Hemostasia. Elvira Guerra-Shinohara

Transcrição

1 Hemostasia Elvira Guerra-Shinohara

2 Hemostasia Hemostasia Primária (plaquetas e vaso) TROMBO BRANCO ou PLAQUETÁRIO Hemostasia secundária (formação de trombina) FIBRINA Formação do trombo = COAGULAÇÃO

3 Hemostasia Hemostasia primária (plaquetas e vaso) TROMBO BRANCO ou PLAQUETÁRIO Hemostasia secundária (formação de trombina) FIBRINA Inibidores fisiológicos da geração de trombina Sistema fibrinolítico Evitar o sangramento e manter a fluidez do sangue

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5 Hemostasia primária Vaso sanguíneo Após a lesão (vasoconstrição localizada) breve período atribuível aos mecanismos neurogênicos reflexos amplificada pela secreção local de fatores como a endotelina 1 Células endoteliais Dois papeis: anti e pró-coagulação

6 Matriz sub-endotelial Colágeno Fator de von Willebrand Fator tecidual Proteoglicanos Fibronectina Outras proteínas de adesão

7 Plaquetas São produzidas na medula óssea, a partir dos megacariócitos Compartimentos Plaquetários: Medula óssea Sangue periférico: 30% ficam retidas no baço e 70% estão circulando no sangue periférico

8 Hemostasia primária Vaso (vasoconstrição localizada) Plaquetas (adesão, reação de liberação e agregação plaquetária) Glicogênio Glicocálice Grânulo eletrodenso: nucleotídeos (ADP) Ca2+, serotonina Membrana plasmática Grânulo específico αlfa Fibrinogênio, fator V, vwf Sistema canicular aberto Fosfolipídeo de plaqueta fibronectina, β- tromboglobulina, antagonista de heparina (PDF 4), trombospondina Mitocôndrias Sistema tubular denso Filamentos submenbranosos (proteína contrátil de plaqueta)

9 Membrana das plaquetas Expressão de glicoproteínas GpIb/IV/IX - von Willebrand GpIIb-IIIa von Willebrand, colágeno, fibrinogênio

10 Agregação Adesão Ativação Contato inicial VW- fator de von Willebrand; GP glicoproteína; Fg- fibrinogênio; AA- ácido araquidônico; TXA2 tromboxane A2; TP receptor de TXA2; ADP adenosina difosfato; PAR receptor de proteinase ativado; PSGL- Ligante glicoproteína P-selectina; TF fator tecidual Badimon, Storey, Viahur Thrombosis and Haemostasis 2012: 105:S34-S42

11 Fator de von Willebrand (vwf) Sintetizado nas células endoteliais e nos megacariócitos As plaquetas transportam o VW vwf circula no plasma unido ao fator VIIIc As células endoteliais sintetizam e polimerizam o vwf, além de armazená-lo em estruturas denominadas corpos de Weibel-Palade

12 Adesão Plaquetária Mudança de forma Liberação do conteúdo dos grânulos Agregação Plaquetária TAMPÃO PRIMÁRIO McKenzie, Textbook of Hematology, 1996

13 Fatores plasmáticos de coagulação

14 Cotran, Kumar e Collins, Robins Pathologic Basis of Disease, 2005

15 Fatores Vitamina K Dependentes Os fatores II, VII, IX, X, proteína C e S são produzidos pelo fígado na forma inacabada ou inativa, necessitando sofrer uma segunda carboxilação na extremidade do ácido glutâmico para poder se ligar a superfícies fosfolipídicas e esta carboxilação é fixada com auxílio da vitamina K novamente no fígado.

16 Fatores de contato XII XIIa Ativação Cascata de Coagulação XI XIa Fator XI Sítio de clivagem XIIa Fator XIa McKenzie, Textbook of Hematology, 1996

17 XII XIIa Fator Tecidual VII XI XIa IX IXa Fator Tecidual VIII Trombina (IIa) VIIIa Ca 2+ X Ca 2+ VIIa Xa V Trombina (IIa) Va Ca 2+ II Protrombina IIa Trombina Ca 2+ Fibrinogênio Fibrina Superfície fosfolipídica plaquetária

18 Ação da trombina na molécula de fibrinogênio Fonte: McKenzie, Textbook of Hematology, 1996

19 Papel da trombina XI XIa Ca/PL Ca TF + VII Ca TF-VII TF-VIIa Ca/PL IX IXa VIII VIIIa Ca PL X Ca/PL Xa V Va Ca PL TROMBINA Protrombina PL PL PL PL PL PAR Plaquetas

20 Trombina

21 LESÃO VASCULAR Exposição do colágeno Fator tecidual Reação de liberação das plaquetas Vasoconstricção Serotonina Tromboxano A 2, ADP Fosfolípide da plaqueta Cascata da coagulação do sangue Agregação de plaquetas Trombina Diminuição do fluxo sanguíneo Tampão hemostático primário Fibrina Fusão de plaquetas Tampão hemostático estável

22 Outro modo ativação da cascata de coagulação Não há exposição da matriz subendotelial Papel da hipóxia e EROS Ativação de células endoteliais, monócitos, polimorfonucleares e plaquetas Formação de microvesículas Expressão de fator tecidual Ativação da cascata = geração de trombina Mackman -Journal of Clinical Investigation, 2012; 122:

23 EVENTOS CRÍTICOS NA TROMBOGÊNESE INDUZIDOS PELA HIPÓXIA Hipóxia Crônica ou intermitente Ativação de monócitos (indução P e E-selectinas) Citocinas inflamatórias (TNF e IL1) e NO Permeabilidade celular NADPH oxidase Ativação do endotélio Bovill & Vliet Annu.Rev. Physiol 2011; 73:527-45

24 Sequências de eventos moleculares e celulares que provavelmente são coordenadas pela inflamação e hemostasia na iniciação e amplificação da trombogênese Bovill & Vliet Annu.Rev. Physiol 2011; 73:527-45

25 Ativação da cascata via fator tecidual quando não há lesão nas células endoteliais (trauma) MV Ativação das células endoteliais Ligação de leucócitos, plaquetas e MV-FT Indução da expressão do FT nos leucócitos Formação do trombo rico em fibrina MV: microvesículas (células endoteliais, monócitos, polimorfonucleares) PSGL-1: P-selectin glycoprotein ligand-1 Mackman -Journal of Clinical Investigation, 2012; 122:

26 Ação antiagregação pelo endotélio saudável Ligação da plaqueta ao endotélio inflamado Ligação do leucócito à plaqueta

27 Inibidores Fisiológicos da geração de Trombina Antitrombina AT Proteína C Proteína S Inibidor da via tecidual TFPI

28 Antitrombina AT Inibição IIa IXa Xa Heparan sulfate Membrana célula endotelial

29 Inibidor da via do fator tecidual TFPI TFPI TFPI TFPI Xa VIIa Xa TF

30 Anticoagulantes naturais IIa Inativação proteolítica APC APC Va T M PC E P C R E P C R PS VIIIa Membrana Trombomodulina (TM), Endothelial protein C receptor (EPCR), Proteína C (PC), Proteína S (PS)

31 Fator tecidual VII IX PCa IXa VIIIa Ca 2+ X Xa Tissue Factor VIIa Ca 2+ TFPI Va Ca 2+ II Protrombina IIa Trombina Antitrombina Ca 2+ Fibrinogênio Fibrina Phospholipidic surface

32 XII (Fator de Hageman) Lesão vascular Calicreina HMWK colágeno Pré-calicreina XIIa VII Fator tecidual (Tromboplastina) XI XIa IX PC Trombina/ trombomodulina VIII PCa Trombina (IIa) IXa VIIIa Ca 2+ X Xa Ca 2+ Fator tecidual VIIa VIIa TFPI Superfície fosfolipídica Fatores inativados Fatores ativados Antitrombina V Trombina (IIa) Fibrinogênio (I) IIa Ca 2+ Va Trombina Fibrina (Ia) Ca 2+ II Protrombina Rede cruzada de fibrina XIII Ca 2+ Coágulo estável XIIIa

33 Sistema fibrinolítico

34 LESÃO DO VASO INICIA VASOCONSTRIÇÃO ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA COAGULAÇÃO FIBRINÓLISE Resposta do sistema nervoso Formação do tampão plaquetário Superfície fosfolípidica (fatores plasmáticos da coagulação) Exposição do colágeno Via intrínseca Exposição do fator tecidual Via extrínseca liberação do ativador tecidual do plasminogênio Plaminogênio Plasmina Via comum Vasconstrição Formação do coagulo plaqueta-fibrina Formação do coagulo de fibrina estável Dissolução do coágulo

35 Ativação do sistema fibrinolítico

36 ATIVAÇÃO DO SISTEMA FIBRINOLÍTICO VIA EXTRÍNSECA VIA INTRÍNSECA SECREÇÕES TECIDOS DOS ÓRGÃOS Miocárdio Próstata Útero Cininogênio HMW Calicreína Fatores XIIa, XIa Pró-ativador de Plasma Urina (Uroquinase) Lágrimas Saliva Sêmen Leite ENDOTÉLIO VASCULAR ATIVADORES DE PLASMINOGÊNIO INIBIDOR DO ATIVADOR TECIDUAL DE PLASMINOGÊNIO PAI1 PLASMINA LIGADA (Fibrina do coágulo) PLASMINOGÊNIO PLASMINA LIVRE (Plasma) Estreptoquinase Trombina ANTIPLASMINAS alfa2-antiplasmina alfa2-macroglobulina alfa1-antitripsina antitrombina-iii Ativador C 1 FIBRINA FIBRINOGÊNIO PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO DE FIBRINA (Fibrinólise Fisiológica) PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO DE FIBRINOGÊNIO (Fibrinogenólise Patológica)

37 Ação da plasmina sobre a fibrina FIBRINA FRAGMENTOS D-Dímeros e E Fonte: McKenzie, Textbook of Hematology, 1996

38 Ativação da fibrinólise

39 Fragmentos obtidos após a ação da plasmina (fibrinólise) Fibrinogênio: D e E Fibrina: D-D (D-Dímeros) e E Concentrações elevadas de D-Dímeros São encontradas todas vezes em que há formação de fibrina Trombose venosa profunda (TVP) Tromboembolismo Pulmonar (TEP) Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD) Infarto agudo do miocárdio Sepses Neoplasias e pós-operatório (até 1 semana)

40 Coagulograma Avaliação da hemostasia Vaso Tempo de sangramento Plaquetas Número de plaquetas Tempo de sangramento Agregação plaquetária FATORES PLASMÁTICOS DE COAGULAÇÃO Tempo de protrombina (TP) Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (TTPA) Concentração do Fibrinogênio FIBRINÓLISE Lise de euglobulinas Quantificação de D-Dímeros

41 PAPEL DAS CÉLULAS ENDOTELIAIS CONTRA a formação do trombo PRÓ-COAGULANTE

42 Deve haver equilíbrio entre: Formação do coágulo Dissolução do coágulo Hemostasia Hemorragia Vaso sanguíneo Plaquetas Fatores de coagulação Vaso sanguíneo Plaquetas Inibidores Sistema fibrinolítico Fluxo sanguíneo Trombose Formação do coágulo Prevenção da formação de coágulo de maneira disseminada