Introdução tem sido usada há séculos pelos povos indígenas, como uma bebida medicinal. A espécie ganhou atenção em toda a América latina chegando a ser utilizada nos Estados Unidos e Europa como superior ao chá verde e ao goldenberry. A Attivos Magisttrais disponibiliza um insumo proprietário concentrado e padronizado de um assemblage de varietais do gênero Ilex, originária de cultivares em terroir selecionados e exclusivos, através de um delicado processo de extração nomeado X Tract Vetorized. Desta forma, se obtém um extrato padronizado de alta concentração e balanceamento de seus marcadores, cadastrado na ANVISA sob o número 25352.716809/2010-78, com potenciais propriedades em diversos segmentos, nas áreas: farmacêutica, nutracêutica, alimentícia e cosmética. Funck A., 2008 mostra em seu trabalho, que os principais fitoquímicos presentes na, responsáveis por sua propriedade na perda de peso, são as metilxantinas, as saponinas e os pholianegrosides; já os compostos fenólicos, derivados de cafeiol como ácido caféico e clorogênicos conferem importante ação antioxidante e anti-glicante (Schutz, 1999)., pode ser utilizada na obtenção de fórmulas magistrais com efeito no peso corporal através de: Redução de Peso (Bernardi, M.M. et al, 2011); Retardo do esvaziamento gástrico (Andersen e Fogh, 2001); Redução do Quociente Respiratório - QR, devido ao aumento da oxidação de gordura (Schutz 1999); Ativação da Adenosina Monofosfato Kinase - AMPK, favorecendo a redução da gordura visceral (Pang J. et al.2008). Estudo Pré Clínico de Eficácia e Segurança do Insumo Fitoterápico PholiaNegra Fase I BERNARDI, M.M.; SPINOSA, H.S; RICCI, E.L; REIS-SILVA, M; SILVA, A.C; DALMOLIN, D.P; Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia, UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO. Bernardi, M.M. et al, em 2011 da Universidade de São Paulo avaliaram a eficácia e segurança do fitoterápico, extrato desenvolvido a partir de um assemblage de varietais com alta concentração de ativos de plantas do gênero Ilex. Os resultados indicam que o fitoterápico foi efetivo em reduzir o peso corporal dos ratos machos e fêmeas. Quarenta ratos entre machos e fêmeas foram mantidos com alimentação hipercalórica durante um mês com a finalidade de induzir a situação de sobrepeso em humanos. Após o termino da ração hipercalórica, iniciram-se o tratamento com o fitoterápico para comparação com grupo controle. Aparentemente a redução de peso foi maior em ratos machos do que as fêmeas. No entanto, machos tem maior peso e consomem maior quantidade de ração que as fêmeas. (Fig. 1 e Fig. 2) Assim com o objetivo de eliminar estas diferenças criou-se um índice Delta de Perda de Peso in vivo, que leva em conta estas diferenças. Delta de Perda de Peso (DPP) in vivo Pela primeira vez foi obtido um resultado de eficácia medido através do índice de perda de peso in vivo (DPP) que traduz a expectativa da perda do sobre peso do paciente com a utilização do produto no modelo experimental. Com ele é possível avaliar e comparar o resultado com qualquer outro, da mesma maneira que se avaliam temperaturas, fatores de proteção solar, índices ultra violeta, etc. Desta forma, de acordo com as diretrizes do USFDA, EMEA, USP e Pharmacopéia CIL (Brasil) foi medido o Delta de Perda de Peso (DPP) in vivo do fitoterápico. O resultado é um percentual que a partir de 3% é tido como efetivo e acima de 8%, excelente. Exemplo: Um paciente com sobre-peso de 30 kilos no final do tratamento, conforme preconizado pelo estudo Pré-clínico realizado na USP em 2011, terá um DPP de 10%, isto é, a expectativa real de perda de peso será de 3 kilos. obteve um DPP 10% (Fig. 4) em estudo pré-clínico realizado pela Universidade de São Paulo, assim indicado como excelente no controle do peso. Conclui-se que é : Eficaz na redução de peso em 30 dias; Apresentou um DPP in vivo de 10%; Não apresentou sinais de toxicidade como: cianose, pelos arrepiados, depressão durante o tratamento.
Redução Gradual do Peso com Segurança Fig. 1 (Fase I) - Ganho de peso semanal (g) de ratos alimentados com ração hipercalórica por um mês, tratados ou não com o fitoterápico. Os dados são apresentados em Delta de Peso a cada (S) semana após a ingesta com a ração hipercalórica. Fig.2 (Fase I) - Ganho de peso semanal (g) de ratos alimentados com ração hipercalórica por um mês, tratados ou não com o fitoterápico. Os dados são apresentados em Delta de Peso a cada (S) semana após a ingesta com a ração hipercalórica. Fig.3[A] (Fase I) - Ganho de peso total de ratos alimentados com ração hipercalórica por um mês, tratados ou não com o fitoterápico. Os dados de perda de peso total são apresentados como o delta de peso inicial menos o final após a ingesta com ração hipercalórica. *p< 0,05 em relação ao grupo controle alimentado com ração hipercalórica que recebeu apenas água. Fig.4[B] - (Fase I) Delta de perda de peso in vivo (DPP) dos ratos ao final dos tratamentos. Nota-se que o DPP de fêmeas foi maior que daqueles dos ratos machos, indicando que o fitoterápico é mais efetivo em fêmeas. O futuro O mundo sofre com cerca de 50% da população de obesos, não obstante as autoridades de saúde restringem o acesso aos anorexígenos com resultados não seguros. Desta forma no campo da INOVAÇÃO eficaz e segura é comprovadamente o fitoterápico de eleição prescricional da próxima década. Estudo Pré-clínico de Eficácia e Segurança do Insumo Fitoterápico PholiaNegra (Comparado com Sibutramina) Fase II BERNARDI, M.M.; SPINOSA, H.S; RICCI, E.L; REIS-SILVA, M; SILVA, A.C; DALMOLIN, D.P; Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia, UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO. Relatório de Pequisa, Julho 2011. Os presentes resultados indicam que o fitoterápico é efetivo em reduzir o peso corporal dos ratos machos e fêmeas. Mais ainda que esta perda de peso é similar àquela promovida pelo medicamento Sibutramina. Sessenta ratos, trinta machos e trinta fêmeas foram divididos em seis grupos iguais, sendo dois deles (1 de machos e outro de fêmeas) denominados de grupos controles tratados com 1,0 ml/kg de água; outros dois grupos de machos ou fêmeas foram tratados com 7,5 mg/kg de Sibutramina / 2 vezes ao dia e os demais grupos receberam o fitoterápico (150 mg/kg 2 vezes ao dia). Todos os tratamentos foram feitos por via oral. No início dos experimentos todos os ratos foram pesados e durante 1 mês receberam ração hipercalórica ad libitum. Ao final deste mês, os ratos machos e fêmeas foram pesados novamente e a ração foi substituída pela ração normal do biotério. Neste dia iniciou-se o tratamento com a, o veículo (água) e o controle positivo, Sibutramina, os quais perduraram por mais um mês.
Calculou-se a porcentagem de perda de peso semanal e a total dos diferentes grupos. Calculou-se também o delta de perda de peso in vivo dos animais tratados com a, pela diferença de ganho de peso dos respectivos grupos controle (água) e experimentais os quais foram apresentados em porcentagem. Resultados O ganho de peso semanal dos ratos machos e fêmeas durante o tratamento com a e a sibutramina após o termino da administração da ração hipercalórica podem ser vistos na fig.1 (Fase II). A ANOVA de duas vias indicou a existência de diferenças entre os machos e entre as fêmeas dos diferentes tratamentos. Nota-se que em relação ao grupo controle e em machos que o fitoterápico promoveu redução no ganho de peso ou mesmo perda de peso, a qual foi mais evidente na medida que o tratamento prosseguiu. Neste caso não foram verificadas diferenças estatísticas entre os animais tratados com a e Sibutramina. No caso das fêmeas observa-se, com relação ao grupo controle, perda de peso significante a partir da segunda semana de tratamento com o tratamento com a ; também neste caso não foram detectadas diferenças entre os grupos de ratas tratadas com o fitoterápico e a Sibutramina. obteve um DPP 10% (Fig. 2 Fase II) em estudo préclínico realizado pela Universidade de São Paulo, assim indicado como excelente no controle do peso. Conclui-se que promove : Eficácia na redução de peso em 30 dias; Delta de Perda de Peso in vivo (DPP) 10%; Perda de Peso similar a promovida pelo medicamento Sibutramina; Não apresentou sinais de toxicidade durante o tratamento. Redução Gradual de Peso com Segurança comparado com controle positivo Sibutramina Fig.1 (Fase II) - Ganho de peso semanal (g) de ratos alimentados com ração hipercalórica por um mês, tratados ou não com o fitoterápico ou Sibutramina. Os dados são apresentados em delta de peso a cada semana após a ingesta com ração hipercalórica. S- semana após ingesta com ração hipercalórica. * p< 0,05 em relação ao grupo controle alimentado com ração hipercalórica que recebeu apenas água. ANOVA de duas vias seguida pelo teste de Bonferroni.
Fig.2[A] (Fase II) - Ganho de peso total de ratos alimentados com ração hipercalórica por um mês, tratados ou não com o fitoterápico ou Sibutramina. Os dados de perda de peso total são apresentados como o delta de peso inicial menos o final após a ingesta com ração hipercalórica. * p< 0,05 em relação ao grupo controle alimentado com ração hipercalórica que recebeu apenas água. ANOVA de duas vias seguida pelo teste de Bonferroni. [B] Delta de perda de peso in vivo (DPP) dos ratos ao final dos tratamentos. Nota-se que o DPP de fêmeas foi maior que daqueles dos ratos machos, indicando que o fitoterápico é mais efetivo em fêmeas. Conclusões O tratamento com o fitoterápico reduziu de forma significante o peso corporal de ratos machos e fêmeas com sobrepeso quando comparados ao grupo controle, sendo similares aos promovidos pelo tratamento com Sibutramina. O tratamento com a foi mais efetivo em fêmeas do que em machos expresso por um DPP maior nas fêmeas. Estudo Clínico para Controle de Peso J. HUM. NUTRI. DIETET, v.14, p.243-250, 2001 Andersen e Fogh, 2001 estudaram o esvaziamento gástrico, a perda e a manutenção do peso a longo prazo em pacientes que ingeriram a associação de extratos contendo associado. Os resultados mostraram que a ingestão de cápsulas contendo a associação, prolongou o tempo de esvaziamento gástrico em 58 min. comparado com 38 min. do placebo. A perda de peso durante 10 dias foi em média de 800g e com 45 dias foi de aproximadamente 5 kg. A continuidade do tratamento com as cápsulas resultou na manutenção do peso corporal de 73 kg no início do monitoramento para 72,5 kg ao final de 12 meses. O estudo concluiu que associado, apresentou retardo do esvaziamento gástrico, assim como uma aceleração da sensação de plenitude gástrica e conseqüentemente uma saciedade precoce. Esvaziamento Gástrico Fig.1 Perda de peso Manutenção do peso - - n=44 10 dias 45 dias Placebo n=22 Fig.3 - Recentemente Bernardi, M.M. et al, 2011, comprovaram que a perda de peso é lenta e gradual, confirmando o estudo de Andersen e Fogh, 2001 (manutenção do peso) conforme acima. (Fig.2 - Fase I) Perda de peso (Kg) Fig.2 Variaçaõ de peso (Kg) 75 74 73 72 71 70 73,0 72,5 1 mês 12 meses (Tempo)
Outros Estudos Pré-clínicos O estudo de Pang et al, 2008 demonstrou que pode suprimir o apetite e previnir a obesidade, induzida por dieta gordurosa in vivo. Verificou-se que após 60 dias de suplementação da dieta gordurosa com extrato da, a redução do peso corporal foi de 7%. Concluiu-se ainda que, a ação conjunta dos ácidos cafeiquínicos, da cafeína, teobromina e saponinas levaram a redução da leptina circulante, contribuindo para melhora da resposta cerebral sinalizadora da saciedade levando a redução do peso e da gordura visceral e possivelmente à Pholianegrosides. Já os efeitos hipocolesterolêmicos do extrato são atribuídos, principalmente ao seu conteúdo de saponinas e cafeína. Silver em 2009, observou que a ingestão de teve um efeito modulador na expressão de vários genes relacionados à obesidade. Em seu estudo, os ratos obesos tratados apresentaram acentuada atenuação do ganho de peso, adiposidade e restauração dos níveis séricos de colesterol, triglicérides, LDL-colesterol e glicose. Em adição o estudo de Fellipi. 2005, durante 3 meses, utilizando quatro grupos de camundongos recebendo ração hipercolesterolêmica e um com ração comercial (controle), observou que três dos quatro grupos hipercolesterolêmicos que receberam o extrato aquoso da erva, apresentaram redução significativa no consumo alimentar e no ganho de peso, em relação ao grupo hipercolesterolêmico controle. Recentemente Bernardi, M.M. et al, 2011, comprovaram estes resultados (Fig.4 - Fase I e fig. 2 - Fase II). Novos estudos pré-clínicos em fase final, que estão sendo realizados na USP (Universidade de São Paulo), avaliam e determinam a sinergia da ação imediata e a longo prazo de outros extratos; PholiaMagra, Koubo, assim como. J.Pang et al em 2008, afirma que melhora a obesidade induzida por dieta rica em gordura, através do papel potencial da Adenosina Monofosfato Kinase - AMPK no tecido adiposo visceral. AMPK é parte de um mecanismo que coordena as alterações no metabolismo lipídico de anabolismo para catabolismo em caso de escassez de energia. Portanto, a AMPK pode levar a inibição da síntese de ácidos graxos e ativação da oxidação mediada por AMPK, desempenhando um papel na regulação da alimentação. Gordura Visceral O estudo concluiu que o extrato de pode ter efeito protetor contra a obesidade em ratos através de uma maior expressão de proteínas desacopladoras e fosforilação da AMPK, elevada no tecido adiposo visceral. Quociente Respiratório - QR É a quantidade de oxigênio, necessário para oxidar completamente átomos de carbono e hidrogênio, presentes nas moléculas dos substratos energéticos. A quantidade de gás carbônico produzido, em relação ao oxigênio consumido varia ligeiramente, dependendo do substrato metabolizado. Quociente Respiratório para a gordura, é a quantidade de oxigênio necessário, para oxidação do carbono em gás carbônico e oxidação dos átomos de hidrogênio em excesso. Em geral o valor do QR para as gorduras é considerado como sendo de 0,70. Tabela de participação das gorduras e carboidratos de acordo com o quociente respiratório: AMPK (Aumento) Adipócito Aumenta oxidação de gordura Universitas Ciências da Saúde - vol.01 n.02 - pp.363-37 reduz o quociente respiratório indicando aumento na proporção de gordura oxidada, um efeito favorável para a redução da gordura corporal. Diminui adipogênese Esquema Ilustrativo do Provável Mecanismo de Ação Geral do Aceleramento da Plenitude Gástrica Redução do Quociente Respiratório - QR Resultado: Regulação Metabólica e Controle da Ingestão Alimentar. Este resultado é confirmado recentemente através do Estudo realizado por Bernardi, M.M. et al em 2011 quando obtiveram DPP de 10% (Perda QR 0,90 0,85 0,80 0,75 0,70 Ingestão de 1h antes das principais refeições SACIEDADE PRECOCE Redução da Leptina Circulante REDUÇÃO DA GORDURA (Corporal + Visceral) % de KCal Derivado de Carboidratos 67,5 50,7 33,4 15,6 0 Gorduras 32,5 49,3 66,6 84,4 100,0 Início do Retardo do Esvaziamento Gástrico Ativação da Adenosina Monofosfato Kinase ( AMPK)
Efeito Hipolipidêmico MORAIS,E. C., et al. J. Agric. Food Chem. v.57, p.8316-8324, 2009. Martins F. 2010, comprovou com teste in vitro que o extrato inibe a atividade da lipase pancreática e tem efeito hipolipidêmico em ratos obesos com dieta-induzida de alto teor de gordura. Os resultados mostraram que o extrato inibiu tanto a lipase pancreática suína e humana, suprimiu o aumento de peso corporal, diminuiu os níveis séricos de triglicérides e lipoproteína de baixa densidade (LDL) colesterol, após terem sido alimentados com dieta rica em gordura. Estes resultados sugerem que pode ser uma importante alternativa de potencial terapêutico no tratamento da obesidade causada por uma DFH (dietas gordurosas). Morais et al. 2009, analisaram o efeito da espécie Ilex sp., sobre o consumo de lipídeos e lipoproteínas em seres humanos. Cento e duas pessoas participaram do ensaio clínico cego controlado. Sendo que: normolipidêmicos (n=15), dislipidemicos (n=57) e em indivíduos hipercolesterolêmicos em tratamento com estatinas a longo prazo (n=30), por 40 dias. Concluiu-se que o consumo melhorou os parâmetros lipídicos em indivíduos normolipidêmicos e dislipidêmicos, e proporcionou uma redução adicional do LDL-colesterol em indivíduos hipercolesterolêmicos em tratamento com estatinas, que podem reduzir o risco de doenças cardiovasculares. Monoterapia Normolipidêmico Deslipidêmico Atividade Anti-Glicante e Antioxidante Estudos Clínicos Redução de LDL 8,7% 8,6% Aumento de HDL - 4,4% Associado com estatinas Redução de LDL Aumento de HDL Hipercolesterolêmico 13,1% 6,2% Matsumoto 2008, em pesquisa pela Universidade de São Paulo, verificou que a ingestão a curto prazo, atua como antioxidante por três mecanismos diferentes: cobre, lipoxigenase e peroxinitrito, contribuindo para a redução do risco de desenvolvimento de doenças crônicas relacionadas a processos oxidativos. Em sequência, Da Silva et al. 2008, estudaram os efeitos do consumo na oxidação do plasma, de LDL e na atividade antioxidante do plasma de 12 indivíduos. O estudo concluiu que Ilex sp. melhora em até 50% a capacidade antioxidante e a resistência do plasma e LDL à lipoperoxidação lipídica. Sem esgotar o tema, Gugliucci A. 2009, verificou que o ácido caféico e clorogênico presentes no extrato de Ilex sp., são os principais responsáveis pelo efeito anti-glicação. Os produtos finais de glicação e oxidação AGEs (Advanced Glycation End-produts) constituem uma classe de moléculas heterogêneas, que ocorrem aceleradamente no estado hiperglicêmico do diabetes. Considerados importantes mediadores patogênicos das complicações diabéticas, os AGEs são capazes de modificar, irreversivelmente, as propriedades químicas e funcionais das mais diversas estruturas biológicas. Devido a relação entre glicação e oxidação, podemos considerar que os extratos vegetais com altos teores de compostos fenólicos, como PHOLIANEGRA, PholiaMagra, Guaraná, Epytrol e Oxycoa, apresentam importante atividade anti-glicante. Comparativo ao CHÁ VERDE O famoso pesquisador Gugliucci em 2005, constata que os polifenóis do são cerca de 2 a 2,5 vezes maiores em comparação com as formulações do chá verde. O maior efeito dos polifenóis de PHOLIANEGRA, pode ser devido não apenas as concentrações mais altas, mas as diferenças na composição desses compostos fenólicos, devido ao balanceamento dos varietais escolhidos para produção do extrato. Sendo assim, o valor ORAC* varia com um mínimo de 10.000 µ mol/100g medido do que o classifica como superior em relação a outros extratos de ervas e plantas conhecidas. (*ORAC - Oxygen Radical Capacity Absorbance) Efeitos Tóxicos Bernardi, M.M. et al, 2011, observaram em seu estudo ausência de sinais de toxicidade como pelos arrepiados, cianose, depressão, durante o tratamento com o fitoterápico. Possível Sugestão de Concentração de Uso 50 a 150mg - 2x ao dia 1 hora antes das principais refeições.
Rev. 16082011 Referências Bibliográficas BERNARDI, M.M.; SPINOSA, H.S; RICCI, E.L; REIS-SILVA, M; SILVA, A.C; DALMOLIN, D.P; Perda de peso em ratos alimentados com ração hipercalórica e tratados com o fitoterápico PholiaNegra - Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2011. ALIKARIDIS, F. Natural constituents of Ilex species. Journal of Ethnopharmacology, vol 20, Issue 2, pages 121-144, 1987. DICKINSON, C. H.; MACNAMARA, O. C. In vitro degradation of Ilex aquifolium leaf cutin by phylloplane fungi. Vol 81, Issue 2, pages 347-354, 1983. EDWARDS, A.L.; BENNETT, B. C. Diversity of Methylxanthine Content in Ilex Casine L and Ilex vomitoria Atil.: Assessing sourcers of the North American Stimulant Cassina. Economic Botany 59 (3):275-285, 2005. ERDEMOGLU, N. et al. Antibacterial, antifungal and antimycobacterial activity of Ilex aquifolium leaves. Pharmaceutical Biology, vol 47, nº08, pages 697-700, 2009. 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