Novas utilizações da dexmedetomidina

UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS ESCOLA DE VETERINÁRIA E ZOOTECNIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA ANIMAL Disciplina: SEMINÁRIOS APLICADOS Novas utilizações da dexmedetomidina Sandro de Melo Braga Orientador: Juan Carlos Duque Moreno GOIÂNIA 2012

ii SANDRO DE MELO BRAGA Novas utilizações da dexmedetomidina Seminário apresentado junto à disciplina de Seminários Aplicados do Curso de Pós-graduação em Ciência Animal da Escola de Veterinária e Zootecnia da Universidade Federal de Goiás. Nível: Mestrado Área de Concentração: Patologia, Clínica e Cirurgia Animal Linha de Pesquisa Técnicas cirúrgicas e anestésicas, patologia clínica cirúrgica e cirurgia experimental. Orientador: Prof. Dr. Juan Carlo Duque Moreno-EVZ/UFG Comitê de Orientação Prof. Dr. Ricardo Miyasaka de Almeida - FAV/UnB Prof. Dr. Luiz Antônio Franco da Silva - EVZ/UFG GOIÂNIA 2012

iii SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO... 1 2 REVISÃO DE LITERATURA... 3 2.1 Dexmedetomidina... 3 2.2 Novas aplicações clínicas da dexmedetomidina... 6 2.2.1 Sedação na unidade de terapia intensiva (UTI)... 6 2.2.2 Uso na analgesia perioperatória e na anestesia balanceada... 7 2.2.3 Anestesia/analgesia epidural... 11 2.2.4 Neuroproteção... 11 2.2.5 Dexmedetomidina e convulsões... 13 2.2.6 Isquemia e reperfusão... 14 2.2.7 Arritmias cardíacas em cães... 19 3 CONSIDERAÇÕES FINAIS... 20 4 REFERÊNCIAS... 21

1 1 INTRODUÇÃO A dexmedetomidina pertence ao grupo dos agonistas de receptores adrenérgicos do tipo alfa-2 utilizados na medicina e na medicina veterinária para produzir sedação, analgesia e relaxamento muscular. Nos Estados Unidos o fármaco foi liberado para uso em humanos em 1999, como parte da medicação pré-anestésica, para fornecer analgesia no período trans-anestésico ou para bloqueios loco-regionais, como a anestesia epidural (VILELA & NASCIMENTO, 2003). No entanto, a dexmedetomidina já era utilizada como sedativo na medicina veterinária desde 1987 na Europa e desde 1996 nos Estados Unidos (VICTOR, 2002). A dexmedetomidina tem sido objeto de diversos estudos na anestesiologia e na anestesiologia veterinária, devido às suas características farmacológicas vantajosas em relação aos demais agentes do grupo. Ela possui maior seletividade, especificidade e potência do que outros fármacos agonistas alfa-2, como a xilazina, a romifidina, a detomidina e a medetomidina (SOUZA, 2006). Novas perspectivas têm surgido para o uso da dexmedetomidina devido à descoberta de outras formas de uso antes não descritas na literatura, como sedação em pacientes de UTI (principalmente crianças), fornecimento de analgesia trans e pós-operatória, analgesia epidural e controle de arritmias cardíacas. Além disso, em ratos, o fármaco tem apresentado resultados promissores nos campos da neuroproteção, em modelos de trauma cranioencefálico, e da proteção contra a injúria de isquemia e reperfusão, em órgãos como intestino e músculo cardíaco. Apesar dessas novas possibilidades, a dexmedetomidina induz alterações cardiorrespiratórias, como bradicardia, hipertensão inicial com posterior redução na pressão arterial, depressão respiratória e alterações neuroendócrinas, que devem ser consideradas e avaliadas antes de administrá-la a qualquer paciente. O objetivo desta revisão é apresentar as novas utilizações clínicas da dexmedetomidina na sedação, analgesia, anestesias loco-regionais e a terapia intensiva. Também será chamada a atenção para o papel deste fármaco nos

2 campos da neuroproteção, da proteção contra as injúrias de isquemia e reperfusão e da ação antiarrítmica.

3 2 REVISÃO DE LITERATURA 2.1 Dexmedetomidina Os fármacos agonistas de receptores adrenérgicos do tipo α-2 são amplamente utilizados em medicina veterinária para fornecer sedação, miorrelaxamento e analgesia para procedimentos médicos e cirúrgicos. Dentre as formas de uso se destacam a medicação pré-anestésica, como coadjuvantes no tratamento da dor e, eventualmente, na anestesia epidural, (MURRELL & HELLEBREKERS, 2005). A dexmedetomidina é o enantiômero dextrógiro da medetomidina, apresenta relação de seletividade para receptores α2:α1 de 1600:1, sendo um fármaco agonista de receptores α-2 adrenérgicos super seletivo. O fármaco promove analgesia, relaxamento muscular e sedação com menor depressão respiratória do que os outros fármacos do grupo (VILELA et al., 2003). Após administração pela via intramuscular em cães, a dexmedetomidina é rapidamente absorvida e apresenta concentração plasmática máxima 30 minutos após aplicação. A meia-vida de distribuição é de seis minutos e a meia vida de eliminação é de duas horas. Nestes animais, o fármaco é biotransformado pelo fígado, pelo complexo citocromo P450, eliminado principalmente pela urina (95%) e o restante pelas fezes (VILELA & NASCIMENTO, 2003; BACCHIEGA & SIMAS, 2008). O início dos efeitos sedativo, miorrelaxante e analgésico é rápido em cães e gatos após aplicação intramuscular e a duração desses efeitos depende da dose administrada (TRANQUILLI et al., 2007). Os efeitos sedativos da dexmedetomidina são mediados centralmente no lócus coeruleus, núcleo localizado no tronco cerebral, local onde se encontra grande quantidade de receptores do tipo α-2 adrenérgicos. Após sedação com dexmedetomidina raramente é necessária complementação com doses adicionais para sua manutenção (ELFENBEIN et al., 2009). Em cães as doses recomendadas variam de 1 a 10 μg/kg, administrados pela via intravenosa (IV), e provocam redução na frequência

4 cardíaca com duração de até duas horas (LERVIK et al. (2012). Em felinos tratados com 4 μg/kg de dexmedetomidina, pela via intramuscular (IM), foram observadas êmese e redução na frequência cardíaca, na pressão arterial sistólica e na frequência respiratória em 38% dos pacientes tratados. A êmese observada nos animais ocorre pela ativação de receptores α-2 adrenérgicos no sistema nervoso central e consequente relaxamento do esfíncter gastroesofágico. Além disso, a dexmedetomidina mostrou potencializar a depressão do reflexo laringotraqueal e aumentou o relaxamento muscular da mandíbula desses gatos (SOUZA, 2006). Dentre os efeitos cardiovasculares destacam-se a vasoconstrição periférica com consequente aumento da pressão arterial e bradicardia reflexa, observadas nos primeiros minutos após administração, mas com posterior redução no tônus simpático, levando a diminuição da pressão arterial. Ocasionalmente, observa-se bloqueio atrioventricular decorrente do aumento da pressão arterial (VALADÃO et. al., 2000; MURRELL & HELLEBREKERS, 2005). Em cães, a pressão arterial aumenta temporariamente, enquanto a frequência cardíaca e o índice cardíaco diminuem em até 60% após administração pela via IV (ILBACK et. al., 2003). No entanto, em felinos a pressão arterial não parece se alterar, porém a frequência cardíaca e o índice cardíaco diminuem em 50% (TRANQUILLI et al., 2007). Os efeitos respiratórios após a administração de dexmedetomidina são discretos, apresentando diminuição na frequência respiratória e do volume minuto. A aplicação de 3 μg/kg de dexmedetomidina pela via IV em equinos não altera os valores dos gases sanguíneos e induz menor depressão respiratória, em comparação ao isoflurano na concentração de 1 CAM. A administração parenteral de dexmedetomidina também protege contra a broncoconstrição induzida pela nebulização de histamina em cães anestesiados com tiopental e isoflurano (TRANQUILLI et al., 2007; VILLELA et al., 2003). No sistema digestório, a dexmedetomidina apresenta mecanismos analgésicos centrais e periféricos, envolvendo vias neurais compostas pelo sistema nervoso entérico, responsável pela motilidade intestinal por meio de uma via complexa de interação com o sistema nervoso autônomo (KOENING & COTE, 2006). A redução da motilidade é observada devido à ativação de fibras pré-

5 sinápticas assim como a diminuição no fluxo sanguíneo arterial via artéria cecal, devido à redução no débito cardíaco sistêmico (VALVERDE, 2010; KOENING & COTE, 2006). No sistema renal, a dexmedetomidina aumenta o débito urinário. Segundo VILLELA et al., 2003 as alterações na filtração glomerular estão predominantemente ligadas a mecanismos hemodinâmicos e hormonais. Em seu estudo, utilizaram-se as doses de 1 e 2 μg/kg de dexmedetomidina em cães e observou-se estabilidade hemodinâmica acompanhada de aumento na diurese. Neste sentido, o aumento da diurese esteve relacionado secundariamente à inibição do hormônio antidiurético (ADH), como observado na figura1. FIGURA1 Concentração plasmática do hormônio antidiurético em cães medicados com 1 e 2 μg/kg de dexmedetomidina. Fonte: Adaptado de VILLELA et al., 2003 No sistema endócrino, a dexmedetomidina inibe a secreção de insulina por interação com adrenorreceptores localizados nas células beta pancreáticas, induzindo aumento transitório da glicemia no paciente (SAHA et. al, 2005; KANDA & HIKASA, 2008). Segundo RESTITUTTI et al. (2011), cães da raça Beagle sedados com 10 μg/kg de dexmedetomidina apresentaram aumento da glicemia. No entanto, os animais do grupo tratado com a mesma dose de

6 dexmedetomidina, mas associada ao MK-467, um antagonista de receptores alfa- 2, não apresentaram alterações nas concentrações plasmáticas de insulina nem na glicemia, o que demonstra a influencia do fármaco na concentração plasmática de insulina e consequentemente de glicose. 2.2 Novas aplicações clínicas da dexmedetomidina 2.2.1 Sedação na unidade de terapia intensiva (UTI) O mecanismo pelo qual a dexmedetomidina reduz a excitação e promove sedação ainda não é bem conhecido, no entanto observa-se a participação do Locus coeruleus, um núcleo localizado na região dorsolateral do tronco cerebral e composto por aproximadamente 30.000 neurônios. Neste núcleo se originam praticamente todos os neurônios noradrenérgicos do sistema nervoso central (VICTOR, 2002; MURRELL & HELLEBREKERS, 2005). O Locus coeruleus desempenha um papel fundamental na comunicação do sistema nervoso simpático e nas atividades do sistema nervoso central para a periferia. Este pequeno núcleo neural apresenta funções como a modulação da ansiedade, atenção e sono, assim como o controle da excitação. Em humanos o Locus coeruleus também foi relacionado com disfunções e alterações no estado emocional, como a depressão (VICTOR, 2002; ELFENBEIN et al., 2009). A terapia intensiva é o suporte avançado ao paciente com alterações graves que podem levar ao óbito. O manejo farmacológico é indicado para reduzir a agitação, a ansiedade e promover cuidados essenciais para pacientes em estado crítico. No entanto, a depressão respiratória, a instabilidade hemodinâmica e a tolerância aos efeito farmacológicos podem influenciar a sedação na UTI. Em humanos, uma análise recente observou que os pacientes são mantidos sedados apenas 50% do tempo, demonstrando inadequação nos protocolos tradicionais de sedação (VICTOR, 2002).

7 Em estudo comparando a utilização de dexmedetomidina em doses equipotentes com o midazolam (fármaco benzodiazepínico indicado para sedação de pacientes na UTI), em humanos, demonstrou-se que os pacientes sedados com dexmedetomidina apresentaram melhor reação a estímulos externos e foram capazes de cooperar com o diagnóstico e procedimentos terapêuticos. Esta capacidade de preservar a função cognitiva enquanto sedados é ideal para avaliações neurológicas em casos de traumas no sistema nervoso central (MATTILA et al., 1991). Outra característica importante refere-se ao poder analgésico da dexmedetomidina, podendo ser associada a fármacos analgésicos no controle de dor em pacientes na UTI. No entanto, foi relatado que a dexmedetomidina não apresenta o poder de produzir amnésia, sendo que pacientes que receberam dexmedetomidina, quando estimulados, apresentaram resposta ao estímulo e memória sobre os procedimentos após recuperação (VICTOR, 2002). 2.2.2 Uso na analgesia perioperatória e na anestesia balanceada A dor esta presente na grande maioria de procedimentos cirúrgicos, sendo que durante a cirurgia, pela ausência de consciência do paciente anestesiado, a dor não é percebida. No entanto, a maioria dos anestésicos gerais não elimina isoladamente o processamento nociceptivo no sistema nervoso central, facilitando o desenvolvimento de fenômenos, como a alodinia e a hiperalgesia, que dificultam o alívio da dor no período pós-operatório. Neste sentido, a utilização de substâncias analgésicas reduz a dose dos anestésicos gerais, o que contribui para a manutenção da estabilidade cardiorrespiratória, além de facilitar o tratamento da dor pós-operatória (LAMONT, 2008). A dexmedetomidina é um agonista alfa-2 altamente seletivo que apresenta alto potencial analgésico, quando utilizada em doses baixas, proporcionando analgesia peri-operatória e redução do estresse cirúrgico (LAMONT, 2008). Segundo LERVIK et al. (2012), a dexmedetomidina administrada na dose de 1 μg/kg em cães submetidos a anestesia geral com

8 isoflurano, induz menor resposta a estímulos elétricos, em comparação com os animais que utilizaram apenas solução placebo para avaliação. Em felinos a dexmedetomidina reduziu a concentração alveolar mínima do isoflurano em proporções superiores a 50%. No entanto, observou-se nestes pacientes que somente o fármaco agonista alfa-2 não induz imobilidade na presença de um estímulo nociceptivo, mesmo em diversas concentrações plasmáticas, diferentemente dos anestésicos gerais (ESCOBAR et al., 2011). Em ratos a dexmedetomidina associada ao tramadol produziu excelente analgesia no tratamento da dor aguda e da dor neuropática. A associação de dexmedetomidina e tramadol, nas doses de 5 e 5; 5 e 10; 10 e 5 mg/kg e μg/kg, respectivamente, proporcionou analgesia para o tratamento da dor aguda, avaliada em ratos submetidos a amputação de cauda. No mesmo estudo, a dexmedetomidina e o tramadol foram associados para o tratamento da dor neuropática em animais submetidos à ligadura do nervo ciático. A associação dos fármacos apresentou melhores efeitos analgésicos do que a administração de ambas medicações isoladamente (GUNELI et al., 2007). Em humanos, a dexmedetomidina reduz o requerimento de morfina, quando administrada em infusão contínua nas primeiras 24 horas pós-operatório, auxiliando no controle de dor pós-operatória de crianças submetidas a cirurgias na coluna vertebral (SADHASIVAM et al., 2009). Devido a seu perfil farmacológico a dexmedetomidina apresenta alto potencial antinociceptivo, quando administrada em pequenas doses em infusão intravenosa contínua. Ensaios clínicos recentes demonstraram que a infusão de pequenas doses de dexmedetomidina produz analgesia em pacientes caninos para diversos procedimentos cirúrgicos (LAMONT, 2008). Na taxa de 1 μg/kg/hr, reduziu o potencial nociceptivo no período peri-operatório, o que previne a dor pós-operatória e diminui a possibilidade de desenvolvimento de dor crônica (LERVIK et al., 2012). Segundo UILENREEF et al. (2008), a infusão contínua de dexmedetomidina nas doses de 1, 2 e 3 μg/kg/hr reduz o requerimento de isoflurano na anestesia geral, proporciona estabilidade hemodinâmica e permite maior conforto e tranquilidade dos animais na recuperação de cirurgias ortopédicas e de tecidos moles. No entanto, o grupo que recebeu a dose de 2

9 μg/kg/hr apresentou valores menores de frequência cardíaca comparado aos outros grupos, enquanto, no grupo com a dose de 3 μg/kg/hr, observou-se a ocorrência de arritmias como bloqueio atrioventricular de segunda grau, valores significamente maiores aos encontrados nos outros grupos. Em gatas submetidas à cirurgia de ovariohisterectomia, a infusão contínua de dexmedetomidina, na taxa de 0,25 μg/kg/hr, reduz o requerimento do isoflurano. No entanto, nesse estudo utilizou-se também anestesia epidural com lidocaína, o que pode ter influenciado na redução do consumo do gás anestésico (ESCOBAR, et al., 2011). Já em equinos anestesiados com isofluorano e submetidos à infusão contínua de dexmedetomidina, na dose de 1,75 μg/kg/hr, observou-se melhora significativa na qualidade de recuperação pós-anestésica, com menos tentativas dos animais ficarem em posição quadrupedal. Porém, observou-se redução na frequência cardíaca e na pressão parcial de oxigênio nos animais submetidos à infusão de dexmedetomidina, valores estes não descritos no grupo controle (MARCILLA et al., 2012). Em ovelhas e cabras a dexmedetomidina administrada em infusão contínua, na dose de 2 μg/kg/hr, influenciou os parâmetros cardiovasculares, provocando queda de 20% no débito cardíaco, diminuição de 40% na resistência vascular sistêmica e redução de 20% na pressão arterial média (Quadro 1 e Quadro 2). Estes efeitos foram observados principalmente nas cabras, demonstrando maior sensibilidade desta espécie à dexmedetomidina. Nesse mesmo estudo, alterações pulmonares foram observadas com pouca intensidade em caprinos, sendo que os valores de perfusão pulmonar e as trocas gasosas não apresentaram alterações significantes. No entanto, os ovinos podem apresentar maior sensibilidade aos efeitos pulmonares como redução na pressão parcial de oxigênio no sangue e aumento da pressão arterial pulmonar, fração de shunt e espaço morto pulmonar, o que reforça a necessidade de especial atenção com o uso de dexmedetomidina em infusão contínua nesta espécie (KASTNER et al., 2007).

10 Tabela 1 Valores de frequência cardíaca (HR) e pressão arterial média (MAP) de ovinos e caprinos anestesiados com sevoflurano e submetidos à infusão contínua de dexmedetomidina. Fonte: Adaptado de KASTNER et al., 2007 Tempo (minutos) Frequência cardíaca Pressão arterial média Cabras Ovelhas Cabras Ovelhas Basal 89 90 104 101 10 65 83 86 83 20 62 82 82 77 30 60 82 82 71 40 57 82 79 70 50 56 82 76 66 60 56 81 72 61 10 min infusão 56 82 65 59 20 min infusão 56 81 68 59 30 min infusão 57 82 68 61 Tabela 2 - Valores de débito cardíaco (DC), volume sistólico (SV), resistência Tempo min vascular sistêmica (SVR) e resistência vascular pulmonar (PVR) em ovinos e caprinos anestesiados com sevoflurano e submetidos à infusão contínua de dexmedetomidina. Fonte: KASTNER et al., 2007 Débito cardíaco Volume sistólico Resistência vascular sistêmica Resistência vascular pulmonar Ovelhas Cabras Ovelhas Cabras Ovelhas Cabras Ovelhas Cabras Basal 5.03 5.57 56.5 61.9 1632 1407 96 73 10 3.93 5.51 60.5 66.4 1701 1163 122 91 20 3.74 5.45 60.3 66.5 1698 1080 118 99 40 3.57 5.61 62.6 68.4 1676 968 99 96 60 3.63 5.79 64.8 71.5 1487 819 100 108 10 min infusão 20 min infusão 30 min infusão 3.58 5.71 63.9 69.6 1355 811 110 102 3.68 5.62 65.7 69.4 1395 831 104 95 3.73 5.24 65.4 63.9 1372 921 86 94

11 2.2.3 Anestesia/analgesia epidural O controle da dor trans e pós-operatória ou pós-traumática tem sido uma das grandes preocupações dos anestesistas e clínicos de pequenos animais. Nesse contexto, destaca-se a anestesia epidural, que é utilizada para controle da dor abdominal e de membros pélvicos, apresentando vantagens como segurança, eficiência e baixo custo. A anestesia epidural com anestésicos locais possui baixa seletividade, pois induz bloqueio sensitivo e motor, tornando-se uma técnica pouco atrativa para o controle da dor por períodos prolongados (TORSKE et al., 1998). Os fármacos agonistas alfa-2 adrenérgicos auxiliam na anestesia epidural, fornecendo analgesia por meio de ativação colinérgica espinhal, podendo apresentar bloqueio motor ausente ou de pouca intensidade, observando leve ataxia (ALMEIDA et al., 2004). Quando administrada na metade da dose, a dexmedetomidina promove efeitos farmacológicos similares a outros agonistas alfa-2 (OTERO, 2005). Em felinos, a dexmedetomidina administrada pela via epidural induziu redução no consumo de anestésico inalatório em gatas submetidas a ovariohisterectomia (OSH) e proporcionou recuperação anestésica de melhor qualidade, porém mais prolongada, em comparação ao grupo que recebeu apenas lidocaína, também pela via epidural (SOUZA, 2006). 2.2.4 Neuroproteção O trauma cranioencefálico é comum em pacientes veterinários e representa uma área de grande desafio para neurocirurgiões e neuroanestesistas. Os danos cerebrais iniciam-se logo após o acidente e as estratégias de prevenção secundária à lesão e suas sequelas evoluem constantemente (TAWFEEQ et al., 2009). Cerca de 1,1 milhões de pacientes humanos com lesão cerebral traumática são tratados por ano somente nos Estados Unidos. Desses pacientes, aproximadamente 124.000 sofrem incapacidade e, em longo prazo, 50.000 falecem por causa das lesões (SCHOELER, et al., 2012).

12 Os estímulos dolorosos incrementam a atividade simpática e, consequentemente, induzem aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial. A dexmedetomidina reduz esta resposta, fornecendo melhores possibilidades de recuperação dos pacientes (TAWFEEQ et al., 2009). UYAR et al. (2008) demonstraram estabilidade hemodinâmica e redução na liberação de hormônios de estresse com a utilização de dexmedetomidina em pacientes pré e pós craniotomia. Por meio de modelo de lesão cerebral traumática In vitro, SCHOELER et al. (2012) observaram efeitos neuroprotetores com a utilização de cultura de células do hipocampo de ratos submetida a lesão traumática e exposta a concentrações variadas de dexmedetomidina. O fármaco demonstrou ser um agente neuroprotetor, tendo melhores resultados na concentração de 1μM. O estudo ainda demonstrou que a administração do fármaco no período de duas horas após o início da lesão traumática apresenta melhores resultados do que a administração imediata (Figuras 3 e 4). FIGURA 2 - Intensidade do trauma (área analisada em pixel) de células do hipocampo de ratos, tratados com as concentrações de 0,01; 0,1; 1; 5; 10; e 100 μm de dexmedetomidina. Adaptado de SCHOELER et al. (2012)

13 FIGURA 3 Intensidade do trauma (em pixel) de células do hipocampo de ratos, tratados com as concentrações de 0,01; 0,1; 1; 5; 10; e 100 μm de dexmedetomidina. Adaptado de SCHOELER et al. (2012) 2.2.5 Dexmedetomidina e convulsões A dexmedetomidina é considerada como agente neuroprotetor (SCHOELER, et al., 2012), no entanto KUBOTA et al. (2012) descrevem episódios de convulsões em neonatos humanos, avaliados por meio de eletroencefalograma. Após sedação e introdução da ventilação mecânica para respiração artificial, foram observados no paciente ataques epiléticos e movimentos não epiléticos anormais. Doze horas após a suspensão da dexmedetomidina, os sintomas desapareceram gradualmente sem a necessidade de utilização de qualquer medicação anticonvulsivante. RAY & TOBIAS (2008) realizam estudo retrospectivo com 42 pacientes humanos, 32 meninos e 10 meninas, com faixa etária de aproximadamente 11 anos, que apresentavam distúrbios neurocomportamentais, autismo ou convulsões e foram medicados com dexmedetomidina em infusão contínua ou pela via oral para avaliação eletroencefalográfica. O estudo demonstrou que o fármaco promoveu sedação eficiente nos pacientes, sem presença de agitação, convulsão ou excitação pós-sedação. Todavia, as doses utilizadas demonstraram

14 necessidade de padronização, visto que alguns pacientes tiveram sedação eficiente e outros necessitaram de doses complementares. 2.2.6 Isquemia e reperfusão Isquemia é a falta de perfusão sanguínea para um tecido orgânico devido à obstrução no fluxo sanguíneo por qualquer motivo. A isquemia é presenciada por cirurgiões e anestesistas na rotina hospitalar em situações como infarto do miocárdio, vasodilatação periférica e choque hipovolêmico. No entanto, apesar de a restauração do fluxo sanguíneo a um órgão isquêmico ser essencial para prevenir dano celular irreversível, a reperfusão com sangue oxigenado pode agravar o dano celular provocado pela isquemia (SILVA et al., 2002). As consequências da isquemia em diferentes tecidos dependem de sua duração e muitas das lesões se desenvolvem durante o estágio de reoxigenação, em decorrência da reperfusão tecidual. Neste sentido, observa-se que as alterações histológicas induzidas por três horas de isquemia intestinal, seguidas por uma hora de reperfusão, são mais graves do que as induzidas por quatro horas de isquemia intestinal isolada (SILVA et al., 2002). ZHANG et al. (2012) descrevem a participação da dexmedetomidina na prevenção de lesões de isquemia e reperfusão intestinal em ratos. Nesse estudo, após uma hora de isquemia por meio da ligadura da artéria mesentérica e duas horas de reperfusão, os autores observaram redução nas lesões devido à diminuição na resposta inflamatória e mecanismos apoptóticos em resposta a ativação de receptores adrenérgicos. Os animais foram distribuídos em grupos de acordo com o protocolo experimental, o qual contou com a utilização de solução placebo, dexmedetomidina antes do processo isquêmico, dexmedetomidina durante os primeiros 60 minutos de reperfusão, dexmedetomidina e ioimbina (antagonista alfa-2 adrenérgico) antes da isquemia e somente ioimbina antes da isquemia intestinal. Estes autores observaram que a proteção contra a injúria de isquemia e reperfusão esteve presente nos animais tratados com dexmedetomidina antes do início da lesão, sendo que após o processo de isquemia, os resultados não se mostraram favoráveis (Figura 4).

15 FIGURA 4 Cortes histológicos de mucosa intestinal de ratos, corados com hematoxilina-eosina, submetidos à lesão de isquemia durante 60 minutos e reperfusão de 120 minutos, tratados ou não com dexmedetomidina e ioimbina. A - Mucosa intestinal normal, sem lesão de isquemia e reperfusão; B - Edema de vilosidade acompanhado de lesão glandular, hemorragia e lesão grave de mucosa intestinal. Grupo isquemia e reperfusão sem tratamento; C, D e F - Edema da mucosa das vilosidades intestinais e capilares congestos em ratos tratados com dexmedetomidina nas primeiras horas de reperfusão; E - Descamação leve e aumento discreto das células epiteliais em ratos tratados com dexmedetomidina antes do processo isquêmico; G e H - Lesões semelhantes às observadas em B, apresentando edema de vilosidades, hemorragias e lesão grave de mucosa. Referente aos animais submetidos ao tratamento com dexmedetomidina e ioimbina ou ioimbina isoladamente (H). Fonte: ZHANG et al. (2012).

16 No sistema cardiovascular a dexmedetomidina esta relacionada com efeitos cardioprotetores no período perioperatório por meio do controle da frequência cardíaca, dos efeitos simpatolíticos, do aumento do fluxo de sangue nas artérias coronarianas e da redução na produção de lactato durante a anestesia geral. OKODA et al. (2007) descreveram os efeitos da dexmedetomidina sobre a função ventricular esquerda, o fluxo coronariano e o infarto do miocárdio, por meio de um modelo de isquemia cardíaca com duração de 30 minutos, com posterior reperfusão durante 120 minutos, em ratos. Nesse estudo, as concentrações de 1 e 10 nm de dexmedetomidina apresentaram melhores resultados cardioprotetores comparados ao grupo controle, avaliando-se a área total de infarto no ventrículo esquerdo (Figura 5) e o fluxo coronário. Os efeitos cardioprotetores são mais intensos com a utilização de doses maiores de dexmedetomidina, mas dentro do intervalo terapêutico para espécie, e são revertidos com a utilização de ioimbina. FIGURA 5 - Volume do infarto na musculatura do miocárdio em ventrículo esquerdo de ratos submetidos a concentrações diferentes de dexmedetomidina. Fonte: OKODA et al., 2007.

17 Em outro estudo também foi avaliada a injúria de isquemia e reperfusão no miocárdio de ratos, entretanto em situação distinta. MIMURO et al. (2010) submeteram os animais a um período de isquemia de 30 minutos e reperfusão de 120 minutos, sendo a dexmedetomidina administrada 25 minutos após o início do processo isquêmico. As concentrações do fármaco utilizadas também foram de 1 e 10 nm. Neste ensaio, observou-se aumento das lesões em comparação ao grupo controle e ao grupo que recebeu simultaneamente dexmedetomidina e ioimbina (Figura 6). Estes resultados demonstram que após o início da lesão, o fármaco não foi capaz de promover redução da injúria e sim aumento da lesão, devendo ser contraindicada nestas situações. FIGURA 6 Área de infarto em ratos submetidos a 30 minutos de isquemia cardíaca e 120 minutos de reperfusão tratados com dexmedetomidina e dexmedetomidina e ioimbina. Fonte: Adaptado de MIMURO, et al 2010. Em ratos submetidos a isquemia e reperfusão medular BELL et al. (2012) demostraram que a dexmedetomidina é eficiente na redução das lesões.

18 Os animais foram anestesiados com isoflurano e submetidos ao pinçamento do arco aórtico entre a artéria carótida esquerda e a artéria subclávia esquerda, confirmando a redução do fluxo sanguíneo por meio de Doppler vascular, posicionado na parte distal da artéria femoral. A oclusão do fluxo sanguíneo durou quatro minutos e os animais foram sacrificados 60 horas após o processo de isquemia. A dexmedetomidina foi administrada pré-tratamento e uma segunda dose foi aplicada 12 horas após oclusão. Nestes animais observou-se preservação da estrutura celular, redução na vacuolização e viabilização neuronal, em comparação com os animais do grupo controle e com os ratos tratados concomitantemente com dexmedetomidina e atipamezole, outro antagonista dos fármacos agonistas alfa-2. Estes resultados demonstram a preservação da função motora e neural de animais tratados com dexmedetomidina (Figura 7). FIGURA 7 - Resultados funcionais medulares dos animais submetidos ao pinçamento aórtico com administração de dexmedetomidina. Fonte: Adaptado de BELL et al., 2012.

19 2.2.7 Arritmias cardíacas em cães BARBOSA et al. (2007) avaliaram os efeitos da dexmedetomidina sobre o ritmo cardíaco de cães anestesiados com sevoflurano submetidos a doses crescentes em infusão contínua de adrenalina. A dexmedetomidina foi administrada como medicação pré-anestésica no grupo avaliado, enquanto no grupo controle foi administrada solução placebo. Os animais foram induzidos com sevoflurano por meio de máscara facial e submetidos à infusão continua de adrenalina nas doses de 1, 2, 3, 4 e 5 μg/kg/minuto. Nos animais que receberam dexmedetomidina observou-se maior presença de bloqueio atrioventricular comparado com o grupo controle, entretanto o número de contrações ventriculares prematuras, uma arritmia de difícil controle, foi menor. Desta maneira, observa-se uma interferência deste fármaco na atividade elétrica do coração. LERIGER et al. (2012) descrevem um caso de controle de taquicardia ventricular com dexmedetomidina, em uma criança de seis semanas de idade, submetida a correção cirúrgica da tetralogia de Fallot. Durante o procedimento cirúrgico, o paciente apresentou contrações ventriculares prematuras ao ser iniciada a circulação extracorpórea, sendo a arritmia controlada com a utilização de dexmedetomidina na dose de 0,5 μg/kg/hr. Este relato evidencia a participação da dexmedetomidina no controle de arritmias cardíacas em pacientes neonatos e pediátricos, surgindo novas possibilidades na área terapêutica.

20 3 CONSIDERAÇÕES FINAIS A aplicabilidade de alguns estudos ainda encontra-se em fase inicial, porém apresenta resultados promissores, principalmente visando o atendimento de pacientes que necessitam de tratamentos intensivos, como traumas neurológicos e isquemia de órgão e tecidos. Os resultados iniciais demonstraramse de intensa valia, mas ainda sim necessitam de padronização, visto que a pequena diferença entre doses pode auxiliar ou intensificar as lesões em determinados tratamentos. A possibilidade futura de prevenção de complicações com a introdução de dexmedetomidina nos protocolos anestésicos de procedimentos que existam a possibilidade de isquemia ou traumas cranianos, fornece uma ferramenta interessante de prevenção de lesões, aumentando as chances de recuperação e sucesso destes procedimentos. Na medicina veterinária, principalmente no Brasil, a dexmedetomidina ainda não é utilizada na rotina de atendimentos clínicos e cirúrgicos, não sendo produzida e comercializada no mercado nacional veterinário, ficando restrita apenas para instituições de ensino e pesquisa. Em humanos, este fármaco surgiu para atender novas perspectivas e apresenta possibilidades interessantes para o futuro da anestesiologia e tratamento intensivo. Novos estudos devem ser realizados para esclarecer e aplicar os resultados na rotina da medicina e medicina veterinária.

21 4 REFERÊNCIAS 1. ALMEIDA, R. M.; VALADÃO, C. A. A.; MORENO, J. C. D.; FARIAS, A. SOUZA, A. H. Efeitos da administração epidural de amitraz, xilazina e dimetil sulfóxido em vacas. Arquivo Brasileiro de Medicina Veterinária e Zotecnia, São Paulo, v.56, n.6, p.723-732, 2004. 2. BACCHIEGA, T. S.; SIMAS, R. C. Dexmedetomidina um novo medicamento na anestesiologia veterinária. Revista Científica Eletrônica de Medicina Veterinária, Garça, v.1, n.10, p.46-51, 2008. 3. BARBOSA, V. F.; NUNES, N.; CONCEIÇÃO, E. D. V.; NISHIMORI, C. T.; PAULA, T. B.; FERRO, P. C.; CARARETO, R. Efeitos da dexmedetomidina sobre a arritmia cardíaca induzida pela adrenalina em cães anestesiados pelo sevoflurano. Arquivo Brasileiro de Medicina Veterinária e Zootecnia, Belo Horizonte, v.59, n.6, p.1439-1444, 2007. 4. BELL, M. T.; PUSKAS, F.; SMITH, P. D.; AGOSTON, V. A.; FULLERTON, D. A.; MENG, X.; WEYANT, M. J.; REECE, T. B. Attenuation of spinal cord ischemiareperfusion injury by specif α-2a receptor activation with dexmedetomidina. Journal of Vascular Surgery, St. Louis, v.56, n.5, p.1398-1402, 2012. 5. ELFENBEIN, J. R.; SANCHEZ, L. C.; ROBERTSON, S. A.; COLE, C. A.; SAMS, R. Effect of detomidine on visceral and somatic nociception and duodenal motility in conscious adult horses. Veterinary Anaesthesia and Analgesia, Davis, v. 36, n. 2, p. 162-172, 2009. 6. ESCOBAR, A.; PYPENDOP, B. H.; SIAO, K. T.; STANLEY, S. D.; ILKIW, J. E. Effect of dexmedetomidina on the minimum alveolar concentration of isoflurane in cats. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, Oxford, v.35, n.1, p.163-168, 2011. 7. GUNELI, E.; YAVASOGLU, N. K.; APAYDIN, S.; UYAR, M.; UYAR, M. Analysis of the antinociceptive effect of systemic administration of tramadol and dexmedetomidina combination on rat models of acute and neuropathic pain. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, Phoenix, v.88, n.1, p.9-17, 2007. 8. ILBACK, N. G.; STALHANDSKE, T. Cardiovascular effects of xilazina recorded with telemetry in the dog. Journal of Veterinary Medicine, Berlim, v.50, n.1, p.279-483, 2003.

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