Hospital de Clínicas UFPR. Serviço de Dermatolologia. Caroline Balvedi Gaiewski

Hospital de Clínicas UFPR Serviço de Dermatolologia Caroline Balvedi Gaiewski Perfil epidemiológico e avaliação histopatológica dos pacientes atendidos no ambulatório de Micose Fungóide do Serviço de Dermatologia da UFPR: Experiência do serviço Curitiba 2015

Caroline Balvedi Gaiewski Perfil epidemiológico e avaliação histopatológica dos pacientes atendidos no ambulatório de Micose Fungóide do Serviço de Dermatologia da UFPR: Experiência do serviço Trabalho de Conclusão de Curso do Programa de Especialização em Dermatologia apresentado à Universidade Federal do Paraná e ao Serviço de Dermatologia Orientadores: Dra. Janyana M. D. Deonízio, Dra. Betina Werner Curitiba 2015

SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO... 4 2. OBJETIVOS... 10 3. MATERIAIS E MÉTODOS... 11 4. RESULTADOS... 15 5. DISCUSSÃO... 28 6. CONCLUSÕES... 32 7. REFERÊNCIAS... 33

4 1. INTRODUÇÃO Linfomas cutâneos representam 3,9% de todos os linfomas não-hodgkin. Micose fungóide (MF) é o tipo de linfoma primário cutâneo mais comum, correspondendo a 54-72% dos casos. O diagnóstico pode ser um desafio nos estágios iniciais da doença, pois pode mimetizar inúmeras condições benignas, como eczema, dermatite atópica, psoríase e vitiligo.(1, 2) Os linfomas cutâneos de células T (LCCT) são classificados em indolentes e agressivos conforme a classificação WHO-EORTC (Quadro 1) INDOLENTE FREQUENCIA(%) SOBREVIDA EM 5 ANOS (%) Micose Fungóide 44 88 Micose Fungóide Foliculotrópica 4 80 Reticulose Pagetóide <1 100 Cutis Laxa Granulomatosa <1 100 Doenças Linfoproliferativas CD30+ Linfoma Cutâneo Primário de grande 8 95 célula anaplásica Papulose Linfomatóide 12 100 Linfoma subcutâneo de célula T, paniculite 1 82 símile Linfoma cutâneo primário de pequena e média célula T CD4+ pleomórfica 2 72 AGRESSIVOS Síndrome de Sézary 3 24 Linfoma cutâneo primário de célula T 2 16 periférica, não especificado Linfoma cutâneo primário agressivo de <1 18 célula T CD8 Linfoma cutâneo de célula T γ/ δ <1 - Linfoma cutâneo de célula T/NK, tipo nasal <1 - Quadro 1: Classificação de WHO-EORTC para linfomas cutâneos de células T/NK, com frequência e sobrevida em 5 anos. A MF tipicamente ocorre mais em homens que mulheres (1,6-2:1) e em indivíduos idosos, com média de idade ao diagnóstico entre 55 a 60 anos.(2-4) Pode acometer também adolescentes e crianças. A etiologia permanece incerta. Vários fatores como os ligantes presentes nas células apresentadoras

5 de antígenos e em células T neoplásicas, aumento da expressão dos receptores Toll-like pelos queratinócitos e do antígeno MHC classe II estariam relacionados com uma expansão clonal incontrolada e acúmulo de células T na pele. Acredita-se que infecções, especificamente por Staphylococcus aureus, e a imunossupressão podem predispor ao desenvolvimento de LCCT.(2) É utilizada a designação de MF para os casos clássicos caracterizados pelo desenvolvimento de manchas, placas e tumores e suas variantes com curso clínico semelhantes, as quais incluem as formas hipopigmentada/hiperpigmentada, bolhosa, intersticial, poiquilodermica, siringotrópica, palmar e plantar, anetodermica, ictiosiforme, papular e pustular.(3, 5) A história natural da MF clássica é caracterizada por um longo período de manchas eritemato-descamativas envolvendo principalmente regiões não fotoexpostas como glúteos, cintura pélvica, abdome inferior, mamas e axilas, podendo evoluir para placas e tumores. A progressão para estágios avançados acorre em 25-33% e aproximadamente 1/3 dos pacientes apresentam-se com doença avançada ao diagnóstico.(2, 6). Síndrome de Sézary (SS) é uma variante leucêmica do LCCT agressiva, com presença de células T atípicas circulantes (células de Sézary), eritrodermia esfoliativa com prurido e linfadenopatia. Corresponde a 3-5% dos linfomas cutâneos. Está associada a lagoftalmo, alopecia, hiperqueratose palmoplantar e onicodistrofia. Possui um prognóstico reservado, com um média de sobrevida de 2 a 4 anos.(5) Deve ser diferenciada da MF eritrodérmicada classificação WHO-EORTC a qual apresenta ausência ou baixa circulação de células de Sézary, enquanto a SS tipicamente surge de novo. Em casos raros pode ser evolução da MF, sendo classificados como SS precedida de MF para distinção da forma clássica.(2, 5). É necessário um dos seguintes critérios para o diagnóstico da SS: contagem absoluta de células de Sézary 1000, aumento da população de células T CD4+ (razão CD4/CD8 > 10), perda de um ou todos os antígenos de células T maduras ou demonstração de um clone de células T tumorais no sangue periférico por métodos moleculares ou citogenéticos.(1)

6 A MF consiste em uma proliferação de linfócitos T CD4+ CD45RO+, com raros casos com expressão de CD8+. É caracterizada pela presença de células T com expressão CD3+ e a perda de antígenos de superfície como CD2, CD5 e CD7, podendo estar associado com a progressão da doença. A perda de CD7 é um achado sensível e específico para MF. O fenótipo da SS é caracterizado por CD4+, CD7-, CD26-.(2) O infiltrado neoplásico na MF é predominantemente de linfócitos atípicos de tamanho pequeno a intermediário com núcleo hipercromático, cerebriforme, cercado por um citoplasma claro. Nas lesões em manchas e placas, esse infiltrado dispõem-se em configuração linear na derme papilar com presença de células inflamatórias, epidermotropismo e formação de microabscessos de Pautrier (somente em 25% dos casos) com ausência de espongiose. Nas lesões tumorais, o crescimento é vertical com perda importante do epidermotropismo.(2, 4, 5) O diagnóstico dos LCCT é realizado através da combinação de critérios clínicos e histológicos complementados pela imunohistoquímica e biologia molecular. O estadiamento utilizado para essa neoplasia é o TNMB, que leva em conta o tipo e extensão das lesões cutâneas; número de linfonodos acometidos clinicamente e/ou histologicamente; presença de metástase à distância e ainda, se há comprometimento do sangue periférico com presença de células Sézary. São considerados estágios clínicos iniciais os estágios Ia, Ib e IIa, sendo os demais considerados avançados. (Quadro 2 e 3) PELE T1 máculas limitadas, pápulas e/ou placas restritas a 10% da superfície corporal T1a (manchas) T1b (manchas e placas) T2 máculas, pápulas e placas cobrindo mais que 10% da superfície corporal T2a (manchas) T2b (manchas e placas) T3 um ou mais tumores 1 cm

7 T4 confluência de eritema cobrindo 80 da superfície corporal LINFONODOS N0 ausência de linfonodo periférico anormal. Histopatologia Dutch 1 N1 presença de linfonodo periférico anormal N1a clone negativo N1b clone positivo N2 presença de linfonodo periférico anormal. Histopatologia Dutch 2 N2a clone negativo N2b clone positivo N3 presença de linfonodo periférico anormal. Histopatologia Dutch 3 ou 4, com clone positivo ou negativo Nx presença de linfonodo periférico anormal, sem comprovação histológica VISCERAL M0 ausência de comprometimento visceral M1 presença de comprometimento visceral (há necessidade de confirmação histopatológica e de o órgão envolvido ser especificado) SANGUE PERIFÉRICO B0 ausência de comprometimento sanguíneo importante ( 5de linfócitos no sangue periférico são atípicos células de Sézary) B1 presença de > 5% de linfócitos atípicos no sangue periférico, mas não preenche o critério B2 B1a clone negativo; B1b clone positivo B2 presença de 1000 células de Sézary por mm³ de sangue periférico, com clone positivo Graduação histológica do linfonodo, segundo o sistema Holandes (dutch) de classificação, reconhecido pela ISCL e EORTC N1 Grau 1 linfadenopatia dermopática N2 Grau 2 comprometimento pela MF (presença de linfócitos cerebriformes > 7,5 µm N3 Grau 3 substituição parcial da arquitetura do linfonodo (presença de várias células atípicas cerebriformes) Grau 4 completa substituição da arquitetura do linfonodo Quadro 2: Classificação da micose fungóide e Síndrome de Sézary (ISCL/EORTC).

8 ESTÁGIO T N M B IA 1 0 0 0,1 IB 2 0 0 0,1 IIA 1,2 1,2 0 0,1 IIB 3 0-2 0 0,1 IIIA 4 0-2 0 0 IIIB 4 0-2 0 1 IVA1 1-4 0-2 0 2 IVA2 1-4 3 0 0-2 IVB 1-4 0-3 1 0-2 Quadro 3: Estadiamento para micose fungóide e Síndrome de Sézary. O prognóstico correlaciona-se com o estágio clínico. Pacientes com doença inicial (IA-IIA) tem expectativa de vida semelhante à da população geral, ao contrário aos estadios avançados (IIB-IVB). Há descrições de pior prognóstico para forma clínica em placas quando comparada a manchas. Outros fatores relacionados são a idade avançada ao diagnóstico, LDH e beta-2- microglobulina elevados, transformação para grandes células e MF foliculotrópica. (7, 8) Recentes estudos descreveram o papel do microambiente tumoral influenciando o prognóstico. A presença de linfócitos T citotóxicos CD8+ e do marcador FOXP3+ das células T regulatórias estão associados a um melhor prognóstico. Os macrófagos CD163+, presentes no infiltrado inflamatório, e o declínio do número e atividade das células NK estão relacionados com a progressão da doença. A mudança de citocinas também interfere na evolução da MF. Nos estágios iniciais, há predomínio do padrão Th1, substituído pelo padrão Th2 nos estágios avançados e na SS. O padrão Th2 está associado à eosinofilia, eritrodermia, imunossupressão e altos níveis de IgE. A origem dos subtipos de células T também difere entre a MF e a SS.(2, 6) O principal fator que determina a escolha do tratamento é o estágio clínico em que o paciente se encontra. Em estágios iniciais (Ia, Ib e IIa), devese optar por uma terapia não agressiva, sendo que a escolha são as terapias dirigidas à pele, que incluem os corticóides tópicos, mostarda nitrogenada,

9 bexaroteno tópico, fototerapia. Estudos recentes têm proposto para casos refratários a esses tratamentos o uso do imiquimod, excimer laser e terapia fotodinâmica.(4, 7, 9) Já nos estágios clínicos mais avançados ( IIb), há indicação de terapias sistêmicas que podem ou não ser associadas às terapias dirigidas à pele. Os tratamentos sistêmicos são retinóides/bexaroteno, interferon-alfa (INF), terapias alvos (Alemtuzumab, inibidores da histona deacetilase, denileukin diftitox, fotoférese extracorpórea, terapia com feixe de elétrons e poliquimioterapia sistêmica. (4, 7)

10 2. OBJETIVOS Investigar o perfil clínico e epidemiológico dos pacientes acompanhados no Ambulatório de Linfomas Cutâneos do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná - UFPR durante o período de janeiro de 2009 a fevereiro de 2015. Foi realizada análise das características histopatológicas das amostras coletadas neste período. Objetivou-se documentar a experiência do Serviço de Dermatologia no cuidado e manejo desses pacientes nesses seis anos e tentar correlacionar características clínicas e histopatológicas desses pacientes.

11 3. MATERIAIS E MÉTODOS Trata-se de um estudo descritivo, observacional, no qual foram utilizados dados retirados de prontuários médicos. Foram selecionados 32 pacientes com diagnóstico de linfoma cutâneo de células T, que foram atendidos no Serviço de Dermatologia do Hospital de Clínicas-UFPR, no período de janeiro 2009 a fevereiro de 2015. Todos os pacientes apresentavam diagnóstico clínico confirmado pela avaliação anatomopatológica. Foram avaliados dados referentes ao sexo; fototipo; classificação dos linfomas cutâneos de células T; idade dos pacientes ao diagnóstico; tempo de doença antes do diagnóstico; tempo de seguimento; localização e tipo de lesões, avaliação do BSA na primeira e última consulta; avaliação laboratorial (HTLV e LDH inicial e o pior valor encontrado no seguimento); estadiamento pelo TNMB com avaliação da progressão da doença; status atual da doença (vivo sem a doença/vivo com a doença/ morte sem a doença/ morte com a doença) e resposta ao tratamento avaliada com os seguintes critérios: (10) - resposta completa: melhora de 100% das lesões na pele - resposta parcial: 50-99% de melhora das lesões na pele sem novos tumores (T3) em pacientes com T1, T2 ou T4 com doença somente na pele - doença estável: melhora das lesões na pele entre 25-50% sem novos tumores (T3) em pacientes com T1, T2 ou T4 com doença somente na pele - doença progressiva: 25% aumento das lesões na pele ou novos tumores (T3) em pacientes com T1, T2, ou T4 com doença somente na pele Para a análise histopatológica foi utilizada a primeira biópsia do paciente no Serviço de Dermatologia do Hospital de Clínicas-UFPR e, se houvesse mais de uma biópsia nessa ocasião, a com alterações histológicas mais significativas. As lâminas foram avaliadas por uma dermatopatologista experiente quanto as seguintes características:

12 - Infiltração linfocitária atípica na epiderme: Grau 1= leve Grau 2= moderada - Infiltração linfocitária atípica na derme: Grau 1= leve Grau 2= moderada Grau 3 = acentuada - Fibrose do tecido conjuntivo: ausente ou presente Segue fotos demonstrativas dessa classificação: EPIDERME GRAU I DERME GRAU I FIBOSE AUSENTE

13 EPIDERME GRAU 2 DERME GRAU 2 FIBROSE PRESENTE DERME GRAU 3

14 Utilizou-se ferramentas de análise descritiva para proporcionar um resumo das informações coletadas por meio de tabelas de frequência para as variáveis qualitativas e medidas descritivas para as variáveis quantitativas. Para verificar a existência de associação entre duas variáveis contínuas, calculou-se o coeficiente de correlação de Spearman. Para avaliar a associação entre duas variáveis categóricas aplicou-se o teste de Fischer. Para duas variáveis, sendo uma dicotômica e a outra contínua, aplicou-se o teste de Mann- Whitney. E para variáveis com 3 categorias e a outra variável sendo contínua, foi aplicado o teste de Kruskal-Wallis.

15 4. RESULTADOS No presente trabalho foram incluídos 32 pacientes com diagnóstico clínico e histopatológico de MF que foram consultados no ambulatório de Linfomas Cutâneos do Hospital de Clínicas da UFPR no período de janeiro de 2009 a fevereiro de 2015. Dentre os pacientes avaliados, 17 (53%) eram homens e 15 (47%) eram mulheres. Foram registrados quatro óbitos no período estudado, sendo 2 homens e 2 mulheres. Quanto ao fototipo dos pacientes, 2 (6,25%) fototipo I, 10 (62,5%) pacientes eram fototipo II, 10 (62,5%) fototipo III e 7 (21,88%) fototipo IV. O tempo médio de doença até a realização do diagnóstico clínico patológico foi de 6,41 anos (DP: 4,63/ erro padrão: 0,82), sendo 50 anos (DP: 19.09/erro padrão: 3,38) a média de idade no momento do diagnóstico do LCCT. Os pacientes foram acompanhados por um tempo médio de 4,4 anos em média (DP: 3,56/ erro padrão: 0,63). O tipo de linfoma cutâneo mais frequente foi a MF clássica correspondendo a 23 pacientes (71,87%), seguido pela MF foliculotrópica (3 pacientes; 9,38%), MF hipocrômica (2 pacientes; 6,25%), MF poiquilodérmica (2 pacientes; 6,25%) e a MF papular e Síndrome de Sézary (1 paciente cada, 3,13%). (Gráfico 1 e figuras 1,2,3,4 e 5) Gráfico 1: Distribuição dos tipos de LCCT 3.13% 3.13% 6.25% 9.38% 6.25% MF clássica MF foliculotrópica MF hipocrômica MF poiquilodérmica Síndrome Sézary MF papular 71.87%

16 Figura 1: MF clássica Figura 2: MF hipocrômica

17 Figura 3: MF foliculotrópica Figura 4: MF poiquilodérmica

18 Figura 5: MF papular Com relação aos tipos de lesões de pele descritas na apresentação dos pacientes, manchas foram encontradas em 12 pacientes (37,5%), seguida pela associação de mancha e placas em 10 pacientes (31,25%). A forma tumoral foi encontrada em 5 pacientes (15,63%), em placas em 4 pacientes (12,5%) e a forma papular 1 paciente (3,13%). (Gráfico 2) Gráfico 2: Distribuição da apresentação clínica 3.13% 15.63% mancha 37.50% mancha e placas tumor papular 31.25%

19 As lesões foram agrupadas nas seguintes regiões: cabeça/pescoço, tronco, membros superiores (mmss) e membros inferiores (mmii). A localização mais frequente das lesões foram os membros inferiores com 28 (87,5%) pacientes, seguida pela região do tronco com 24 (75%) pacientes. O acometimento dos membros superiores ocorreu em 18 (56,25%) e cabeça/pescoço em 7 (21,88%) dos pacientes. (Gráfico 3) Gráfico 3: Distribuição das lesões conforme as regiões 75% 87.50% 56.25% 21.88% Cabeça/pescoço Tronco Membros superiores Membros inferiores A média da área corporal acometida (BSA) nos pacientes realizada na primeira consulta foi de 20,16% (DP: 28,25/erro padrão: 4,99) e a média do BSA na última consulta realizada durante o seguimento foi de 10,93 % (DP: 23,22/erro padrão: 4,39). Na média, o BSA final teve uma redução de quase 50%, em relação ao inicial. Em relação aos exames laboratoriais, o HTLV foi coletado em 19 (59,37%) pacientes com todos resultados sendo não reagente. O LDH coletado na primeira consulta apresentou-se elevado em 9 (28,12%) pacientes e, durante a evolução da doença, em 13 (40,62%) pacientes.

20 De acordo com a classificação TNMB, 17 (53,13%) pacientes foram classificados em estágio IA, 9 (28,13%) pacientes em IB, 4 (12,5%) pacientes em IIB, 1 (3,13%) paciente em IIIB e 1 (3,13%) paciente em IV. Dos 32 pacientes avaliados, 26 (81,25%) pacientes foram classificados em estádio precoce (I-IIA) e 6 (18,75%) pacientes como estádio avançado (IIB+III+IV). Durante o seguimento, 25 (78,13%) pacientes não apresentaram progressão da doença contra 7 (21,88%) pacientes que tiveram progressão. Dentre esses pacientes que tiveram progressão 4 pacientes faleceram durante o seguimento. (Gráfico 4) Gráfico 4: Distribuição dos pacientes de acordo com estágio clínico 53.13% 28.13% 12.50% 3.13% 3.13% IA IB IIB IIIB IV O tratamento com monoterapia foi a escolha em 10 (31,25%) pacientes com corticoide tópico, 2 (6,25%) pacientes com o uso da fototerapia, 1 (3,13%) paciente com Interferon e 1 (3,13%) com carmustina. A associação de fototerapia + Interferon + corticoide tópico foi utilizada em 4 (12,5%) pacientes; fototerapia + carmustina + corticoide tópico em 1 (3,13%) paciente; fototerapia + corticoide tópico em 6 (18,75%) pacientes e carmustina + corticóide tópico em 6 (18,75%) pacientes. Somente 1 (3,13%) paciente fez uso de fototerapia + corticoide tópico + carmustina + Interferon + radioterapia + quimioeterapia. Em relação à resposta ao tratamento, 3 (9,38%) pacientes apresentaram remissão completa, 11 (34,38%) resposta parcial, 7 (21,88%) pacientes com doença estável e 4 (12,5%) pacientes tiveram progressão. Com relação ao estado dos pacientes na última consulta ou óbito, 25 (78,13%) pacientes estão

21 vivos com a doença, 3 (9,38%) pacientes estão vivos sem a doença e 4 (12,5%) faleceram com a doença. (Tabela 1) TRATAMENTO PACIENTES (%) Corticóide tópico (CT) 10 (31,25) Fototerapia 2 (6,25) Interferon 1 (3,13) Fototerapia + CT 6 (18,75) Fototerapia + Interferon + CT 4 (12,5) Fototerapia + Carmustina + CT 1 (3,13) Carmustina + CT 6 (18,75) Carmustina 1 (3,13) Fototerapia + Interferon + CT + 1 (3,13) Carmustina + Radioterapia RESPOSTA AO TRATAMENTO Remissão completa 3 (9,38) Resposta parcial 11 (34,38) Doença Estável 7 (21,88) Progressão 4 (12,5) Tabela 1: Tratamento utilizado e avaliação da resposta terapêutica nos pacientes com MF. Na avaliação histopatológica, com relação à infiltração linfocitária atípica na epiderme, 20 (62,50%) pacientes apresentavam infiltração leve 11 (34,38%) pacientes apresentava infiltração classificada como moderada. Na avaliação da infiltração dérmica, 18 (56,25%) pacientes apresentaram infiltração linfocitária atípica moderada, 7 (21,88%) pacientes infiltração acentuada e 6 (18,75%) pacientes infiltração leve. Fibrose dérmica esteve presente em 25 (78,12%) pacientes e ausente em 6 (18,75%) pacientes. Apenas 1 (3,13%) paciente não foi possível esta avaliação pela biópsia apresentar-se em fase tumoral. (Tabela 2)

22 INFILTRAÇÃO LINFOCITÁRIA ATÍPICA PACIENTES (%) EPIDERME LEVE 20 (62,50) MODERADA 11 (34,38) DERME LEVE 6 (18,75) MODERADA 18 (56,25) ACENTUADA 7 (21,88) FIBROSE PRESENTE 25 (78,12) AUSENTE 6 (18,75) Tabela 2: Avaliação do infiltrado histopatológico e fibrose nos pacientes com MF. Segundo o teste de Fischer, ao se correlacionar os tipos de lesões clínicas na apresentação e o estadiamento com a progressão da doença, houve relação significativa (p=0,0032 e p=0,027).(tabela 3 e 4) O valor do BSA inicial também manteve relação positiva com a progressão (p=0,001), sendo seu valor em média cinco vezes maior em pacientes que apresentaram evolução da doença, pelo teste de Mann Whitney. PROGRESSÃO TIPOS DE LESÕES SIM NÃO Total MANCHAS 0 12 12 0,00% 48,00% PLACAS 1 3 4 14,29% 12,00% MANCHAS E 2 8 10 PLACAS 28,57% 32,00% PÁPULAS 0 1 1 0,00% 4,00% TUMORES 4 1 5 57,14% 4,00% Total 7 25 32 Tabela 3: relação das lesões clínicas com progressão da doença.

23 PROGRESSÃO ESTADIAMENTO SIM NÃO Total IA 1 16 17 14,29% 64,00% IB 1 8 9 14,29% 32,00% IIB 3 1 4 42,86% 4,00% IIIB 1 0 1 14,29% 0,00% IV 1 0 1 14,29% 0,00% Total 7 25 32 Tabela 4: Relação do estadiamento no início do acompanhamento com progressão da doença. A presença de progressão da doença na evolução clínica teve correlação significante com o infiltrado linfocitário atípico dérmico (p=0,014). Quanto maior o grau de infiltrado dérmico, maior o percentual de casos com progressão. A mesma correlação não foi observada na avaliação do infiltrado epidérmico (p=0,35) e com fibrose (p=0,67) (Tabela 5,6 e 7). PROGRESSÃO EPIDERME SIM NÃO Total GRAU 1 3 17 20 50,00% 68,00% GRAU 2 3 8 11 50,00% 32,00% Total 6 25 31 Tabela 5: Relação infiltrado linfocitário atípico com progressão da doença (p=0,35).

24 PROGRESSÃO DERME SIM NÃO Total GRAU 1 0 6 6 00,00% 24,00% GRAU 2 2 16 18 33,33% 64,00% GRAU 3 4 3 7 66,67% 12,00% Total 6 25 31 Tabela 6: Relação infiltrado linfocitário atípico com progressão da doença (p=0,014). PROGRESSÃO FIBROSE SIM NÃO Total PRESENTE 1 5 6 16,67% 20,00% AUSENTE 5 20 25 83,33% 80,00% Total 6 25 31 Tabela 7: Relação fibrose com progressão da doença (p=0,67). Em relação a progressão e o tempo de doença antes do diagnóstico, não houve correlação significativa (p=0,59) pelo teste de Mann Whitney. (Tabela 8) TEMPO ANTES DO DIAGNÓSTICO (ANOS) PROGRESSÃO MÉDIA N DP SIM 6,29 7 6,05 NÃO 6,44 25 4,31 Total 6,41 32 4,63 Tabela 8: Relação progressão da doença com tempo de evolução até o diagnóstico histopatológico.

25 Segundo o coeficiente de associação de Spearman, não houve relação significativa entre tempo antes da doença com o estadiamento ao diagnóstico e o BSA inicial. Tempo antes da doença N Spearman R P Estadiamento ao diagnóstico 32-0,24 0,185 BSA inicial 32-0,13 0,486 Pelo teste de Mann Whitney, não houve relação significativa entre o tempo total de doença e a progressão (p=0,11). (Tabela 9) TEMPO TOTAL DA DOENÇA (ANOS) PROGRESSÃO MÉDIA N DP SIM 8,87 7 6,97 NÃO 11,34 25 5,15 Total 10,80 32 5,57 Tabela 9: relação tempo total de evolução do LCCT com progressão da doença. Ao correlacionar o tempo total da evolução da doença com os achados histopatológicos, não observou-se associação significativa com o infiltrado linfocitário atípico epidérmico (p=0,95), infiltrado linfocitário atípico dérmico (p=0,27) e fibrose (p=0,03). (Tabela 10, 11 e 12) TEMPO TOTAL DA DOENÇA (ANOS) EPIDERME MÉDIA N DP GRAU 1 10,58 20 4,70 GRAU 2 11,64 11 7,14 Total 10,96 31 5,59 Tabela 10: relação do tempo total de evolução da doença com a infiltração epidérmica.

26 TEMPO TOTAL DA DOENÇA (ANOS) DERME MÉDIA N DP GRAU 1 13,43 6 6,07 GRAU 2 9,44 18 3,80 GRAU 3 12,75 7 8,24 Total 10,96 31 5,59 Tabela 11: relação do tempo total de evolução da doença com infiltração dérmica. TEMPO TOTAL DA DOENÇA (ANOS) FIBROSE MÉDIA N DP AUSENTE 15,26 6 7,38 PRESENTE 9,92 25 4,68 Total 10,96 31 5,59 Tabela 12: relação do tempo total de evolução da doença com a graduação de fibrose. Pelo teste de Fischer, não houve correlação significativa entre estágios T1a/T1b com progressão da doença (p=0,39) e T2a/T2b com progressão da doença (p=0,85). (Tabelas 13 e 14) PROGRESSÃO ESTADIAMENTO SIM NÃO Total T1a 0 11 11 00,00% 100,00% T1b 1 6 7 14,29%% 85,71% Total 1 17 18 Tabela 13: correlação T1a/T1b com progressão da doença.

27 PROGRESSÃO ESTADIAMENTO SIM NÃO Total T2a 0 1 1 00,00% 100,00% T2b 1 5 6 16,67% 83,33% Total 1 6 7 Tabela 14: correlação T2a/T2b com progressão da doença.

28 5. DISCUSSÃO Micose fungóide é o subtipo mais comum de LCCT, representando mais de 50% dos casos. Sua incidência anual nos Estados Unidos é de 0,36 caso/100.000 habitantes e na Europa com 1 caso/100.000 habitantes. No Brasil há apenas dados com referência os linfomas não-hodgkin, sem detalhes específicos sobre o LCCT.(3, 4) Frequentemente, a MF ocorre em pacientes adultos do sexo masculino com média de idade entre 55-60 anos, sendo raramente vista antes dos 30 anos. (4) Dados similares foram observados no presente estudo, com média de idade ao diagnóstico de de 50 anos ± 19 anos e seis (18,75%) pacientes menores de 18 anos. A proporção de homens e mulheres foi de 1,13:1 (H:M), ligeiramente menor do que a relação encontrada na literatura entre 1,6-2:1(H:M). Homens e mulheres não tiveram diferença significativa quando divididos em estágio precoce 1,16:1(H:M) e estágio avançado 1:1(H:M). Talpur e colaboradores também obtiveram o mesmo resultado, sem diferença entre sexo em estágio precoce, porém com os homens sendo mais prevalentes em estágio avançado.(11) A MF permanece um desafio diagnóstico tanto para o dermatologista quanto para o patologista, em parte por sua sobreposição com outras doenças inflamatórias. Em muitos casos há necessidade de várias biópsias, retardando o diagnóstico. A duração média entre o início dos sintomas e o diagnóstico histopatológico neste estudo foi de 6,41 anos ± 4,63, corroborando com os dados encontrados na literatura entre 4 a 6 anos.(5, 12) Vários fatores influenciam o prognóstico dos pacientes com MF/SS. Os fatores de risco bem estabelecidos são o sexo masculino, idade avançada ao diagnóstico, LDH elevado, B2-microglonulina elevada, estadiamento avançado, transformação em grandes células e o subtipo de MF foliculotrópica.(8) No presente estudo, O tipo de LCCT mais frequente foi a micose fungóide clássica, seguida pela MF foliculotrópica, o que se assemelha aos dados descritos por outros autores. A variante foliculotrópica apresenta

29 características particulares. A apresentação clínica inclui lesões acneiformes, comedonianas e císticas, pápulas foliculares com grau variável de queratose, perda de pelos. Além, não existe padrão histopatológico específico. Está associada a um curso clínico mais agressivo, resistência ao tratamento e, consequentemente, a um pior prognóstico. (13, 14) Esses dados ajudam a justificar a evolução não favorável de dois paciente do estudo, um evoluindo para o óbito e outro apresentando progressão da doença apesar do tratamento. A MF homocrômica apresenta características peculiares descritas na literatura. É mais comum em pacientes do sexo masculino, na segunda e terceira décadas de vida, com fototipos mais altos e com acometimento preferencial do tronco e extremidades. A duração da doença até o diagnóstico é descrita entre 2-3 anos. Geralmente a imunofenotipagem aponta linfócitos CD8+ e apresenta prognóstico melhor que a MF clássica, característica também compartilhada pela MF poiquilodérmica. (15-18). O tempo para o diagnóstico dos dois pacientes com MF hipocrômica no presente estudo foi maior do que o demonstrado na literatura. Outras doenças hipocromiantes mais frequentes como vitiligo, pitiríase alba e tinea versicolor podem confundir com a apresentação clínica da MF hipocrômica, retardando o diagnóstico.(16) Ao diagnóstico, a maioria dos pacientes (81,25%) apresentou estágio precoce (IA-IIA), e, dentre eles, 78,13% dos casos não houve progressão da doença.com isso, evidencia-se o curso crônico e indolente da MF, além do estadiamento precoce como marcador de bom prognóstico. Vários trabalhos já confirmaram que a sobrevida global dos pacientes com MF diminui conforme ao pior grau de estadiamento.(11, 19) Há uma impressão clínica de que pacientes que iniciam a doença com aspecto indolente mantenham esse comportamento durante a evolução, o contrário aplica-se também aos estágios avançados. Ou seja, pacientes com longos períodos de evolução da doença antes do diagnóstico e com lesões não muito extensas parecem ter uma tendência a permanecerem com estágios clínicos precoces sem progressão da doença. Apesar disso, no presente estudo, não foi possível demonstrar uma associação significante entre tempo da doença

30 antes do diagnóstico ou tempo total da doença (tempo da doença antes do diagnóstico mais o tempo de seguimento) com a progressão da doença. Na literatura há uma associação da infecção por HTLV-I com linfoma leucemia de células T do adulto, paraparesia espástica tropical e dermatite infecciosa na criança, doenças neurodegenerativas crônicas e uveítes.(20) Como era esperado, a infecção pelo HTLV não teve correlação com a MF nos casos estudados no presente estudo.(6, 8) O estudo apresentou relação significativa do infiltrado linfocitário atípico com a progressão da doença. O grupo analisado correspondia a 7 pacientes com estágio clínico avançado (4 pacientes) e precoce (3 pacientes). Esse resultado pode simplesmente estar relacionado ao fato de pacientes em estágios avançados apresentarem um infiltrado linfocitário atípico mais intenso na derme. Por esse motivo, deve-se analisar as variáveis infiltrado dérmico e estadiamento clínico em conjunto. É possível sugerir que a graduação do infiltrado dérmico possa ser utilizada como um fator adicional no prognóstico. Na literatura, recentes estudos mostram que nos estágios T1 e T2, lesões tipo placa conferem um maior risco de progressão da doença quando comparados aos pacientes com mesmo estágio porém lesões tipo manchas. (6, 8, 11) No presente trabalho, ao se investigar a relação da progressão com pacientes que possuíam somente manchas e outros que tinham manchas e/ou placas, não obteve significância estatística. O fato dessa avaliação ser um dado subjetivo e não ter uma definição detalhada podem contribuir para o erro. A dificuldade na distinção entre manchas e placas foi estudado por Fernándezde-Misa e colaboradores, (21) mostrando discordância significativa entre dois dermatologistas na avaliação de pacientes com tratamento sistêmico prévio. Além disso, idade mais jovem ao diagnóstico, e na inclusão do estudo são fatores independente que aumentam o desacordo entre os observadores. Considerando as placas como sendo associadas a um prognóstico mais desfavorável, o tratamento deve ser mais agressivo e até associado a terapias sistêmicas. (11) A presença de fibrose correlacionou-se positivamente com o tempo total da doença no estudo. A fibrose dérmica papilar tem sensibilidade de 96% no

31 diagnóstico de MF, auxiliando na diferenciação entre as doenças inflamatórias. Smoller e colaboradores e Ackerman consideram a presença de fibrose dérmica característica de manchas e placas de longa data, não sendo encontrada em lesões recentes de MF.(22) Além disso, o infiltrado neoplásico e o infiltrado inflamatório associado de longo tempo poderiam contribuir para o achado de fibrose.

32 6. CONCLUSÕES As características clínicas dos pacientes avaliados no presente estudo assemelham-se às descritas na literatura como idade média aos diagnóstico e prevalência em homens. O tempo de doença antes do diagnóstico e o tempo total da doença não esteve associado a maior chance de progressão da doença. O infiltrado dérmico pode estar associado a maior chance de progressão da doença. Quanto maior o tempo de doença maior a presença de fibrose dérmica na histologia. A presença de manchas e manchas e/ou placas no grupo T1 e T2 não esteve associado a progressão da doença.

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