EFEITO ANTICONVULSIVANTE BZD: Efeitos adversos / colaterais BZD: Tolerância e dependência SEDAÇÃO AMNÉSIA ANTERÓGRADA ATAXIA RELAXAMENTO MUSCULAR TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA Antagonista: Flumazenil OBS.: t1/2 1 h INTERAÇÃO COM ÁLCOOL E OUTROS DEPRESSORES DO SNC DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA (princ. IV, em pacientes com doença relacionada), PIORA DE APNÉIA DO SONO DESINIBIÇÃO E AGITAÇÃO PARADOXAL (risco: idosos, crianças, pacientes com dor ou história prévia de comportamento anti-social / agressivo) Tolerância frequente, comprovada: SEDAÇÃO E INDUÇÃO DO SONO E ALTERAÇÕES EFEITO ANTICONVULSIVANTE DO EEG REDUÇÃO DO TÔNUS MUSCULAR, INCOORDENAÇÃO MOTORA Tolerância inconsistente: REDUÇÃO DA ANSIEDADE Dependência síndrome de abstinência: INÍCIO EM 2-3 DIAS OU MAIS, CONFORME A t1/2 IRRITABILIDADE, ANSIEDADE, TREMORES, INSÔNIA, DORES, CRISES CONVULSIVAS 11

BZDs disponíveis no Brasil ALPRAZOLAM: G, Frontal, Alfron, Constante, Apraz, Tranquinal BROMAZEPAM: G, Lexotan, Bromalex, Fluxtar, Lexfast, Lezepan Neurilan, Somalium, Sulpam, etc. CLOBAZAM: Fi Frizium, i Ub Urbanil CLONAZEPAM: G, Rivotril, Clonotril, Clopam, Epileptil, Navotrax CLORDIAZEPÓXIDO: Limbitrol, Psicosedin CLOXAZOLAM: G, Olcadil, Anoxolan, Elum, Eutonis DIAZEPAM: G, Valium, Ansilive, Calmociteno, Compaz, Diazepax, Diempax, Kiatriun, Noan, Relapax, Somaplus FLUNITRAZEPAM: Rohypnol, Rohydorm FLURAZEPAM: Dalmadorm LORAZEPAM: G, Lorax, Ansirax, Lorapan, Lorazefast MIDAZOLAM: G, Dormonid, Dormire, Dormium, Induson, etc. NITRAZEPAM: G, Sonebon, Nitrapan INJETÁVE EIS Comparação entre benzodiazepínicos Hipnótico Ansiolítico Potencial de abuso Midazolam Brotizolam Oxazepam Alprazolam Bromazepam Flunitrazepam Lorazepam Clobazam Nitrazepam Clonazepam Diazepam Flurazepam Prazepam 0 10 20 30 40 50 >60 h FÁRMACO/METABÓLITO t 1/2 de Eliminação BZD: destaques Carisoprodol carisoprodol INJETÁVEL Pró-fármaco do meprobamato Sedativo e relaxante muscular Efeitos semelhantes aos barbitúricos meprobamato Oral INJETÁVEL Mesmos riscos: interações, tolerância e dependência Talvez mesmo sítio no receptor GABA A, efeito potenciador e agonista direto Associações com AINEs e cafeína (Tandrilax, Dorilax, Beserol, Algilax, etc.) 12

Monoaminas nas funções subjetivas Serotonérgicos nos distúrbios da ansiedade 5-HT Impulsividade Ansiedade Irritabilidade Agressão Dor Cognição Apetite Humor Libido Emoção NA Vigilância Motivação Indiretos: ISRS: S inibidores bdoesseletivoset de recaptação de 5-HT Sertralina Paroxetina Fluoxetina IRSN Venlafaxina, duloxetina Tricíclicos Direto (receptor 5-HT 1A ): Buspirona Fluvoxamina Citalopram Estudados d como antidepressivos Azapironas: Buspirona Mecanismo: agonista parcial 5HT-1A Efeito demorado, 2 a linha Inibição sináptica Azapironas Buspirona agonista parcial do receptor 5-HT 1A interage com receptor D 2 metabólito bloqueia receptor 2 no SNC Ação lenta: início em até 2 semanas menos sedação ou ataxia menos dependência, sem potencial de abuso sem interações com álcool e outros sedativos efeitos adversos: taquicardia, nervosismo, náuseas, cefaleia, miose Ansitec, Buspar 13

Buspirona vs. BZDs e antidepressivos Distúrbio Sintomas Tratamentos Ansiedade generalizada Preocupação excessiva, tensão motora, irritabilidade, dificuldade de dormir ISRS, IRSN, BZD, buspirona, terapia cognitiva/ comportamental Distúrbio do pânico Episódios de terror curtos, crises simpáticas, dispnéia ISRS, IRSN, BZD, terapia cognitiva/ comportamental Síndrome Estresse Pós- Traumático Fobia social Fobias específicas Distúrbio Obsessivo- Compulsivo ISRS: inibidores seletivos da recaptação de serotonina Após evento extremamente estressante, episódios de medo disparados por lembranças Aversão, medo, disparo autônomo em ambientes sociais não familiares Aversão, medo, disparo autônomo em situações específicas Obsessões e compulsões recorrentes: obsessões são pensamentos inapropriados que geram ansiedade e compulsões são comportamentos repetitivos na tentativa de aliviar a ansiedade ISRS, terapia cognitiva/ comportamental ISRS, BZD, terapia cognitiva/ comportamental terapia comportamental ISRS, terapia comportamental Uso de ansiolíticos Classificação da insônia 1. Insônia secundária a alguma condição física (30-50%): Ex.: Dor, prurido, dispnéia, hipertireoidismo, RLS*, apnéia do sono, uso de fármacos (cafeína, BZD, inibidores da MAO, moderadores de apetite) 2. Insônia secundária a distúrbio psiquiátrico (30-35%): Ex.: Ansiedade, depressão, mania, esquizofrenia etc. 3. Insônia transitória, secundária a estresse ou a alterações do ritmo diurno: Ex.: Jet lag (dessincronose), etc. 4. Insônia crônica sem síndrome psiquiátrica associada (15-20%) * Restless leg syndrome A. P. Carobrez - UFSC 14

Insônia crônica Abordagem não farmacológica: ir para a cama somente com sono sair da cama quando não conseguir dormir, retornando se o sono voltar utilizar a cama somente para dormir ou para atividade sexual não assistir televisão ou comer ou conversar com visitas limitar a ingestão de cafeína e álcool à noite horário regular para dormir restrição do sono e fazer exercícios moderados durante o dia quarto com temperatura adequada e silencioso massagem e redução das tensões A. P. Carobrez - UFSC Ciclo do sono normal Estágio 0 (1-2%;, ) - Estado de alerta - insônia Estágio 1 (5%;,, ) - Sonolência - insônia Estágio 2 (45%; e fusos) - Sono superficial Estágio 3 (5%;,, e fusos) - Sono profundo - Terror noturno e sonambulismo Estágio 4 (10%; ) - Sono profundo - Normal na insônia Estágio REM (25%; freqüências mistas) - Relaxam. musc., movimentos rápidos dos olhos A. P. Carobrez - UFSC Hipnóticos (e/ou hipnagógicos) Atividade dos NTs no sono e vigília BENZODIAZEPÍNICOS GABA A R Sítio dos BZD ZOLPIDEM, ZOPICLONA ESZOPICLONA*, ZALEPLOM* RAMELTEON* SUVOREXANT* (2015) BARBITÚRICOS * Não comercializados no Brasil Receptor de melatonina Receptor de orexina GABA A R Sítio próprio 15

Alvos de ação GABAérgica na insônia Ciclo sono-vigília Luellmann, Color Atlas of Pharmacology Efeitos no estado de vigília do idoso redução da latência até dormir aumento do tempo total de sono Luellmann, Color Atlas of Pharmacology Proporçã ão BZD reduzem % REM mas no. de ciclos NREM REM 5 10 15 20 25 30 Noites com hipnótico Luellmann, Color Atlas of Pharmacology 16

Zolpidem Zopiclona Agonista seletivo do sítio BZD α 1 -γ 2 ( tipo 1 ): pouca ação ansiolítica, anticonvulsivante ou miorrelaxante, mas pode provocar amnésia Hipnótico de ação curta, T max 1 h, t 1/2 1,9 h Eficácia comprovada na indução e na manutenção do sono Devido à meia-vida curta, a maioria dos pacientes relata pouca sedação diurna Interação com inibidores de CYP3A4 1,5 h Agonista seletivo do sítio BZD α 1 -γ 2 ( tipo 1 ): pouca ação ansiolítica, anticonvulsivante ou miorrelaxante Hipnótico de ação curta, meia-vida de 5-6 h Não altera ciclo REM/não-REM Sedação mínima após 4 horas Gosto metálico ou amargo Pouco rebote/abstinência Abuso e dependência dos sedativos Z parecem estar aumentando Zaleplom Regulação do ciclo circadiano Agonista seletivo do sítio BZD α 1 -γ 2 ( tipo 1 ): pouca ação ansiolítica, anticonvulsivante ou miorrelaxante, mas pode provocar amnésia Hipnótico de ação ultra-curta Pode ser usado no meio da noite Sedação mínima após 4 horas Indisponível no BR glândula pineal 17

Metabolismo da melatonina Hipnóticos relacionados à melatonina Ramelteon agonista de receptores MT1 e MT2 ações nos núcleos supraquiasmáticos controle do ciclo circadiano absorção rápida, T max 30 min, t 1/2 1,5 h interações c/ inibidores ibid de CYP1A2 (ex.: fluvoxamina, ciprofloxacina, zileuton) e CYP2C9 (ex.: fluconazol) pouca tolerância, pouco rebote ou abuso indisponível no BR Antagonistas de orexina (hipocretina) Suvorexant Mantêm estado de alerta, vigília Orexinas A e B Receptores OX1R e OX2R Scammell & Saper (2007) Nature Medicine 13:126 Antagonista dual de receptores de orexina OX1R e OX2R: inibe o estado de vigília Hipnótico de ação intermediária, meia-vida de 12 h, T max de 2 h, metabolismo por CYP3A4 Aumenta sono REM e não-rem Pode causar sedação diurna (> 7 h para efeito passar) Possíveis efeitos da alteração do sono: narcolepsia, alucinações hipnagógicas Pouco rebote/abstinência? Recém lançado nos EUA BELSOMRA (2015) 18

Fitoterápicos (exemplos) Riscos do uso de hipnóticos Passiflora spp. (maracujá) sedativo e ansiolítico, eficácia comprovada (poucos estudos) mecanismo GABAérgico? flavonóides ativos (apigenina, crisina, etc.) Kripke et al. (2012) BMJ Open doi:10.1136/bmjopen-2012-000850 Valeriana officinalis (valeriana) sedativo e ansiolítico, pouca evidência de eficácia Hypericum perforatum (erva de S. João) antidepressivo com eficácia comprovada aumenta 5-HT cerebral (hiperforina, hipericina) várias interações medicamentosas HR: Hazard ratio Farmacologia da eficácia individual 19