Diagnóstico de Tuberculose

O Controlo da Tuberculose Diagnóstico e Tratamento Diagnóstico de Tuberculose Ricardo Reis Centro Hospitalar Trás-os-Montes e Alto Douro ricardomcreis@gmail.com Porto, 22 e 23 de Novembro 2011

Diagnóstico de Tuberculose Qual o risco de tuberculose activa? Quadro de apresentação clínica compatível? Quadro de apresentação imagiológico compatível? Que ferramenta de diagnóstico utilizar?

Objectivos Risco de Progressão para Tuberculose Activa Quadro de Apresentação Clínica Radiológica Ferramentas de Diagnóstico Micobacteriológico Molecular Imunológico Diagnóstico de Formas Extra-Pulmonares Diagnóstico em Grupos Específicos Casos Clínicos

RISCO DE PROGRESSÃO PARA TUBERCULOSE ACTIVA

Infecção por Tuberculose Inalação do M. tuberculosis Fagocitose e destruição Sem infecção Fagocitose e multiplicação Inicio de resposta imunológica Tuberculose Latente Tuberculose Activa (Primária) Tuberculose Activa (Pós-primária)

Risco de Tuberculose Activa Infecção Recente Estima-se que 50% das progressões ocorram nos 2 primeiros anos Diminui ao longo dos primeiros 7 anos de infecção e depois estabiliza Risco cumulativo de 10-15% ao longo da vida Portanto, Quanto maior for o risco de ter infecção recente, maior é risco de desenvolver doença activa In C.G.M. Erkens., et al. Tuberculosis contact investigation in low prevalence countries: a European Consensus. Eur Respir J 2010; 36: 925 949

Risco de Tuberculose Activa Idade < 5 anos Maior risco de progressão nos primeiros anos após infecção Maior o risco cumulativo ao longo da vida In C.G.M. Erkens., et al. Tuberculosis contact investigation in low prevalence countries: a European Consensus. Eur Respir J 2010; 36: 925 949

Risco de Tuberculose Activa Condições que favorecem progressão In C.G.M. Erkens., et al. Tuberculosis contact investigation in low prevalence countries: a European Consensus. Eur Respir J 2010; 36: 925 949

Risco de Tuberculose Activa Grupos de Risco Pessoas que possam ter tido exposição recente Contactos próximos de doente bacilíferos Frequentadores de locais com exposição frequente (hospitais, prisões, abrigos, lares, laboratórios de tuberculose, etc) Imigrantes nos últimos 5 anos de locais com alta incidência de tuberculose Viajantes que tiveram estadia superior a 1 mês em áreas com alta incidência de tuberculose Adaptado de R. Duarte, M. Villar, A. Carvalho. Tratamento da tuberculose de infecção latente. As recomendações actuais. Rev Port Pneum. 2010; 15 (5): 809-814.

Risco de Tuberculose Activa Grupos de Risco Pessoas que apresentem condições associadas a maior risco de progressão Crianças (idade <5 anos) Infectadas com HIV Medicados com terapêutica imunossupressora Corticoterapia >15mg/dia por período superior a 1 mês Medicados com anti-tnfα Sob outra terapêutica imunossupressora Com comorbilidades como neoplasias, silicose, diabetes mellitus, insuficiência renal crónica, desnutrição, alcoolismo, fumadores Adaptado de R. Duarte, M. Villar, A. Carvalho. Tratamento da tuberculose de infecção latente. As recomendações actuais. Rev Port Pneum. 2010; 15 (5): 809-814.

QUADROS DE APRESENTAÇÃO CLÍNICA

Apresentação Clínica Evolução subaguda Febre baixa vespertina Hipersudorese nocturna Astenia Anorexia Perda ponderal Sinais e sintomas específicos do orgão ou local atingido

Apresentação Clínica Tuberculose Pulmonar 70 a 80% dos casos de tuberculose Tosse Hemoptises Dispneia

Localização Pleural Ganglionar Genito-urinário Óssea/articular Disseminada/miliar Sinais e Sintomas Tosse seca, dor pleurítica, febrícula, dispneia, arrepios de frio, perda ponderal nos casos mais avançados. Pode ter evolução mais aguda (tuberculose primária) Mais frequente na região cervical e cabeça; Raro nas regiões inguinal e axilar Sobretudo à direita; ¼ bilaterais; 78% lesões múltiplas 41% têm tuberculose pulmonar associada Se superficial, caracterizada por tumor indolor, sem inflamação, que pode fistulizar por semanas a meses Se lesão limitada os sintomas gerais são raros Disúria, frequência, nicturia, urgência, dor lombar, hematúria. edema do testículo/epidídimo; infertilidade, menorragias. Sobreinfecção por outros agentes em situações de estase urinária. Vertebral > anca > joelho Dor local associada a tumor sem inflamação. Febre e perda ponderal podem estar presentes Sinais neurológicos (Perda de força ou sensibilidade) Sintomas gerais. Cefaleias (complicação meníngea), dor e dilatação abdominal (envolvimento peritoneal) SNC Abdominal Pericardio Meningite. Vasculite. Quadro neurológico dependente do tamanho e localização do tuberculoma. Dor, oclusão, hemorragia, tumefacção. Enterite, peritonite, adenite, tuberculose hepática Tuberculose peritoneal: Ascite, aumento volume abdómen, febre, dor, anorexia/perda ponderal. Dispneia, taquipneia, TVJ, edema, congestão hepática, pulso paradoxal, atrito pericárdico, febre Adaptado de C. Lange, T. Mori. Advances in the diagnosis of tuberculosis. Respirology (2010) 15, 220 240

QUADROS DE APRESENTAÇÃO IMAGIOLÓGICA

Apresentação Imagiológica Não existem alterações patognomónicas Padrões típicos ou clássicos Padrão de tuberculose primária Adenopatia hilar unilateral Consolidações parenquimatosas com broncograma aéreo Padrão de reactivação Consolidações heterogéneas dos segmentos apicais e posteriores dos LS e segmentos superiores dos LI Lesões nodulares mal definidas Cavitações

Apresentação Imagiológica Padrões de apresentação Semelhantes e frequentes quer em casos de infecção recente (primária) ou remota (reactivação) Dependentes da imunocompetência Imunodeprimidos e crianças têm apresentação mais prímária Imunocompetentes têm apresentação de reactivação

Apresentação Imagiológica Radiografia do tórax Rápido Acesso fácil Barato Baixa radiação Exame de imagem mais utilizado Importante no rastreio, diagnóstico e seguimento

Apresentação Imagiológica Tomografia Computadorizada Mais sensível que radiografia do tórax Melhor definição das características de diferentes alterações Cavitações Nódulos centrilobulares Adenopatias mediastinicas Padrão Tree in bud Padrão miliar Relevante na tuberculose extrapulmonar Importante no diagnóstico e seguimento Tuberculose óssea/articular e do SNC

Apresentação Imagiológica

Apresentação Imagiológica

Apresentação Imagiológica Padrão Tree-in-bud

Apresentação Imagiológica Tuberculose Miliar

FERRAMENTAS DE DIAGNÓSTICO

Diagnóstico de Tuberculose Observação, isolamento ou detecção de material específico para o M. tuberculosis complex Microscopia positiva Cultura positiva com isolamento de M. tuberculosis Detecção de DNA do M. tuberculosis Observação de marcadores da sua actividade Histologia com granulomas com necrose casseosa

Microscopia Método tradicional Exame directo com coloração Ziehl-Neelsen em microscopia de luz Vantagens Rápido e barato Desvantagens Não permite confirmação de espécie Sensibilidade: 25-65% 15-20% em crianças Adaptado de C. Lange, T. Mori. Advances in the diagnosis of tuberculosis. Respirology (2010) 15, 220 240

Cultura Vantagens Aumento da detecção de casos em 30-50% Detecção precoce de casos Diagnóstico definitivo de TB Isolamento e identificação da espécie Permite a realização de testes de sensibilidade (TSA) Determinação da viabilidade de bacilos observados em microscopia

Cultura Cultura em meio sólido Tempo médio de detecção de 27 dias Pode ir até mais de 60 dias dependendo da carga bacilar Cultura em meios líquidos Tempo médio de detecção de 12,9 a 15 dias 10% mais sensíveis que os meio sólidos

Técnicas de amplificação de ácidos nucleicos (TAAN) Detecção e amplificação de sequências ácidos nucleicos específicas do M. tuberculosis Vantagens Resultados em 24 horas Permite diagnóstico quando é positivo Determinar se BAAR é ou não M. tuberculosis Alta especificidade (97-98%) Alta sensibilidade (95%), se microscopia positiva Desvantagens Sensibilidade baixa (<50%), se microscopia negativa Falsos positivos, quando existe história de tuberculose (no último ano) Adaptado de C. Lange, T. Mori. Advances in the diagnosis of tuberculosis. Respirology (2010) 15, 220 240

TAAN Indicações de realização do TAAN Confirmação rápida quando microscopia positiva Indicação em HIV positivos (exclui doença por Myc. não-tb) Antes da realização de rastreios alargados Quando microscopia positiva e o quadro é pouco compatível Quando microscopia negativa e o quadro é muito compatível

Impacto da Tuberculose Resistente % de casos com falência ou morte, regime standard de 4 drogas Resistência Casos Novos (%) Retratamento (%) Sem Resistência 4 10 Qualquer Resistência 5 21 INH (não MR) 6 23 RIF (não MR) 13 29 MR 30 45 Espinal MA, et al. JAMA. 2000;283:2537-2545

Epidemiologia das Resistências Sensibilidades aos antibacilares de 1ªlinha em Portugal* Casos resistentes à Isoniazida (H): 7,6% Casos resistentes à Rifampicina (R): 1,5% Casos resistentes à H+R (MR): 1,4% Resistência à R Resistência isolada à RIF é incomum (5-15%) 80-95% das estirpes resistentes à RIF também são resistentes à isoniazida Resistência à RIF serve como marcador de TB-MR in Drug Resistant Surveillance, 2006, OMS

Grupos de Risco para TB-MR Retratamento Contacto com TB-MR Profissionais de Saúde Infecção por VIH Toxicodependência Reclusos Imigração de países com alta prevalência de TB Obrigatório Pedir teste molecular de resistências

Teste Molecular de Resistências Detecção e amplificação de sequências ácidos nucleicos que conferem resistência ao M. tuberculosis Vantagens Teste rápido (24h) Detecção de resistência à RIF e à INH Pode ser efectuada a partir de cultura (meio líquido ou sólido) ou directamente a partir da amostra colhida Desvantagens Preço elevado comparado com TSA em cultura

Xpert TB/RIF

Xpert TB/RIF Resultados Não M. tuberculosis complex M. tuberculosis complex não RIF resistente M. tuberculosis complex RIF resistente

Xpert TB/RIF Sensibilidade de detecção de TB Se microscopia positiva: 92,2% Se microscopia negativa Teste único: 72,5% 2 testes: 85% 3 testes: 90,2% Especificidade de detecção de TB de 98% Detecção de resistência à RIF Sensibilidade: 98% Especificidade: 99% In Boehme CC. N Engl J Med 2010;363:1005-15.

Xpert TB/RIF Vantagens Teste rápido (<2 horas) Fácil de realizar, não necessita de técnicos especializados Alta sensibilidade diagnóstica em amostras paucibacilares Microscopia negativos, HIV e crianças Xpert MTB/RIF deve ser usado como teste diagnóstico inicial em doentes com suspeita de TB-MDR ou TB associada a HIV Desvantagens Preço? Actualmente, 40-60 por cartucho nos UE/EUA Preços 70 a 80% mais baratos para países de alta incidência Redução de custo indirectos

Proporção de casos detectados

Métodos Imunológicos Teste Tuberculínico Sensibilidade de 65 % e especificidade de 75% em populações vacinadas com BCG Falsos negativos IGRA Imunodeprimidos, tuberculose grave, desnutridos, extremos etários, quadro víricos ou imunizações recentes Sensibilidade de 80-81% Especificidade de 59-79% Adaptado de C. Lange, T. Mori. Advances in the diagnosis of tuberculosis. Respirology (2010) 15, 220 240

Métodos Imunológicos Não distinguem tuberculose latente, activa ou memória imunológica Não estão recomendados para diagnóstico de tuberculose activa

DIAGNÓSTICO DE TUBERCULOSE EXTRAPULMONAR

Tuberculose Pleural Características 2ª forma mais comum (1ª forma extrapulmonar) Cerca de 60% tem tuberculose pulmonar associada Apresentação clínica Tosse seca Dor torácica tipo pleurítica Aguda que agrava com a tosse e movimentos respiratórios Febre baixa vespertina Dispneia Perda ponderal nos casos mais avançados Pode ter evolução mais aguda (tuberculose primária)

Tuberculose Pleural Diagnóstico Infecção paucibacilar Baixa sensibilidade na detecção do M. tuberculosis Microscopia <5%; Cultura: 25-60% Biópsia pleural cega Sensibilidade 70-80% Observação de granulomas com necrose casseosa Diagnóstico bioquímico Exsudado com predomínio de linfócitos ADA pleural > 40 U/l Sensibilidade 92% e especificidade de 90% Especificidade é maior quanto mais alto o valor de ADA pleural Adaptado de R. Light. Update on tuberculous pleural effusion. Respirology (2010) 15, 451 458

Tuberculose Ganglionar Características 3ª forma mais comum Mais frequente na região cervical e cabeça Raro nas regiões inguinal e axilar Sobretudo à direita; ¼ bilaterais; 78% lesões múltiplas 41% têm tuberculose pulmonar associada Adaptado de C. Lange, T. Mori. Advances in the diagnosis of tuberculosis. Respirology (2010) 15, 220 240

Tuberculose Ganglionar Apresentação clínica Se superficial, caracterizada por tumor indolor, sem inflamação, que pode fistulizar por semanas a meses Se lesão limitada os sintomas gerais são raros Diagnóstico Ecografia e Tomografia Computadorizada (TC) Realização de biopsia Granulomas com necrose casseosa Realização de microscopia e cultura

Tuberculose Genitourinária Apresentação clínica Disúria Frequência Nicturia Urgência Dor lombar Hematúria edema do testículo/epidídimo infertilidade, menorragias

Tuberculose Genitourinária Análise bacteriológica da urina Casos recorrentes de piúria estéril Pode ocorrer sobreinfecção por outros agentes em situações de estase urinária Diagnóstico Isolamento micobacteriológico na urina Ecografia, TC, urografia Presença de cavitações renais, lesões e estenoses ao longo do tracto urinário Diagnóstico histológico relevante Granulomas com necrose casseosa

DIAGNÓSTICO EM GRUPOS ESPECIAIS

Tuberculose em Crianças Mais frequente em países de alta prevalência Associada a contágio recente Obriga a rastreio activo na procura de caso infeccioso Apresentação Clínica Febre, mais prevalente que no adulto Tosse com evolução superior a duas semanas Perda ponderal, anorexia, astenia História de contacto recente Eleva a suspeita, embora nem sempre esteja presente Adaptado de C. Lange, T. Mori. Advances in the diagnosis of tuberculosis. Respirology (2010) 15, 220 240

Tuberculose em Crianças Formas paucibacilares Microscopia positiva em 15-20% Confirmação bacteriológica em 30-40% Colheita de secreções mais activa Expectoração Aspirado gástrico Secreções brônquicas por broncoscopia Alterações imagiológicas menos exuberantes TC torácica, se a radiografia for normal/duvidosa e houver suspeita clínica Melhor definição de eventuais adenopatias mediastínicas e alterações do parênquima pulmonar Adaptado de C. Lange, T. Mori. Advances in the diagnosis of tuberculosis. Respirology (2010) 15, 220 240

Tuberculose no Idoso Mais frequente em países desenvolvidos Doença sobretudo secundária a reactivação Em contexto de comorbilidades ou imunossupressão Apresentação clínica e radiológica mais atípica Mais dispneia Menos febre, sudorese e hemoptises Lesões basais mais frequentes e com menos cavitações Formas extrapulmonares mais frequentes Incluindo doença miliar Adaptado de C. Lange, T. Mori. Advances in the diagnosis of tuberculosis. Respirology (2010) 15, 220 240

Tuberculose no doente VIH Risco anual de desenvolver tuberculose de 30% Tuberculose é a causa mais frequente de morte no VIH Apresentação clínica e radiológica mais atípica Podem ser assintomáticos e ter radiografia torácica normal Perda ponderal e febre mais comum Formas extrapulmonares e disseminadas mais comuns Maior frequência de micobacteriémia

Tuberculose no doente VIH Durante tratamento Evolução mais lenta e têm maior mortalidade Características de apresentação e evolução Mais frequentes quanto mais baixo o valor de CD4 Obrigatório Rastreio de VIH no doente com diagnóstico de tuberculose

CASOS CLÍNICOS

Caso Clínico nº1 PC, sexo feminino, 26 anos, auxiliar de dentista Recorre ao médico por Quadro de tosse sem exteriorização de secreções associado a astenia com 4 semanas de evolução Sem antecedentes relevantes, sem medicação habitual, não fumadora

Radiografia tórax

TC tórax

Caso Clínico nº1 Factores de Risco Auxiliar de dentista Apresentação clínica Quadro de 4 semanas de tosse Astenia Apresentação Imagiológica Cavitação do lobo superior esquerdo com consolidação associada

Caso Clínico nº2 DR, 52 anos, sexo masculino, ex-trabalhador no corte de mármores Enviado do CS por Tosse com expectoração mucosa, emagrecimento (12 Kg) e hipersudorese nocturna com cerca de 12-18 meses Hábitos tabágicos (60 UMA) e etílicos Silicose? Contacto com colega de trabalho com TB há 3 anos

Radiografia tórax

TC tórax

TC tórax

Caso Clínico nº2 Factores de Risco Contacto recente com doente com TB Silicose? Hábitos tabágicos e etílicos Apresentação clínica Quadro de 12-18 meses de tosse Perda ponderal (12Kg) e hipersudorese nocturna Apresentação imagiológica Cavitações apicais e múltiplas áreas bilaterais de tree in bud

Caso Clínico nº3 M. A. V., sexo feminino, 30 anos, oriunda da Roménia, desempregada e residente em Portugal há 4 meses Recorre ao médico por Tosse com expectoração mucopurulenta desde há mais de duas semanas Astenia ligeira Antecedentes pessoais relevantes Fumadora activa (8 UMA)

Caso Clínico nº3 Radiografia torácica (11/2007)

Caso Clínico nº3 Diagnóstico Pneumonia Adquirida na Comunidada (PAC) Terapêutica Antibioterapia para o domicílio

Caso Clínico nº3 Após 6 meses (04/2008)

Caso Clínico nº3 Recorre a outro médico Tosse com expectoração mucopurulenta várias semanas associada a discreta dispneia com os esforços Ligeira astenia, anorexia e perda ponderal não quantificada Nega febre, toracalgia Antecedentes pessoais relevantes Sem hábitos tabágicos desde há 2 meses (8 UMA) Multiplas infecções respiratórias com toma de 2 cursos de antibioterapia nos ultimos seis meses

Radiografia torácica (04/2008)

Caso Clínico nº3 Diagnóstico de saída Provável PAC Patologia obstrutiva das vias aéreas? Terapêutica Antibioterapia para o domicílio Nebulizador com salmeterol e fluticasona Nebulizador de salbutamol em SOS

Caso Clínico nº3 Após 2 meses (06/2008) 8 meses desde apresentação inicial

Caso Clínico nº3 Pedido de colaboração para Pneumologia: reavaliação de PAC com melhoria do quadro clínico após 6 dias de ATB, mas sem evolução favorável na radiografia do tórax

Caso Clínico nº3 Quadro com 8 meses de evolução Tosse com expectoração mucopurulenta Astenia, anorexia e perda ponderal marcadas Toma de 4-5 cursos de antibioterapia Terapêutica actual Nebulizador com salmeterol+fluticasona Salbutamol em SOS Cefonicida Cetirizina Nebulizador com budesonide

Radiografia do tórax (11/06/2008)

Caso Clínico nº3 Factor de Risco Oriunda da Roménia, em Portugal há 12 meses (4 meses na altura da primeira apresentação) Apresentação clínica Quadro arrastado com meses de evolução Tosse com expectoração mucopurulenta Astenia, anorexia e perda ponderal Apresentação imagiológica Cavitação no ápice do lobo superior esquerdo Nódulos mal definidos e múltiplas áreas de opacidades alveoloreticulares bilateralmente

Progressão Radiológica 11/2007 06/2008

Tomografia Computadorizada do Tórax

Tomografia Computadorizada do Tórax

CONCLUSÃO

Factores de risco Contacto recente com doente com TB Frequentador de locais de exposição frequente Condições de conferem algum grau de imunossupressão Quadros clínicos Quadro sub-agudos ou crónicos Atingimento do estado geral Sinais e sintomas relativos ao orgão afectado Quadros imagiológicos Adenopatias mediastínicas e consolidações para-hilares em crianças e imunodeprimidos Consolidações heterogéneas, nódulos mal definidos e cavitações dos apicais Padrão tree in bud na TC

Microscopia Exame rápido Detecta casos com maior infecciosidade Sensibilidade máxima de 65% Exame positivo não é certo de M. tuberculosis Cultura Permite confirmação de espécie de BAAR Permite determinação da viabilidade dos BAAR Detecta a totalidade dos casos método gold standard Permite realização de TSA fenotípicos Meios líquidos permitem diagnóstico em tempo médio de 13-15 dias

TAAN Exame rápido (24h) Se microscopia positiva, TAAN positivo confirma presença de M. tuberculosis e resultado negativo exclui M. tuberculosis Se microscopia negativa, TAAN negativo não exclui doença Teste molecular de resistências Permite definição de TB resistente à R + H (TB-MR) Deve ser sempre pedido em caso de suspeita de TB resistente Retratamentos, Contactos com TB-MR Profissionais de saúde VIH positivos Toxicodependentes Reclusos Imigrantes de países de alta incidência

Tuberculose em crianças Risco de doença é grande se <5 anos Doença paucibacilar, com difícil detecção de MT em microscopia Importante a procura activa do agente com colheita de aspirado gástrico ou de secreções brônquicas por broncofibroscopia Tuberculose no VIH VIH é o maior factor de risco para tuberculose Clínica e alterações imagiológicas podem ser pobres ou inexistentes Doença paucibacilar com necessidade activa de colheita de secreções Formas extrapulmonares e disseminadas mais comuns