ANTICOAGULANTES, TROMBOLÍTICOS E ANTIPLAQUETÁRIOS Alguns pacientes são propensos a ter hipercoagulabilidade, ou seja, formar trombos de forma patológica. São pacientes que normalmente apresentam doenças cardiovasculares que causam alterações funcionais e estruturais dos vasos sanguíneos, especialmente as placas de ateroma. A formação de trombos é comum em pacientes com doenças ateroescleróticas e suas conseqüências podem ser graves, como infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda e embolia pulmonar. Nesses pacientes podem ser implementados dois tipos de prevenção: Prevenção primária: tentativa de evitar a formação dos coágulos; Prevenção secundária: o paciente já teve um acidente cardiovascular e procura-se evitar um novo evento. O principal fator que leva à formação anormal de coágulos é uma alteração na parede vascular associada a um processo aterosclerótico. 1. ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS As plaquetas circulantes não interagem com o endotélio íntegro. Na presença de lesão vascular, o endotélio é um importante componente no processo de coagulação do sangue, pois favorece a adesão e ativação plaquetária. No processo de formação do trombo plaquetário, o endotélio é a principal fonte de produção do fator de von Willebrand, que funciona como uma ponte entre a superfície da plaqueta e o colágeno (fvw). Após uma lesão endotelial, dentro de poucos segundos, as plaquetas aderem ao colágeno exposto do endotélio lesado (aderência plaquetária) e umas às outras (agregação plaquetária). A seguir, as plaquetas perdem suas membranas individuais e formam uma massa gelatinosa, ou seja, o tampão plaquetário. Para que este tampão seja eficaz, em longo prazo, deve ser reforçado com fibrina. O reforço com fibrina resulta em estímulos locais da coagulação sanguínea: o colágeno exposto dos vasos lesados, as membranas e o conteúdo liberado das plaquetas. A produção local de trombina não apenas libera difosfato de adenosina (ADP) plaquetário, um poderoso indutor da agregação plaquetária, como também estimula a síntese de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico das membranas plaquetárias. Além das prostaglandinas tromboxano A2 (TXA2) também tem ação trombogência, sendo ele sintetizado no interior das plaquetas e induz à trombogênese e vasoconstrição. Em um indivíduo normal, a coagulação é iniciada dentro de 20 segundos após a lesão ocorrer no vaso sanguíneo. As plaquetas formam imediatamente um tampão plaquetário no local da lesão. Essa é a chamada hemostasia primária. A hemostasia secundária acontece quando os componentes do plasma chamados fatores de coagulação respondem (em uma completa cascata de reações) para formar fios de fibrina, que fortalecem o tampão plaquetário. As plaquetas ativadas então liberam o conteúdo de seus grânulos, que contêm uma grande variedade de substâncias que estimulam uma ativação ainda maior de outras plaquetas e melhoram o processo hemostático. A ativação, adesão e agregação plaquetária representam as etapas iniciais fundamentais para a formação dos trombos arteriais que se depositam sobre as placas 1
ateroscleróticas rompidas. A formação do trombo é crucial na fisiopatologia das síndromes coronárias isquêmicas agudas, como a angina instável e infarto do miocárdio, bem como das complicações isquêmicas cardíacas após angioplastia coronária. Adesão: inicia-se quando as plaquetas aderem ao endotélio vascular. Essa aderência acontece através da ligação entre os receptores de glicoproteína, presentes na superfície das plaquetas e colágeno exposto durante a lesão do endotélio. Essa ligação é mediada pelo fator de von Willebrand que funciona como uma ponte entre a superfície da plaqueta e o colágeno. Ativação Plaquetária: após a adesão das plaquetas ao endotélio vascular, ocorre a ativação. Quando ativadas as plaquetas sofrem uma mudança na sua conformação estrutural e liberam conteúdos dos seus grânulos no plasma, entre eles estão o fator de ativação plaquetária (PAF), pró-coagulantes como a trombina e adenosina difosfato (ADP), além de iniciar a síntese de substâncias como o tromboxano A2, o qual é sintetizado a partir do ácido araquidônico pela COX1. Todos estes mediadores conduzem a agregação plaquetária e conseqüente formação do trombo. Agregação plaquetária: as plaquetas se agregam umas às outras, formando o chamado trombo branco. A agregação plaquetária é promovida por vários agonistas, incluindo colágeno, trombina, ADP e TXA2, atuando sobre receptores específicos na superfície das plaquetas. A ativação leva à expressão dos receptores GPIIb/IIIa que se ligam ao fibrinogênio, propiciando a agregação de plaquetas adjacentes, que resulta na formação do trombo. Formação do trombo: esta adesão das plaquetas umas às outras dá origem ao processo final e ao que chamamos de trombo. 2
Como visto, as plaquetas constituem papel essencial nas doenças aterotrombóticas, em virtude da formação dos trombos ser mediada pela agregação plaquetária. Diante disto, os antiagregantes plaquetários são medicamentos indicados para o tratamento e prevenção destas doenças. Abaixo seguem os principais medicamentos utilizados na terapia antitrombótica. Apesar de todos possuírem o mesmo efeito final, que é inibir a agregação plaquetária, eles diferem quanto ao mecanismo de ação, à especificidade, à eficácia e ao perfil de eventos adversos. 1.1. Ácido acetilsalicílico: atua inibindo irreversivelmente as cicloxigenases, COX1 e COX2. A COX1, que está presente constitutivamente nas plaquetas, é responsável pela síntese de tromboxano A2 (TXA2), cuja função é promover agregação plaquetária. O efeito persiste durante o tempo de vida das plaquetas, que é em média de 7 a 10 dias. Entre os efeitos adversos destacam-se úlceras e hemorragia gastrointestinal. 1.2. Dipiridamol: inibe a enzima fosfodiesterase e bloqueia a captação de ADP, dificultando a adesão e agregação das plaquetas. Sua eliminação é feita através da via biliar e apresenta tempo de meia-vida de 10 horas, administrado duas vezes ao dia. 1.3. Tienopiridinas 1.3.1. Clopidogrel: é um pró-farmaco, portanto necessita ser biotransformado para ser convertido à substância ativa. Possui mecanismo de ação diferenciado do ácido acetilsalicílico. É um inibidor seletivo da ligação do difosfato de adenosina (ADP) ao seu receptor plaquetário, age modificando irreversivelmente o receptor do ADP impedindo assim a agregação. Portanto, a restauração da função plaquetária normal depende da gênese de plaquetas novas (aproximadamente 7 dias). A dose diária recomendada é de 75 mg, apresenta pico de concentração plasmática 1 hora após a ingestão e tempo de meia-vida de 8 horas. O clopidogrel pode provocar dor abdominal, dispepsia (azia), gastrite, prisão de ventre, diarréia, alterações na pele e hemorragia. 1.3.2. Ticlopidina: seu mecanismo é o mesmo do clopidogrel, interfere na agregação plaquetária através da inibição seletiva dos receptores de ADP ligados à membrana das plaquetas, impedindo a ação do fibrinogênio. O efeito sobre a função plaquetária é irreversível durante o tempo de vida da plaqueta. A ocorrência de discrasias sanguíneas como neutropenia limitam seu uso a longo prazo. 3
1.4. Tirofibana: é um antagonista do receptor de glicoproteína (GP) IIb/IIIa, o principal receptor plaquetário de superfície envolvido na agregação plaquetária. A tirofibana impede a ligação do fibrinogênio ao receptor de GP IIb/IIIa, bloqueando desse modo a ligação cruzada das plaquetas. Em associação com a heparina, o tirofiban é empregado com sucesso no tratamento dos estágios iniciais do infarto do miocárdio. 4
2. ANTICOAGULANTES Assim como os antiagregantes plaquetários, os anticoagulantes são extremamente importantes para o tratamento de indivíduos propensos a desenvolver trombos sanguíneos. A coagulação sanguínea ocorre através de duas vias, intrínseca e extrínseca. Ambas vias tem grande importância e acabam se juntando para formação do coágulo de fibrina. Os fatores de coagulação são numerados por algarismos romanos e a adição da letra a indica que eles estão em sua forma ativada. Heparina: mistura de macromoléculas (mucopolissacarídeos) extraídas de tecidos animais. Como são moléculas grandes devem ser administradas por via parenteral porque não atravessariam as membranas celulares da mucosa intestinal. Heparinas de baixo peso molecular: separadas pela indústria farmacêutica e também chamadas de heparinas fracionadas ou heparinas de baixo peso molecular (HBPM). Ex. enoxparina, nadroparina, dalteparina, tinzaparina, etc. Essas heparinas apresentam um custo maior, mas seus benefícios são melhores porque causam menos efeitos colaterais. Na hora de computar o custo sai mais barato usar essa droga mais cara porque os efeitos colaterais são reduzidos (diminui tempo de internação, etc). Mecanismo de ação: a ação das heparinas fundamenta-se na formação de complexo com a antitrombina III, com a qual tem elevada afinidade devido à sequência pentassacarídica, que induz mudança conformacional e acelera a inativação do fator Xa e da trombina, impedindo, assim, a formação de fibrina. Esse efeito é dose dependente, quanto mais heparina for administrada, mais fatores da coagulação serão degradados e menor será a coagulação. A neutralização do fator Xa (atividade anti-xa) requer a presença do pentassacarídio (massa molecular ~ 1.700 Da), enquanto a potenciação da inibição da 5
trombina necessita cadeias de, no mínimo, 18 carboidratos (massa molecular ~ 5.400 Da). Por isso, há diferenças nas ações das heparinas de baixo peso molecular, bem como na incidência de efeitos adversos. Deve-se ter cuidado para evitar hemorragias. É necessário o acompanhamento do paciente por meio de testes laboratoriais quando se utilizar estas drogas. Para acompanhar o tratamento com heparina utiliza-se o Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado. As heparinas, convencional e fracionadas, são usadas clinicamente para profilaxia e tratamento de trombose venosa, devido às suas propriedades anticoagulantes. As heparinas de baixo peso molecular possuem menos complicações hemorrágicas e redução da freqüência de injeções. As principais reações indesejadas decorrentes do uso de heparina são hemorragias, plaquetopenia e reações alérgicas. Protamina (antagonista da heparina): As protaminas são proteínas de baixo peso molecular com um alto conteúdo do aminoácido arginina em sua estrutura, sendo sua principal fonte de extração os testículos de certas variedades de salmão. Estas proteínas unem-se à heparina, formando complexos que neutralizam seu efeito, sem ação anticoagulante. Varfarina - Anticoagulante oral Deve-se atentar para o fato de que a Varfarina apresenta diversas interações medicamentosas que devem ser cuidadosamente analisadas. A varfarina é um anticoagulante da família das cumarinas. Seu mecanismo de ação consiste na inibição da síntese de fatores de coagulação dependentes de vitamina K. Como a meia-vida desses fatores é diferente, após a administração de varfarina observase uma diminuição seqüencial da concentração plasmática dos mesmos na seguinte ordem: fator VII, fator IX, fator X e fator II. O fator VII é o mais rapidamente afetado. O efeito anticoagulante manifesta-se dentro das 24 horas, embora o efeito máximo possa ser retardado até as 72 a 96 horas, mantendo-se a continuação durante 4 ou 5 dias. A atividade anticoagulante segue então em uma curva de inclinação suave e de longa duração. A varfarina possui uma meia-vida de 2,5 dias, portanto seu efeito pode ser incrementado por sobreposição das doses de manutenção. O acompanhamento desses pacientes é diferente: utiliza o Tempo de Protrombina. Os testes dos pacientes são comparados com os de indivíduos normais e monta-se uma razão de tempos: Razão de normalização internacional INR=tempo do paciente/tempo do controle. A dose de anticoagulante acompanha o INR. Por exemplo, na profilaxia de trombose venosa, no tratamento de trombose venosa e no tratamento de embolia pulmonar deve-se tentar alcançar um INR de 2 a 3. Pacientes que possuem prótese 6
cardíaca devem receber doses de varfarina para atingir valores de INR maiores (2,5-4,0). Os pacientes que recebem essa medicação devem ser acompanhados de perto. Vitamina K (fitomenadiona) = antídoto 3. TROMBOLÍTICOS Os trombolíticos interferem no sistema fibrinolítico. Normalmente quando ocorre a formação de um coágulo há a ativação do sistema fribinolítico e a plasmina degrada o fibrinogênio e a fibrina. Quando o paciente infarta administra-se drogas que ativam/aceleram o sistema fibrinolítico. Ou seja, aceleram a conversão do plasminogênio em plasmina e isso dissolve o coágulo farmacologicamente. Parecem só ter efeito no coágulo mais recente e mesmo após seu uso deve-se efetuar a reperfusão rapidamente. Alteplase: O alteplase ou ativador do plasminogênio tissular (2-TPA) é um trombolítico empregado no tratamento do infarto agudo do miocárdio e outras patologias trombóticas (embolia pulmonar, etc). É uma glicoproteína que ativa plasminogênio diretamente para plasmina que, por sua vez, promove a dissolução da fibrina do coágulo. Estreptoquinase: é uma proteína não-enzimática isolada de estreptococos betahemolíticos do grupo C. Atua sobre o sistema fibrinolítico e promove indiretamente a formação de plasmina ao ser combinada com o plasminogênio para formar o complexo estreptoquinase-plasminogênio, que logo será convertido num complexo estreptoquinaseplasmina. Ambos são complexos ativadores que convertem o plasminogênio residual em plasmina. A fibrinogenólise e a fibrinólise aumentam a formação dos produtos de degradação do fibrinogênio e da fibrina. Estes exercem um efeito anticoagulante, alterando a polimerização da fibrina e diminuindo a formação de trombina ou interferindo na função das plaquetas. A estreptoquinase é antigênica e induz a formação de anticorpos. 7
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