Ana Elisa Gregui Watanabe Critérios Diagnóstico para a Cardiomiopatia Arritmogênica do Ventrículo Direito em Cães: Revisão Sistemática

Ana Elisa Gregui Watanabe Critérios Diagnóstico para a Cardiomiopatia Arritmogênica do Ventrículo Direito em Cães: Revisão Sistemática Araçatuba 2014

ii Critérios Diagnóstico para a Cardiomiopatia Arritmogênica do Ventrículo Direito em Cães: Revisão Sistemática Trabalho Científico, com parte do Trabalho de Conclusão de Curso de Graduação apresentado à Faculdade de Medicina Veterinária da Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho, campus de Araçatuba, para obtenção do grau de Médico Veterinário. Ana Elisa Gregui Watanabe Prof. Ass. Dr. Wagner Luis Ferreira Araçatuba 2014

iii ENCAMINHAMENTO Encaminhamos o presente Trabalho Científico, como parte do Trabalho de Conclusão de Curso, para que o Conselho de Estágios Curriculares tome as providências cabíveis. Ana Elisa Gregui Watanabe Prof. Ass. Dr. Wagner Luis Ferreira Araçatuba Junho de 2014

iv Não te deixes vencer pelo mal, mas vença o mal com o bem. Romanos 12:21

v SUMÁRIO Resumo 1 Introdução 2 Material e método 3 Resultado e discussão 4 Conclusão 9 Referências 10

1 CRITÉRIOS DIAGNÓSTICO PARA A CARDIOMIOPATIA ARRITMOGÊNICA DO VENTRÍCULO DIREITO EM CÃES: REVISÃO SISTEMÁTICA Ana Elisa Gregui Watanabe; Wagner Luis Ferreira RESUMO A cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito (CAVD) é uma enfermidade de caráter hereditário na qual há uma lenta e progressiva degeneração do miocárdio. As apresentações clínicas podem variar desde um animal saudável, assintomático, a episódios de síncope, fraqueza, intolerância ao exercício, tosse e aumento de volume abdominal. Visto a dificuldade diagnóstica devido às variações na forma de apresentação da doença e os diferentes achados de exames complementares, esta revisão sistemática tem como objetivo definir o melhor critério diagnóstico para a CAVD. Um total de 24 artigos foi utilizado, sendo que 18 destes relatavam o critério diagnóstico utilizado. O melhor exame complementar encontrado foi o eletrocardiograma (Holter-24 horas), no qual animais que apresentam mais de 1000 contrações ventriculares prematuras (CVPs) em 24 horas são considerados doentes. PALAVRAS-CHAVE: cardiopatia, eletrocardiograma, arritmia.

2 INTRODUÇÃO A cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito (CAVD), semelhantemente à afecção humana (BASSO et al., 2004), é uma enfermidade de caráter hereditário, na qual há uma lenta e progressiva degeneração do miocárdio (HARPSTER, 1991). Conhecida como cardiomiopatia do Boxer, a enfermidade foi descrita pela primeira vez por Harpster em 1983 (PALERMO et al., 2011). Segundo WARE (2010), os sinais clínicos podem surgir em qualquer idade, com uma média de 8,5 anos, sendo mais comum no macho (HARPSTER, 1991). HARPSTER (1991) propôs três categorias clínicas para a doença. Em 2011, PALERMO et al. propuseram uma nomenclatura atualizada, entretanto mantendo os critérios de classificação anteriores. Na forma oculta os animais são avaliados apenas para check-up, sem histórico pregresso de afecção cardíaca. Na forma evidente os cães são levados ao veterinário com a queixa de um ou mais episódios de fraqueza ou síncope, geralmente durante exercício ou excitação. E na forma de disfunção do miocárdio os animais apresentam histórico de letargia progressiva, fraqueza, hiporexia, tosse ou aumento de volume abdominal. Em todas as categorias geralmente à auscultação cardíaca nota-se arritmia. Embora as três formas representem a evolução da doença, esta relação ainda não está completamente estabelecida (MEURS, 2004). Como a CAVD ocorre com certa frequência, torna-se necessário saber como melhor diagnosticá-la. Geralmente, o clínico não tem à sua disposição todos os recursos diagnósticos possíveis tendo que, na maioria das vezes, deve optar por um que trará o maior número de informações possíveis. Por este motivo, MEURS (2004) classificou a CAVD como uma enfermidade de diagnóstico desafiador, visto as diferentes formas de apresentação da doença, com exame físico inespecífico em determinadas ocasiões. Diante deste contexto, o objetivo dessa revisão sistemática foi de estabelecer o melhor critério diagnóstico para esta enfermidade, contribuindo para a rotina do clínico de pequenos animais.

3 MATERIAIS E MÉTODOS Trata-se de uma revisão sistemática em que se objetivou analisar qual o critério diagnóstico para pacientes acometidos por cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito. O levantamento bibliográfico foi realizado em abril de 2014 e abrangeu toda a base PubMed e Science Direct. A pergunta para a realização da revisão sistemática foi: Qual o critério diagnóstico mais utilizado para a CAVD?. Essa pergunta gerou duas estratégias para busca em bases de dados informatizadas, sendo a primeira: arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy in dogs e a segunda: arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy AND dog. Por meio da primeira estratégia de busca, foram encontrados 42 artigos. Pela análise do resumo foram selecionados 20 estudos que discorriam sobre os aspectos gerais da CAVD em cães, como: etiopatogenia, sinais clínicos, diagnóstico e ocorrência. Já na segunda estratégia de busca, foram encontrados 11 artigos e, também, pela análise do resumo, foram selecionados dois. Alguns artigos não puderam ser acessados integralmente na forma online, por sua publicação ser antiga ou não haver vínculo da Faculdade de Medicina Veterinária de Araçatuba (FMVA) com a base de dados. Os exemplares da biblioteca desta instituição foram pesquisados a fim de acessá-los, e para os que não foram encontrados fez-se uma pesquisa nas bases de dados de outras universidades, para enfim poder requisitá-los e obtê-los. A pesquisa também foi complementada com o auxílio de livros textos e dois artigos do Google Acadêmico. Desta forma, resultaram 24 artigos escritos em língua inglesa, todos publicados no período de 1982 a 2014, dos quais 18 abordavam os critérios de diagnóstico.

4 RESULTADO E DISCUSSÃO Um total de 18 artigos que relatavam o critério diagnóstico para a CAVD foram analisados. Os autores e seus critérios podem ser visualizados na Tabela 1. Tabela 1. Critérios diagnóstico para CAVD utilizados por cada autor. Autor THURLEY, 1989 MÖHR & JIBERGER, 2000 FERNÁNDEZ DEL PALACIO et al., 2001 BOUJON & AMBERGER, 2003 SPIER & MEURS, 2004 MEURS et al., 2006 NELSON et al., 2006 SMITH et al., 2007 OYAMA et al., 2008 SANTILLI et al, 2009 SCANSEN et al., 2009 BAUMWART et al., 2009 MEURS et al., 2010 OCARINO et al, 2011 PALERMO et al., 2011 CARO-VADILLO et al., 2013 PEREIRA et al., 2013 OXFORD et al., 2014 Critério Diagnóstico Resenha, sinais clínicos e ECG Sinais clínicos, radiografia, ECG e ecocardiografia Histopatológico ECG e ecocardiografia ECG Sinais clínicos e ECG Histopatológico ECG ECG, sinais clínicos ECG, ecocardiografia ECG, ecocardiografia ECG, sinais clínicos ECG, sinais clínicos Histopatológico Sinais clínicos, ECG, ecocardiografia ECG, ecocardiografia ECG Histopatológico Para MEURS (2004), o diagnóstico da CAVD pode ser desafiador. Segundo ele, é baseado na combinação de fatores como histórico familiar da doença, presença de taquiarritmia ventricular, histórico de síncope ou intolerância ao exercício e achado histopatológico post-mortem de infiltrado fibroadiposo no miocárdio. Desde 1991, observa-se maior predisposição em cães da raça Boxer com idade média de 8,5 anos (HARPSTER, 1991). Além disso, CARO- VADILLO (2013), constatou maior prevalência em Boxers machos (63%). Embora haja esta predisposição racial, outras raças podem ser acometidas, tais como Labrador Retriever (MÖHR & KIRBERGER, 2000), Husky Siberiano (FERNÁNDEZ DEL PALACIO et al., 2001), Bulldog Inglês (SANTILLI et al.,

5 2009) e Shar-Pei (OCARINO et al., 2011). Portanto, deve-se considerar como critério diagnóstico cães adultos de porte grande e gigante. Somente um trabalho (5,6%) citou como critério diagnóstico a resenha do animal (THURLEY, 1989). Este autor diagnosticou um cão da raça Boxer, macho, de três anos de idade. Dos trabalhos analisados, sete (38,8%) utilizaram como um dos critérios diagnóstico os sinais clínicos (Tabela 1), sendo que a síncope estava presente em todos eles. CARO-VADILLO et al. (2013), sugerem que a síncope esteja associada às arritmias ventriculares. Muitos animais afetados não apresentam alterações no exame físico (MEURS, 2004), mas uma taquiarritmia pode ser auscultada (HARIU & CARPENTER, 2010), sendo o achado mais frequente (WAVE, 2010). Além disso, outros sinais como fraqueza, intolerância ao exercício, distensão abdominal e sinais de insuficiência cardíaca esquerda, estão associados à enfermidade (HARPSTER, 1991; HARIU & CARPENTER, 2010). Estes mesmos autores notaram que muitos animais apresentavam histórico familiar de morte súbita. CARO-VADILLO et al. (2013) observaram que há um significativo risco de morte súbita em animais com síncope no primeiro ano após o diagnóstico. O histórico familiar é um auxiliar no diagnóstico devido ao caráter hereditário da doença (MEURS, 2004). Sendo assim, os sinais clínicos de cardiopatia e o histórico familiar são auxiliares na conclusão do diagnóstico. Apenas um trabalho (5,6%) citou o exame radiográfico do tórax como critério diagnóstico (MÖHR & JIBERGER, 2000). Este pode revelar-se sem alterações. Todavia, em casos estabelecidos de insuficiência cardíaca congestiva, o edema pulmonar ou a efusão pleural podem ser visualizados (HARIU & CARPENTER, 2010). A cardiomegalia pode estar ausente, discreta ou ser facilmente identificada (HARPSTER, 1991). PALERMO et al. (2011) observaram a presença de cardiomegalia em 82,3% dos animais com CAVD. MÖHR & KIRBERGER (2000), em seu relato ressaltaram aumento da silhueta cardíaca com elevação cranial da traqueia, aumento do contato cardíaco com o esterno, sugerindo um aumento ventricular direito, e presença de efusão

6 pleural. Um achado radiográfico inicial da doença pode ser o aumento do átrio esquerdo, visto na projeção lateral como uma perda da cintura caudal, e na projeção ventro-dorsal a borda cardíaca esquerda convexa (HARPSTER, 1991). Apesar de alguns trabalhos não terem utilizado o exame radiográfico como um critério diagnóstico, este foi realizado devido a sua importância na avaliação de um paciente com afecção cardíaca (FERNÁNDEZ DEL PALACIO et al., 2001; NELSON et al., 2006; PALERMO et al., 2011). Assim sendo, este exame tem sua importância para o diagnóstico e classificação da CAVD. O exame ecocardiográfico foi citado por seis trabalhos (33,3%) com um critério diagnóstico. Como nos demais exames complementares, alguns animais com CAVD não possuem alterações ecocardiográficas (MEURS, 2010). HARIU & CARPENTER (2000), citam que entre as anormalidades mais encontradas estão a dilatação da câmara ventricular esquerda e a disfunção diastólica. Porém, nos trabalhos analisados apenas um relata a presença de dilatação ventricular esquerda (MÖHR & KIRBERGER, 2000); já a dilatação do ventrículo direito foi observada em três trabalhos (MÖHR & KIRBERGER, 2000; BOUJON & AMBERGER, 2003 e SANTILLI et al., 2009). Quatro trabalhos (MÖHR & KIRBERGER, 2000; PALACIO et al., 2001; BAUMWART et al., 2005 e PALERMO et al.,2011) relatam a ocorrência de redução na fração de encurtamento. Ainda, em quatro relatos de caso (MÖHR & KIRBERGER, 2000; FERNÁNDEZ DEL PALACIO et al., 2001; BOUJON & AMBERGER, 2003 e NELSON et al., 2006) foi encontrada regurgitação pela válvula tricúspide e PALERMO et al. (2011) observaram que insuficiência em ambas as válvulas, mitral e tricúspide, era frequente nos animais doentes (40,6%). Alguns autores (27,8%) relataram o uso de ecocardiografia para a exclusão de outras doenças de base, como a estenose subaórtica e displasia da válvula atrioventricular esquerda, que podem ser causas de arritmias ventriculares. FERNÁNDEZ DEL PALACIO et al. (2001) observaram áreas hiperecogênicas no músculo papilar e algumas áreas no septo interventricular e por meio de exame histopatológico confirmaram a presença de degeneração e substituição do tecido cardíaco por tecido conjuntivo (fibrose).

7 Dos 18 trabalhos analisados, 14 (77,8%) utilizaram o eletrocardiograma (ECG) para o diagnóstico. Destes, três recorreram ao ECG como único critério. O achado mais consistente foi a taquicardia ventricular, relatada em 10 trabalhos. A taquicardia pode ser supraventricular, ventricular paroxística ou sustentada. Contrariando as expectativas, devido à frequente alteração no tamanho atrial, a fibrilação atrial (FA) foi relatada em apenas dois trabalhos (HARPSTER, 1991 e PALERMO et al., 2011). Ambos encontraram uma prevalência de FA de 10,7% a 13,5% na população avaliada. As contrações ventriculares prematuras (CVPs) podem aparecer isoladas, em duplas, trios ou de forma contínua. Sua morfologia pode variar de monomórfica à trigeminal. A morfologia mais citada é a de bloqueio de ramo esquerdo (44,4%), indicando que a arritmia teve origem no ventrículo direito. O bloqueio de ramo direito pode ocorrer, porém foi citado por apenas 16,7% dos autores. Apesar disto, PALERMO et al. (2011) encontraram o bloqueio de ramo direito com maior frequência e BAUMWART et al. (2005) encontraram ambos os bloqueios em 11 dos 48 cães estudados. Apesar de as alterações no ritmo cardíaco, BAUMWART et al. (2005) encontraram ritmo sinusal com CVPs em 58% dos cães avaliados; BOUJON & AMBERGER (2003) encontraram ritmo sinusal e contração prematura do nodo sinoatrial, e MÖHR & KIRBERGER (2000) observaram ritmo sinusal com bloqueio de ramos direito em um Labrador Retriever. Além da presença de CVPs, outro achado relatado por HARPSTER (1991), foi o bloqueio atrioventricular de segundo e terceiro grau. Um total de 7/18 (38,8%) dos autores utilizaram os critérios propostos por MEURS (2004) para animais assintomáticos. Os animais que não apresentavam CVPs, ou que tinham até 20 CVPs em 24 horas, eram considerados como dentro da normalidade; presença de 20 a 100 CVPs em 24 horas sugeria reavaliação em seis a 12 meses; achados de 100 a 300 CVPs isolados em 24 horas, os animais eram considerados suspeitos, sugerindo reavaliações; o mesmo número de CVPs, porém com aumento de complexidade (frequentes CVPs, em par, triplos e/ou taquicardia ventricular) ou

8 300 a 1000 CVPs eram compatíveis com CAVD; finalmente, todos os animais com mais de 1000 CVPs em 24 horas eram considerados doentes. Muitos profissionais possuem apenas o ECG convencional à disposição. A presença de CVPs com morfologia de bloqueio de ramo esquerdo e aumento na ectopia ventricular é sugestivo da doença (MEURS, 2004). Porém, a ausência de alterações neste exame não exclui o diagnóstico, visto o caráter intermitente da arritmia. SPIER & MEURS (2004) e PALERMO et al. (2011) concluem que devido à ocorrência intermitente de CVP durante o dia, o Holter 24 horas se faz necessário para uma melhor avaliação da presença, frequência global e complexidade da arritmia e progressão da doença. Se houver uma suspeita muito forte de CAVD, porém o Holter pode não mostrar grandes alterações, um segundo exame deve ser feito, pois podem ocorrer variações de CVP de um dia para o outro (MEURS, 2004). Apesar de o estresse ser um risco frequente para o óbito de animais com CAVD, SCANSEN et al. (2009), evidenciam que a realização do exame não confere risco iminente aos pacientes. PEREIRA et al. (2013) concluíram que o ECG de alta resolução, devido ao aumento na sensibilidade e consequente perda de especificidade, não é um exame complementar confiável para o diagnóstico precoce de CAVD em pacientes sem sinais de alteração no miocárdio ou disfunção sistólica. Alguns autores (22,2%), apesar de empregarem o ECG como auxiliar no diagnóstico, utilizaram o exame histopatológico como critério diagnóstico. Desta forma, embora as alterações eletrocardiográficas sejam sugestivas de CAVD, o diagnóstico definitivo é estabelecido apenas através da análise histopatológica. Segundo HARPSTER (1991) o processo inicia-se como uma degeneração progressiva das células do miocárdio, sendo a atrofia de miócitos e substituição por tecido adiposo e conjuntivo (BOUJON & AMBERGER, 2003) as primeiras alterações reconhecidas no histopatológico. Ao todo, sete trabalhos realizaram exame histopatológico pós-mortem e seis deles relataram a ocorrência de lesões na parede livre do ventrículo direito. Em 1982, MARCUS et al., denominaram como triangulo da displasia os principais locais acometidos do miocárdio. Em outras áreas pode-se encontrar degeneração de

9 células miocárdicas em processo ativo, com miocitólise e necrose, acompanhado de hemorragia e infiltrado inflamatório (HARPSTER, 1991). O infiltrado inflamatório mais comum é por células mononucleares, como linfócitos e macrófagos, e ocasionalmente por polimorfonucleares (BOUJON & AMBERGER, 2003 e HARPSTER, 1991). BASSO et al. (2004) definiram duas variantes de displasia do miocárdio: a adiposa e a fibro-adiposa. A forma adiposa consiste em regiões multifocais, com substituição por adipócitos acompanhado por discreta fibrose intersticial. Já a forma fibro-adiposa é caracterizada por regiões focais ou multifocais com substituição por tecido adiposo e marcante fibrose. SANTILLI et al. (2009) observaram que no local onde houve substituição do tecido cardíaco por tecido conjuntivo e adiposo, a parede do ventrículo ficou mais delgada, formando um aneurisma localizado. Em humanos a biópsia do miocárdio é o melhor exame complementar para a confirmação da suspeita diagnóstica (HARIU & CARPENTER, 2010), porém está não é uma prática da rotina médico veterinária na qual o diagnóstico de animais saudáveis com morte súbita é confirmado apenas com o exame histopatológico. Tendo em vista a necessidade de diagnóstico com animal ainda em vida, o exame histopatológico deve ser reservado para um segundo momento. CONCLUSÃO Portanto, o exame histopatológico foi o melhor critério diagnóstico para a cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito, visto que este é o único exame complementar que confere certeza ao diagnóstico. Porém, este é realizado apenas no post-mortem. Visto a necessidade clínica de confirmação do diagnóstico para o estabelecimento de uma terapia, o exame eletrocardiográfico (Holter 24 horas), aliado aos achados clínicos, demonstrou ser o melhor exame complementar.

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