1 Funções renais, anatomia e processos básicos Objetivos O estudante deve entender o papel dos rins na manutenção da saúde. Estabelecer as sete principais funções dos rins. Definir o conceito de equilíbrio. O estudante deve entender a constituição estrutural dos rins, seu suprimento sangüíneo e a relação entre seus principais componentes funcionais. Definir a estrutura básica e suas inter-relações: pelve renal, cálices, pirâmides renais, medula renal (zonas interna e externa), córtex renal, papila. Definir os componentes do néfron e suas inter-relações: corpúsculo renal, glomérulo, néfron e sistema de ductos coletores. Determinar a relação entre glomérulo, cápsula de Bowman e túbulo proximal. Descrever as três camadas que separam o lúmen capilar glomerular e o espaço de Bowman; definir podócitos, processos podais e fendas de filtração. Definir células glomerulares mesangiais e enumerar suas funções e localizações no glomérulo. Listar individualmente os segmentos tubulares em ordem; estabelecer os segmentos que formam o túbulo proximal, a alça de Henle e o sistema de ductos coletores; definir células principais e células intercaladas. Listar em ordem os vasos através dos quais o sangue flui desde a artéria renal até a veia renal; comparar o suprimento de sangue para o córtex e para a medula; definir vasos retos e feixes vasculares. Descrever, em termos gerais, as diferenças entre néfrons cortical, meio-cortical e justamedular. Definir aparelho justaglomerular e descrever seus três tipos celulares; determinar a função das células granulares. O estudante deve entender como os rins manejam substâncias para alcançar seu equilíbrio. Definir os processos renais básicos: filtração glomerular, reabsorção tubular e secreção tubular. Definir o metabolismo renal de uma substância e dar exemplos.
12 Douglas C. Eaton & John P. Pooler Os rins realizam uma grande variedade de funções para o organismo, sendo que a maioria delas é essencial para a vida. Algumas funções renais possuem conexões lógicas e necessárias entre elas. Outras aparentam ser totalmente independentes. A maioria envolve a combinação entre a excreção e a reabsorção renal de substâncias para fora e para dentro do organismo (produzindo um balanço entre entrada e saída). FUNÇÕES A visão popular considera o rim um órgão primariamente responsável pela remoção de restos metabólicos do corpo. Apesar de essa ser certamente uma função do rim, há outras funções também importantes. Função 1: Regulação do equilíbrio hídrico e eletrolítico O conceito de equilíbrio estabelece que nosso organismo está em equilíbrio 1 para qualquer substância quando a entrada e a saída dessa substância estão igualadas. Qualquer diferença entre a entrada e a saída leva a aumento ou diminuição na quantidade de determinada substância dentro do corpo. Nossa ingestão de água e eletrólitos é muito variável, havendo situações em que pode ser forçada em resposta às necessidades do organismo. Embora bebamos água quando estamos com sede, bebemos muito mais por ser um componente das bebidas que consumimos do que por razões de hidratação. Também consumimos alimentos para prover energia, mas alimentos freqüentemente contêm grandes quantidades de água. O rim responde variando a eliminação de água na urina, mantendo desse modo o equilíbrio de água (o conteúdo total de água no organismo se mantém constante). Minerais como sódio, potássio, magnésio e outros são componentes dos alimentos e geralmente estão em excesso, se analisadas as necessidades do organismo. Assim como em relação à água, os rins excretam minerais em quantidades muito variáveis que, no geral, igualam a entrada. Um dos aspectos mais interessantes do rim é a sua capacidade de regular cada um desses minerais independentemente (podemos estar fazendo uma dieta com alto sódio e baixo potássio ou uma dieta com baixo potássio e alto sódio, e os rins ajustam apropriadamente a excreção de cada uma dessas substâncias 1 ). 1 Um ponto a ser enfatizado, e que geralmente é mal-compreendido, é que quando se tem um nível excepcionalmente alto ou baixo de alguma substância em nosso organismo em relação ao normal, isso não significa que estamos constantemente em desequilíbrio. Para aumentar o nível de uma substância no organismo, devemos estar provisoriamente num equilíbrio positivo. Entretanto, assim que o nível alcançar valor constante, com entrada e saída iguais, estamos de volta ao equilíbrio. Considere o caso da uréia, uma substância que o fígado produz continuamente. Em condições normais, o rim excreta uréia na mesma taxa em que é sintetizada no organismo. Estamos normalmente em equilíbrio para a uréia. Se ocorre dano aos rins, a excreção é brevemente diminuída, e a uréia se acumula no corpo. Os altos níveis de uréia no sangue restabelecem a excreção renal de uréia para o valor anterior, apesar do dano renal, e estamos de volta ao equilíbrio, mesmo com a manutenção de níveis aumentados no sangue. O mesmo se aplica a substâncias mais complexas, como ácidos ou bases. Quando apresentamos acidose metabólica, a entrada de ácidos temporariamente excede a sua eliminação. Isso leva ao acúmulo de ácidos, o qual estimula a excreção renal de ácidos. Logo a excreção se iguala à entrada (estamos de volta ao equilíbrio), mas ainda resta elevada quantidade de ácidos no organismo.
Fisiologia renal de Vander 13 Função 2: Excreção de restos metabólicos Nosso organismo forma continuamente produtos finais dos processos metabólicos. Na maioria dos casos esses produtos são inúteis e prejudiciais em altas concentrações. Alguns desses produtos incluem uréia (das proteínas), ácido úrico (dos ácidos nucléicos), creatinina (da creatina muscular), os produtos finais da quebra da hemoglobina (o que dá à urina muito da sua coloração) e os metabólitos de vários hormônios, entre muitos outros. Função 3: Excreção de substâncias bioativas (hormônios e muitas substâncias estranhas, especialmente fármacos) que afetam a função do corpo Os médicos devem estar cientes de quão rápido os rins excretam fármacos para prescrever a dose que irá alcançar os níveis apropriados no organismo. Os hormônios no sangue são removidos de várias maneiras, principalmente no fígado, mas alguns são removidos em paralelo por processos renais. Função 4: Regulação da pressão sangüínea arterial Embora muitas pessoas compreendam ao menos vagamente que os rins 2 excretam substâncias residuais, como uréia (daí o nome urina) e sais, poucos se dão conta do papel essencial dos rins no controle da pressão sangüínea. A pressão sangüínea depende fundamentalmente do volume de sangue, e a manutenção do equilíbrio de sódio e água pelos rins acaba regulando o volume de sangue. Dessa maneira, por meio do controle do volume, os rins participam do controle da pressão sangüínea. Eles também participam da regulação da pressão sangüínea via geração de substâncias vasoativas que regulam o músculo liso dos vasos periféricos. Função 5: Regulação da produção de células vermelhas do sangue A eritropoietina é um hormônio peptídico que está envolvido no controle da produção de eritrócitos (células vermelhas do sangue) pela medula óssea. Sua maior fonte são os rins, embora o fígado também secrete pequenas quantidades. As células renais que a secretam são um grupo particular de células do interstício. O estímulo para a sua secreção é a redução da pressão parcial de oxigênio nos rins, como ocorre, por exemplo, em situações de anemia, hipoxia arterial e fluxo sangüíneo renal inadequado. A eritropoietina estimula a medula óssea a aumentar sua produção de eritrócitos. Doenças renais resultam na diminuição da secreção de eritropoietina, e a decorrente diminuição da atividade da medula óssea é um importante fator causador da anemia da doença renal crônica.
14 Douglas C. Eaton & John P. Pooler Função 6: Regulação da produção de vitamina D Quando pensamos na vitamina D, geralmente lembramos da luz solar ou de aditivos do leite. A síntese in vivo de vitamina D envolve uma série de transformações bioquímicas, sendo que a última ocorre nos rins. A forma ativa da vitamina D (1,25-dihidroxivitamina D 3 ) é de fato produzida nos rins, e sua taxa de síntese é regulada por hormônios que controlam o equilíbrio de cálcio e fosfato. Função 7: Gliconeogênese Nosso sistema nervoso central utiliza obrigatoriamente a glicose sangüínea tanto se acabamos de comer um açucarado sonho quanto se estamos sem comida por uma semana. Sempre que a ingestão de carboidratos é interrompida por muito mais do que meio dia, nosso organismo começa a sintetizar glicose nova (processo chamado de gliconeogênese) a partir de fontes sem carboidratos (por exemplo, aminoácidos das proteínas e glicerol dos triglicerídeos). A maior parte da gliconeogênese ocorre no fígado, mas uma substancial fração ocorre nos rins, particularmente durante o jejum prolongado. Muito do que os rins fazem de fato para realizar as funções já mencionadas envolve transporte de água e solutos entre o sangue que flui através dos rins e o lúmen dos túbulos (néfrons e túbulos coletores que correspondem à massa funcional dos rins). O lúmen de um néfron é topologicamente fora do corpo, e qualquer substância nesse lúmen que não é transportada de volta ao sangue é eventualmente excretada na urina. À medida que estudamos a função renal em maior detalhe, constantemente nos referimos à estrutura tubular e à vascularização em sua volta. Por isso, na seção seguinte, apresentaremos os aspectos essenciais da anatomia renal necessários para descrever as suas funções. ANATOMIA DOS RINS E DO SISTEMA URINÁRIO Os dois rins situam-se fora da cavidade peritoneal, junto à parede abdominal posterior, um de cada lado da coluna vertebral. Cada um dos dois rins é uma estrutura em forma de feijão. A superfície externa convexa e arredondada de cada rim está posicionada lateralmente, e a superfície côncava, chamada de hilo, é medial. Cada hilo é penetrado por uma artéria renal, veia renal, nervos e um ureter, que conduz a urina do rim para a bexiga. Cada ureter dentro do rim é formado por cálices maiores, que, por sua vez, são formados por cálices menores. Os cálices são estruturas em forma de funil, que se encaixam sobre um tecido renal adjacente em forma de cone chamado pirâmide. O topo de cada pirâmide é chamado de papila e se projeta para um cálice menor. Os cálices agem como copos coletores da urina formada pelo tecido renal nas pirâmides. As pirâmides estão arranjadas radialmente ao redor do hilo, com a papila apontando em direção ao hilo e as bases das
Fisiologia renal de Vander 15 mesmas voltadas para fora, no sentido do ápice para a extremidade inferior do rim (como o sentido dos ponteiros do relógio, indo da posição de 12 horas para a posição de 6 horas). As pirâmides constituem a medula do rim. Por fora do tecido medular está o córtex, e cobrindo o tecido cortical na superfície mais externa está uma fina cápsula de tecido conjuntivo (Figura 1.1). A Rim Pelve renal Ureter Bexiga Uretra B Córtex Papila Pelve renal Cálice Ureter Medula (pirâmides renais) FIGURA 1.1 A, o sistema urinário. A urina formada pelo rim é recolhida na pelve renal e então flui através do ureter até a bexiga, de onde é eliminada via uretra. B, corte de rim humano. Metade do rim foi eliminado. Note que a estrutura mostra diferenças regionais. A parte externa (córtex) contém todos os glomérulos. Os ductos coletores formam uma grande porção do interior do rim (medula), dando aspecto semelhante a pirâmides, que desembocam na pelve renal. A papila está na porção interna da medula.
16 Douglas C. Eaton & John P. Pooler A massa de tecido funcional tanto do córtex quanto da medula é constituída principalmente por túbulos (néfrons e túbulos coletores) e vasos sangüíneos (vasos capilares e semelhantes a capilares). Túbulos e vasos sangüíneos estão entrelaçados ou dispostos em arranjos paralelos e, em ambos os casos, estão sempre perto uns dos outros. Entre os túbulos e os vasos sangüíneos está o interstício, que corresponde a menos de 10% do volume renal total. O interstício contém células intersticiais espalhadas (fibroblastos e outras) que sintetizam uma matriz extracelular de colágeno, proteoglicanos e glicoproteínas. 3 O córtex e a medula apresentam diferentes propriedades tanto estruturais quanto funcionais. Numa visão mais aproximada, vemos que (1) o córtex possui aparência altamente granular, ausente na medula, e (2) cada pirâmide medular é dividida em zona externa (adjacente ao córtex) e zona interna, que inclui a papila. Todas essas distinções refletem a disposição dos vários túbulos e vasos sangüíneos. O NÉFRON Cada rim contém aproximadamente 1 milhão de néfrons, sendo um deles 4 mostrado esquematicamente na Figura 1.2. Cada néfron apresenta um componente esférico filtrante, chamado de corpúsculo renal, e um túbulo estendendo-se a partir do corpúsculo renal. Vamos iniciar com o corpúsculo renal, que é responsável pela etapa inicial na formação de urina: a separação de um filtrado do plasma livre de proteínas. O corpúsculo renal O corpúsculo renal consiste em um tufo compacto de alças capilares interconectadas, o glomérulo ou capilares glomerulares, rodeado por uma cápsula oca em forma de balão: a cápsula de Bowman (Figura 1.3). O sangue entra e sai da cápsula de Bowman através de arteríolas que penetram na superfície da cápsula pelo pólo vascular. Um espaço preenchido com fluido (o espaço urinário do espaço de Bowman) existe dentro da cápsula, e é para dentro desse espaço que o filtrado flui. Oposto ao pólo vascular, a cápsula de Bowman possui uma abertura que leva à primeira porção do túbulo (ver Figura 1.3, parte inferior). A barreira de filtração no corpúsculo renal através da qual todas as substâncias filtradas devem passar consiste em três camadas: o endotélio dos capilares glomerulares, uma membrana basal bastante espessa e uma camada simples de células epiteliais (Figura 1.4). A primeira camada, as células endoteliais dos capilares, é perfurada por muitas fenestras amplas (janelas), como uma fatia de queijo suíço, e é livremente permeável a tudo no sangue, exceto células vermelhas e plaquetas. A membrana basal no meio não é propriamente uma membrana, no sentido de uma bicamada lipídica, mas uma malha acelular semelhante a um gel de
Fisiologia renal de Vander 17 Túbulo contorcido proximal Túbulo contorcido distal Arteríolas aferente e eferente Mácula densa Túbulo proximal reto Cápsula de Bowman Glomérulo Segmento espesso ascendente da alça de Henle Porção inicial do ducto coletor cortical Túbulo conector Ducto coletor cortical Ducto coletor medular Segmento delgado descendente da alça de Henle Segmento delgado ascendente da alça de Henle Ducto papilar FIGURA 1.2 Relações entre as partes componentes de um néfron de alça longa, o qual foi desenrolado para maior clareza (os comprimentos relativos dos diferentes segmentos não estão desenhados em escala). A combinação do glomérulo e da cápsula de Bowman forma o corpúsculo renal. glicoproteínas e proteoglicanos, como uma esponja de cozinha. As células epiteliais que estão apoiadas na membrana basal e voltadas para o espaço de Bowman são chamadas podócitos. Elas são bastante diferentes das células relativamente simples e achatadas que revestem a parte de fora da cápsula de Bowman. Os podócitos apresentam uma estrutura incomum, semelhante a um polvo. Pequenos dedos,
18 Douglas C. Eaton & John P. Pooler AA MD AE CG MEG EP M E PO EU MBG P FIGURA 1.3 Diagrama da secção longitudinal de um glomérulo e seu aparelho justaglomerular (JG). O aparelho JG consiste em células granulares (CG), que secretam renina, mácula densa (MD) e células mesangiais extraglomerulares (MEG). E, endotélio dos capilares; AE, arteríola eferente; AA, arteríola aferente; EP, epitélio parietal (externo) do espaço de Bowman; PO, podócitos da cápsula de Bowman; MBG, membrana basal glomerular; EU, espaço urinário; M, Mesângio; E, células endoteliais; P, células do tubo proximal. (Reproduzido, com permissão, de Kriz W et al. Em: Davidson AM, ed. Proceedings of the 10th International Congress on Nephrology, Vol 1. London: Balliere Tindall; 1987.) chamados pedicelos (ou processos podais), estendem-se a partir de cada braço do podócito e são embutidos na membrana basal. Os pedicelos se interdigitam com os pedicelos de podócitos adjacentes. Os espaços entre pedicelos adjacentes constituem o caminho através do qual o filtrado, que já atravessou as células endoteliais
Fisiologia renal de Vander 19 Túbulo proximal Lúmen da cápsula de Bowman (espaço de Bowman) Arteríola eferente C A Arteríola aferente EU E B End MBG Cap FIGURA 1.4 A, anatomia do glomérulo. B, secção transversal das membranas glomerulares. EU, espaço urinário (de Bowman); E, processo podais epiteliais; MBG, membrana basal glomerular; End, endotélio capilar; Cap, lúmen capilar. (Cortesia HG Rennke. Publicado originalmente em Fed Proc 1977;36:2019; reimpresso com permissão.) C, micrografia eletrônica de podócitos cobrindo alças capilares glomerulares; a vista é de dentro do espaço de Bowman. A grande massa é um corpo celular. Note a extraordinária interdigitação dos processos podais dos podócitos adjacentes e as fendas entre eles. (Cortesia C Tisher.) e a membrana basal, viaja para entrar no espaço de Bowman. Os processos podais são recobertos por uma espessa camada de material extracelular, que oclui parcialmente as fendas; processos extremamente finos chamados de fendas diafragmáticas ligam as fendas entre os pedicelos. São como escadas em miniatura. Os pedicelos (slit diaphragms ou slit membranes) formam os lados da escada, e as fendas diafragmáticas são os degraus.
20 Douglas C. Eaton & John P. Pooler A significância funcional desse arranjo anatômico é que ele permite a filtração de grandes volumes de fluido dos capilares para o espaço de Bowman, mas restringe a filtração de proteínas plasmáticas de grande peso molecular, como a albumina. Um terceiro tipo de célula células mesangiais é encontrado na parte central do glomérulo, entre e junto às alças capilares (ver Figura 1.3). Células mesangiais glomerulares agem como fagócitos e removem o material aprisionado pela membrana basal. Elas também contêm um grande número de miofilamentos e contraem em resposta a uma variedade de estímulos, de maneira similar às células musculares lisas dos vasos. O papel dessas contrações, influenciando a filtração pelo corpúsculo renal, será discutido nos Capítulos 2 e 7. O túbulo Por todo seu percurso, o túbulo é constituído por uma única camada de células epiteliais dispostas numa membrana basal. (Nota: Todas as camadas de células epiteliais são dispostas sobre uma membrana basal). As características estruturais e imunocitoquímicas dessas células epiteliais variam entre os segmentos do túbulo. Uma característica comum é a presença de complexos juncionais, junções apertadas ou fechadas (do inglês tight junctions) entre células adjacentes, que fisicamente as mantêm juntas (como o revestimento plástico que mantém unidas as latas num pacote de refrigerantes, cada célula sendo uma das latas). A Tabela 1.1 lista os nomes e a seqüência de vários segmentos do túbulo, como ilustrado na Figura 1.2 e 1.5. Fisiologistas e anatomistas têm agrupado tradicionalmente dois ou mais segmentos tubulares contíguos para efeito de referência, mas as terminologias têm variado de forma considerável. A Tabela 1.1 também mostra os termos combinados usados neste texto. O túbulo proximal, que drena a cápsula de Bowman, consiste num segmento contorcido o túbulo contorcido proximal seguido por um segmento reto o túbulo proximal reto que desce em direção à medula, perpendicular à superfície do rim. O próximo segmento, dentro do qual o túbulo proximal reto drena, é o segmento delgado descendente da alça de Henle (ou apenas segmento delgado descendente). O segmento delgado descendente está na medula e é rodeado por um meio intersticial que é bem diferente do encontrado no córtex. O segmento delgado descendente termina em uma alça em U, e o túbulo então começa a subir paralelo ao segmento descendente. As alças penetram em diversas profundidades dentro da medula. Nas alças longas (ver discussão posterior), o epitélio da primeira porção desse segmento ascendente permanece delgado, embora diferente daquele do segmento descendente. Esse segmento é chamado de segmento delgado ascendente da alça de Henle (ou apenas segmento delgado ascendente) (ver Figura 1.5). Contínuo a esse segmento, nessas alças longas, o epitélio fica mais espesso, e este próximo segmento é chamado de segmento espesso ascendente da alça de Henle (ou segmento espesso ascendente). Em alças curtas (ver discussão posterior), não há segmento
Fisiologia renal de Vander 21 Tabela 1.1 Terminologia dos segmentos tubulares Seqüência dos segmentos Túbulo contorcido proximal Túbulo proximal reto Segmento delgado descendente da alça de Henle Segmento delgado ascendente da alça de Henle Segmento espesso ascendente da alça de Henle (contém a mácula densa na porção final) Túbulo contorcido distal Túbulo conector Ducto coletor cortical Ducto coletor medular externo Ducto coletor medular interno (a última porção é o ducto papilar) } } } Termos combinados usados no texto Túbulo proximal Alça de Henle Sistema de ductos coletores delgado ascendente, e o segmento espesso ascendente começa logo após a alça em U (ver Figura 1.5). O segmento espesso ascendente atinge novamente o córtex. Perto da porção final de cada segmento espesso ascendente, o túbulo retorna à cápsula de Bowman, onde é originado, e passa diretamente entre as arteríolas aferente e eferente, onde elas entram e saem do corpúsculo renal no seu pólo vascular (ver Figura 1.3). As células do segmento espesso ascendente mais perto da cápsula de Bowman (entre as arteríolas aferente e eferente) são células especializadas conhecidas como mácula densa. A mácula densa marca o fim do segmento espesso ascendente e o começo do túbulo contorcido distal. Este é seguido pelo túbulo conector, que leva ao túbulo coletor cortical, cuja primeira porção é chamada de túbulo coletor inicial. A partir da cápsula de Bowman, através da alça de Henle, até os túbulos coletores iniciais, cada um dos 1 milhão de néfrons de cada rim é completamente separado dos outros. Entretanto, túbulos conectores de diversos néfrons se agregam para formar os túbulos coletores corticais, e alguns túbulos coletores iniciais então unem suas extremidades ou se agrupam lado a lado para formar grandes ductos coletores corticais. Todos os ductos coletores corticais então descem para entrar na medula e se tornam ductos coletores medulares externos e, então, ductos coletores medulares internos. Estes últimos se fundem para formar centenas de ductos maiores, cujas últimas porções são chamadas de ductos coletores papilares, sendo que cada um deles drena para dentro de um cálice na pelve renal. O caminho seguido pelos líquidos fluindo através de um néfron sempre começa no córtex (na cápsula de Bowman), desce para medula (segmento descendente
22 Douglas C. Eaton & John P. Pooler 9 8 Córtex 9 * 7 1 2 8 2 1 7 10 3 Faixa externa 3 6 Medula externa Faixa interna 6 11 4 Medula interna 4 5 12 FIGURA 1.5 Nomenclatura padrão para as estruturas do rim (1998 Comission of the International Union of Physiological Sciences). Estão mostrados um néfron de alça curta e outro de alça longa (justamedular), juntos com o sistema coletor (não está desenhado em escala). Um raio cortical medular a parte do córtex que contém o túbulo proximal reto, segmentos espessos ascendentes corticais e ductos coletores corticais está delineado pela linha tracejada. 1, corpúsculo renal (a cápsula de Bowman e o glomérulo); 2, túbulo contorcido proximal; 3, túbulo proximal reto; 4, segmento delgado descendente; 5, segmento delgado ascendente; 6, segmento espesso ascendente; 7, mácula densa (localizada na porção final do segmento espesso ascendente); 8, túbulo contorcido distal; 9, túbulo conector; 9*, túbulo conector de um néfron justamedular que ascende em curva para formar a então chamada arcada (há apenas alguns desses no rim humano); 10, ducto coletor cortical; 11, ducto coletor medular externo; 12, ducto coletor medular interno. (Reproduzido, com permissão, de Kriz W, Bankir L. Am J Physiol 1988;254LF:F1-F8.)
Fisiologia renal de Vander 23 da alça de Henle), retorna ao córtex (segmento espesso ascendente da alça de Henle), passa novamente pela medula (túbulos coletores medulares) e termina num cálice renal. Cada cálice renal é contínuo com o ureter, que drena para a bexiga urinária, onde a urina é temporariamente armazenada e de onde ela é intermitentemente eliminada. A urina não é alterada após entrar num cálice. A partir desse ponto, o restante do sistema urinário serve somente para manter o gradiente osmótico estabelecido pelo rim. Como visto anteriormente, o epitélio tubular possui espessura de uma célula do começo ao fim. Antes do túbulo contorcido distal, as células de cada um dos segmentos são homogêneas e distintas do outro segmento. Assim, por exemplo, o segmento espesso ascendente contém apenas células do segmento espesso ascendente. Entretanto, a partir da segunda metade do túbulo contorcido distal, dois tipos de células são encontrados na maioria dos segmentos restantes. Um tipo constitui a maioria das células do segmento em particular, sendo consideradas específicas para o segmento e nomeadas de acordo: células do túbulo contorcido distal, células do túbulo conector e células do ducto coletor, estas últimas geralmente denominadas células principais. Entre as células específicas de cada um destes três segmentos estão as células individuais do segundo tipo, denominadas células intercaladas. Para complicar ainda mais, veremos que há de fato diversos tipos de células intercaladas, duas das quais são denominadas tipo A e tipo B. (A última porção dos ductos coletores medulares não contém nem células principais nem células intercaladas, mas é composta inteiramente por determinado tipo de células denominadas células do ducto coletor medular interno.) Diversas convenções simplificadas são usadas neste capítulo e no restante deste livro: (1) não diferenciaremos entre as porções contorcida e reta do túbulo proximal; (2) a funcionalidade do túbulo conector é geralmente similar à do túbulo coletor cortical, portanto serão agrupados como túbulos coletores corticais. SUPRIMENTO SANGÜÍNEO PARA OS NÉFRONS O sangue entra em cada um dos rins por uma artéria renal, a qual se divide 5 progressivamente em ramos menores: interlobar, arqueada e, finalmente, arterial cortical radial (também chamada artéria interlobular). À medida que cada artéria cortical radial se projeta em direção à superfície externa do rim, séries de arteríolas aferentes paralelas se ramificam em ângulos retos (Figura 1.6), cada uma chegando a um glomérulo. Note que essas artérias e glomérulos são encontrados apenas no córtex, nunca na medula. Normalmente, apenas aproximadamente 20% do plasma (e nenhum dos eritrócitos) que entra no glomérulo é filtrado para dentro da cápsula de Bowman. Para onde vai o restante do sangue? Em quase todos os órgãos, os capilares se recombinam para formar o começo do sistema venoso, mas os capilares glomerulares, por sua vez, se recombinam para formar outro tipo de arteríolas, denominadas arteríolas eferentes. Portanto, o sangue deixa cada glomérulo através de uma
24 Douglas C. Eaton & John P. Pooler arteríola eferente no pólo vascular da cápsula de Bowman (ver Figura 1.3). A arteríola eferente em seguida se subdivide em um segundo grupo de capilares (ver Figura 1.6). Esses são os capilares peritubulares, os quais são profusamente distribuídos por todo o córtex. Os capilares peritubulares então se reúnem para formar as veias pelas quais o sangue finalmente deixará o rim. As estruturas vasculares que abastecem a medula diferem daquelas do córtex (ver Figura 1.6). Da maioria dos glomérulos justamedulares (os glomérulos localizados logo acima do limite entre o córtex e a medula), longas arteríolas eferentes se estendem em direção à medula externa, onde se dividem muitas vezes para formar feixes de vasos paralelos que penetram profundamente na medula. Esses são chamados de vasos retos. Embora ainda duvidoso, acredita-se que uma pequena fração dos vasos retos descendentes pode ramificar-se das artérias corticais radiais antes dos glomérulos, e não depois. Os vasos retos por fora dos feixes vasculares dão origem aos capilares que envolvem a alça de Henle e os ductos coletores na medula externa. Os vasos retos mais centrais suprem capilares na medula interna. Os capilares da medula interna se reorganizam em vasos retos ascendentes, que sobem em íntima associação com os vasos retos descendentes dentro dos feixes vasculares. As propriedades estruturais e funcionais dos vasos retos são um tanto complexas. No começo, os vasos retos descendentes são como artérias, contendo músculo liso em suas paredes, mas se tornam mais capilares à medida que descem. Os vasos retos ascendentes possuem fenestrações endoteliais como as encontradas nos capilares glomerulares. Dessa maneira, os vasos retos, além de serem condutores de sangue, também participam das trocas de água e solutos entre o plasma e o interstício. Todo esse arranjo de sangue fluindo ascendente e descendentemente em paralelo possui grande importância para a formação de urina concentrada (descrita no Capítulo 6), já que os constituintes do plasma podem ser trocados entre os vasos ascendentes e descendentes. Categorias de néfrons Existem importantes diferenças regionais nos diversos segmentos tubulares do néfron. Todos os corpúsculos renais estão no córtex (responsáveis pela sua aparência granular), assim como as porções contorcidas do túbulo proximal, porções corticais da alça de Henle, túbulos contorcidos distais, túbulos conectores e ductos coletores corticais. A medula contém as porções medulares da alça de Henle e os ductos coletores medulares. Os néfrons são classificados de acordo com a localização de seus corpúsculos renais no córtex (ver Figura 1.5): (1) nos néfrons corticais superficiais, os corpúsculos renais estão localizados a menos de 1 mm da superfície capsular dos rins; (2) nos néfrons meio-corticais, os corpúsculos renais estão localizados, como seu nome já indica, no meio do córtex, mais profundamente quando comparados com os néfrons corticais superficiais que estão acima; e (3) néfrons justamedulares, os quais, como já mencionado, possuem corpúsculos renais logo acima da divisão
Fisiologia renal de Vander 25 A Glomérulos Capilares peritubulares Artéria cortical radial Raio medular Córtex Faixa externa Vasos retos ascendentes Faixa interna Plexo capilar entre os feixes Vasos retos descendentes Medula interna FIGURA 1.6 A microcirculção renal. A, o rim é dividido em córtex e medula. O córtex contém a rede arterial, os glomérulos, um denso plexo capilar peritubular e um sistema de drenagem venoso. Não estão mostradas as cápsulas de Bowman circundando os glomérulos, de onde saem os túbulos contorcidos proximais ao nível do pólo urinário. A linha tracejada separa o raio medular do labirinto cortical. Uma artéria arqueada (seta) dá origem a artérias corticais radiais (interlobulares), de onde se originam as arteríolas aferentes num ângulo que varia de acordo com a localização no córtex. O sangue é fornecido aos capilares peritubulares do córtex pelo fluxo eferente dos glomérulos superficiais. O sangue é fornecido para a medula pelo fluxo eferente dos glomérulos justamedulares. As arteríolas eferentes dos glomérulos justamedulares dão origem aos vasos retos descendentes na faixa externa da medula externa (Continua).
26 Douglas C. Eaton & John P. Pooler B Glomérulo Capilares peritubulares Arteríola aferente Arteríola eferente CÓRTEX Artéria cortical radial Artéria arqueada Vasos retos MEDULA Feixes vasculares FIGURA 1.6 (Continuação) Na faixa interna da medula externa, os vasos retos descendentes e ascendentes retornam da medula interna através dos feixes vasculares. Os vasos retos descendentes dos feixes periféricos abastecem os plexos capilares entre os feixes da faixa interna, ao passo que os vasos retos dos feixes centrais fornecem sangue para os capilares da medula interna. B, mostrados em detalhe partes dos segmentos da microcirculação no córtex e na medula externa. entre o córtex e a medula. A maior diferença entre essas três categorias de néfrons é o comprimento da alça de Henle. Todos os néfrons corticais superficiais possuem alças curtas, fazendo com que sua curva em U seja acima da junção entre a medula externa e interna. Todos os néfrons justamedulares possuem alças longas, que se estendem para dentro da medula interna e muitas vezes até a extremidade da papila. Os néfrons meio-corticais podem apresentar tanto alças longas quanto curtas. O comprimento adicional da alça de Henle nos néfrons de alças longas é devi-
Fisiologia renal de Vander 27 do a um maior segmento delgado descendente e à presença de um segmento delgado ascendente. Finalmente, o início do segmento espesso ascendente determina a divisão entre medula externa e interna; em outras palavras, os segmentos espessos ascendentes são encontrados somente no córtex e na medula externa. Heterogeneidade dos néfrons Como já mencionado, existem mais de 2 milhões de néfrons nos dois rins humanos. Esses néfrons apresentam diferenças significativas nas características anatômicas, bioquímicas e funcionais entre as categorias vistas na seção anterior. Entretanto, para simplificar, essas diferenças serão geralmente ignoradas, muitas das quais não são ainda bem compreendidas. O aparelho justaglomerular Anteriormente foi feita uma referência à mácula densa, a porção final do segmento espesso ascendente no ponto onde, em todos os néfrons, esse segmento se aproxima às arteríolas aferente e eferente no pólo vascular do corpúsculo renal que originou este mesmo túbulo. Toda essa área é conhecida como aparelho justaglomerular (JG) (ver Figura 1.3). (Não confundir o termo aparelho justaglomerular com néfron justamedular.) Cada aparelho JG é composto por três tipos celulares: (1) células granulares, que são células musculares lisas diferenciadas da parede das arteríolas aferentes; (2) células mesangiais extraglomerulares; e (3) células da mácula densa, que são células epiteliais especializadas do segmento espesso ascendente. As células granulares (assim chamadas por conterem vesículas secretoras que parecem grânulos ao microscópio óptico) secretam o hormônio renina, uma substância essencial no controle da função renal e da pressão sangüínea. As células mesangiais extraglomerulares são morfologicamente similares e contínuas às células mesangiais glomerulares, mas estão localizadas fora da cápsula de Bowman. As células da mácula densa são sensores do conteúdo do lúmen do néfron na parte final do segmento espesso ascendente e contribuem para o controle da taxa de filtração glomerular (TFG) e para o controle da secreção de renina. Inervação renal Os rins recebem um grande suprimento de neurônios simpáticos, que estão distribuídos nas arteríolas aferentes e eferentes, no aparelho JG e em muitas porções do túbulo. Não existe inervação parassimpática significativa. Há, ainda, alguns neurônios dopaminérgicos, cuja função é incerta.
28 Douglas C. Eaton & John P. Pooler PROCESSOS RENAIS BÁSICOS As estruturas funcionais do rim são os néfrons e os túbulos coletores, para onde os néfrons drenam. A Figura 1.7 ilustra o significado de diversas palavraschave que serão usadas para descrever como o rim funciona. É essencial que qualquer estudante desse assunto compreenda seus significados. 6 Filtração é o processo pelo qual água e solutos do sangue deixam o sistema vascular através da barreira de filtração e entram no espaço de Bowman (um espaço que é topologicamente fora do organismo). Secreção é o processo de transporte de substâncias do citosol das células epiteliais que formam as paredes do néfron para o lúmen dos túbulos. Substâncias secretadas podem ser originadas por sínteses dentro da célula epitelial ou, mais freqüentemente, vindas do interstício renal circundante e cruzando a camada epitelial. Reabsorção é o processo de movimento de substâncias do lúmen, através da camada epitelial, para o interstício circundante. Na maioria dos casos, as substâncias reabsorvidas então se movem do interstício para os vasos sangüíneos circundantes; conseqüentemente o Artéria Arteríola aferente Capilar glomerular Arteríola eferente 1 Cápsula de Bowman Túbulo 2 3 1. Filtração glomerular 2. Secreção tubular 3. Reabsorção tubular Capilar peritubular Veia Excreção urinária FIGURA 1.7 Os três processos renais básicos. São mostradas apenas as direções de reabsorção e de secreção, não os locais específicos ou a ordem em que acontecem. Dependendo da substância, a reabsorção e a secreção podem ocorrer em diferentes locais ao longo do túbulo.
Fisiologia renal de Vander 29 termo reabsorção implica um processo de dois passos: remoção do lúmen seguido por transporte para o sangue. Excreção significa eliminação de substâncias do organismo (i. e., a substância está presente na urina final produzida pelos rins). Síntese significa que a substância é produzida a partir de precursores moleculares, e catabolismo significa que a substância é quebrada em componentes moleculares menores. O manejo renal de qualquer substância consiste na combinação desses processos. Se pudermos responder às seguintes questões, saberemos o que o rim faz com determinada substância. Ela é filtrada? Ela é secretada? Ela é reabsorvida? Ela é sintetizada? Ela é catabolizada? Filtração glomerular A formação de urina começa com a filtração glomerular, que é o fluxo de líquido filtrado dos capilares glomerulares para dentro da cápsula de Bowman. O filtrado glomerular (i. e., o fluido dentro da cápsula de Bowman) é muito parecido com o plasma sangüíneo. Entretanto, contém muito pouca quantidade de proteínas. As grandes proteínas plasmáticas, como a albumina e as globulinas, são virtualmente excluídas da filtração através da barreira de filtração. Proteínas de baixo peso molecular, como a maioria dos hormônios peptídeos, estão presentes no filtrado, mas a sua quantidade total é mínima se comparada com a quantidade de proteínas e o peso molecular no sangue. O filtrado contém principalmente íons inorgânicos e solutos orgânicos de baixo peso molecular, virtualmente nas mesmas concentrações que o plasma. Substâncias que estão presentes no filtrado na mesma concentração que no plasma são então denominadas de substâncias livremente filtradas. Muitos componentes de baixo peso molecular do sangue são livremente filtrados. Entre as substâncias livremente filtradas mais comuns estão os íons sódio, potássio, cloreto e bicarbonato; substâncias orgânicas neutras, como a glicose e a uréia; aminoácidos; e peptídeos como a insulina e o hormônio antidiurético (ADH). O volume de filtrado formado por unidade de tempo é conhecido como taxa de filtração glomerular (TFG). Num adulto jovem normal, a TFG é incrivelmente 180 L/dia (125 ml/min)! Compare este valor com a rede de filtração de fluidos através dos outros capilares do corpo: aproximadamente 4 L/dia. As implicações dessa enorme TFG são extremamente importantes. Quando recordamos que a média total de volume de plasma em humanos é de aproximadamente 3 L, entendemos que o volume total do plasma é filtrado pelos rins algo em torno de 60 vezes por dia. A oportunidade de filtrar esse enorme volume de plasma permite aos rins excretar grandes quantidades de produtos residuais e regular os constituintes do meio interno com muita precisão. As forças que determinam a TFG e seu controle fisiológico estão descritos nos Capítulos 2 e 7.
30 Douglas C. Eaton & John P. Pooler Reabsorção e secreção tubulares O volume e o conteúdo de solutos da urina final que entram na pelve renal são bem diferentes daqueles do filtrado glomerular. Claramente, quase todo o volume filtrado deve ser reabsorvido; se não fosse assim, com uma filtração de 180 L/ dia, iríamos urinar tanto que provocaríamos uma desidratação muito rápida. À medida que o filtrado flui da cápsula de Bowman pelas várias porções do túbulo, sua composição é alterada, principalmente por remoção de substâncias (reabsorção tubular), mas também por adição de substâncias (secreção tubular). Como descrito anteriormente, o túbulo é, em toda a sua extensão, intimamente associado com capilares peritubulares, relação essa que permite a transferência de material entre o plasma dos capilares e o lúmen do túbulo. As relações mais comuns entre esses processos renais básicos de filtração glomerular, reabsorção tubular e secreção tubular estão mostradas nos exemplos hipotéticos da Figura 1.8. Plasma, contendo três substâncias de baixo peso molecular (X, Y e Z), entra nos capilares glomerulares e aproximadamente 20% é filtrado para a cápsula de Bowman. O filtrado contém as substâncias X, Y e Z nas mesmas concentrações do plasma (i. e., cada uma delas é livremente filtrada). O filtrado entra no túbulo contorcido proximal e começa seu fluxo através do restante do túbulo. De forma simultânea, os 80% do plasma remanescentes, com suas substâncias X, Y e Z nas mesmas concentrações que existiam antes de entrar no rim, deixam os capilares glomerulares, via arteríolas eferentes, e entram nos capilares peritubulares. Suponha que as células do epitélio tubular possam secretar toda a substância X dos capilares peritubulares para o lúmen do túbulo, mas não possam reabsorver a substância X. Nesse caso, por uma combinação entre filtração e secreção tubular, a substância X é totalmente retirada do plasma, que originalmente entrou na artéria renal, e deixa o corpo através da urina. Agora, suponha que o túbulo é capaz de reabsorver parte da substância Y. A quantidade de substância Y reabsorvida é pequena, então a maior parte da substância Y filtrada é eliminada do corpo pela urina. Em contraste, a substância Z será totalmente reabsorvida. Portanto, nenhuma substância Z é perdida do organismo. Neste caso, os processos de filtração e reabsorção anularam-se um ao outro, e o resultado final é como se a substância Z não tivesse sequer entrado no rim. Como veremos, a maioria do transporte tubular consiste em reabsorção em vez de secreção tubular. Uma idéia da magnitude e importância da reabsorção tubular pode ser vista na Tabela 1.2, que mostra resumidamente valores para alguns componentes do plasma que são submetidos à reabsorção. Os valores da Tabela 1.2 são típicos para uma pessoa normal em dieta regular. Há pelo menos três importantes generalizações que devem ser estabelecidas nessa tabela:
Fisiologia renal de Vander 31 Substância X Substância Y Substância Z Urina Urina Urina FIGURA 1.8 Manipulação renal de três substâncias hipotéticas, X, Y e Z. A substância X é filtrada e secretada, mas não reabsorvida. A substância Y é filtrada mas pouco reabsorvida; dessa forma, a maior parte é eliminada do organismo. A substância Z é filtrada mas completamente reabsorvida.
32 Douglas C. Eaton & John P. Pooler Tabela 1.2 Valores médios para algumas substâncias manejadas por filtração e reabsorção Substância Quantidade diária filtrada Quantidade excretada % reabsorvido Água, L 180 1,8 99,0 Sódio, g 630 3,2 99,5 Glicose, g 180 0 100 Uréia, g 56 28 50 1. Devido à grande TFG, as quantidades filtradas por dia são enormes, geralmente maiores que a quantidade das substâncias no organismo. Por exemplo, o corpo contém cerca de 40 L de água, mas o volume de água filtrado a cada dia é de 180 L. Se a reabsorção de água cessasse, mas a filtração continuasse, toda a água do plasma seria urinada em apenas 30 minutos. 2. A reabsorção de produtos residuais, como a uréia, é incompleta, então grande parte do conteúdo que foi filtrado é excretado na urina, como a substância Y no exemplo hipotético anterior. 3. A reabsorção da maioria dos componentes plasmáticos úteis (p. ex., água, eletrólitos e glicose) varia desde essencialmente completa, quando a concentração na urina deve ser normalmente indetectável (p. ex., glicose), até quase completa (p. ex., água e a maioria dos eletrólitos), quando as quantidade excretadas na urina representam apenas uma pequena fração do conteúdo que foi filtrado. Para cada substância do plasma, aplica-se uma combinação particular de filtração, reabsorção e secreção. As proporções relativas desses processos determinam então a quantidade excretada. É importante salientar que as taxas nas quais esses processos ocorrem, para a maioria dessas substâncias, estão sujeitas ao controle fisiológico. Desencadeando mudanças nas taxas de filtração, reabsorção ou secreção, quando o conteúdo corporal de uma substância está acima ou abaixo do normal, esses mecanismos conseguem regular a sua excreção para manter o organismo em equilíbrio. Por exemplo, considere o que acontece quando uma pessoa ingere grandes quantidades de água: dentro de 1 a 2 horas, todo o excesso de água é excretado na urina, parcialmente como resultado do aumento da TFG, mas principalmente como resultado da diminuição na reabsorção tubular de água. O organimo é mantido em equilíbrio pelo aumento da excreção de água. Por conservar o corpo em equilíbrio, o rim é o órgão efetor de um reflexo que mantém a concentração de água corporal dentro de um estreito limite.
Fisiologia renal de Vander 33 Metabolismo pelos túbulos Embora os fisiologistas renais tradicionalmente listem a filtração glomerular, a reabsorção tubular e a secreção tubular como os três processos renais básicos, não podemos ignorar o metabolismo pelas células tubulares. Por exemplo, as células tubulares extraem nutrientes orgânicos do filtrado glomerular ou dos capilares peritubulares e os metabolizam de acordo com as próprias necessidades. Fazendo isso, as células renais estão se comportando exatamente como qualquer outra célula do corpo. Em contraste, outras transformações metabólicas realizadas pelos rins não estão diretamente relacionadas com suas próprias necessidades nutricionais, mas sim com as alterações nas composições da urina e do plasma. As mais importantes dessas são a síntese de amônia a partir de glutamina e a produção de bicarbonato, ambas descritas no Capítulo 9. Regulação da função renal O aspecto mais difícil para estudantes de fisiologia renal (e autores também) é a regulação da função renal. Sinais neurais, sinais hormonais e mensageiros químicos intra-renais se combinam para regular os processos renais básicos apresentados anteriormente, de modo a ajudar os rins a satisfazer as necessidades do organismo. Infelizmente, nosso conhecimento coletivo em muitos desses aspectos ainda é incompleto. Por necessidade, o conteúdo deste livro tentará mostrar um panorama da função renal sem enfatizar os detalhes, que são mais apropriados para textos avançados. Como acontece com muitos órgãos, os sinais que regulam o rim resultam tanto de contribuições neurais quanto hormonais. Os sinais neurais se originam do plexo simpático celíaco. Os sinais simpáticos exercem maior controle sobre o fluxo sangüíneo renal, filtração glomerular e liberação de substâncias vasoativas (o sistema renina-angiotensina, descrito posteriormente). Sinais hormonais se originam da glândula adrenal, da glândula hipófise e do coração. O córtex da adrenal secreta os hormônios esteróides aldosterona e cortisol, e a medula adrenal secreta as catecolaminas epinefrina e norepinefrina. Todos esses hormônios, mas principalmente a aldosterona, são reguladores da excreção de sódio e potássio pelos rins. A glândula hipófise secreta o hormônio arginina vasopressina (também chamado ADH). O ADH é o maior regulador da excreção de água; por meio de sua influência sobre os vasos renais e possivelmente sobre as células principais dos ductos coletores também regula a excreção de sódio. O coração secreta hormônios, peptídeos natriuréticos, que contribuem na sinalização para aumentar a excreção de sódio pelos rins. O aspecto mais difícil da regulação consiste nos mensageiros químicos intra-renais (i. e., mensageiros que se originam em uma parte do rim e atuam em outra). Está claro que diversas substâncias (p. ex., óxido nítrico, agonistas purinérgicos, vários ecosanóides) influenciam os processos renais básicos, mas a influência dessas substâncias está além do âmbito deste texto.
34 Douglas C. Eaton & John P. Pooler Revisão das funções regionais Este capítulo será concluído com um panorama das tarefas realizadas pelos diferentes segmentos do néfron. Posteriormente examinaremos a função renal, cada substância de forma individual, e veremos como tarefas realizadas em diferentes regiões se combinam para produzir um resultado geral útil para o corpo. O glomérulo é o local da filtração cerca de 180 L/dia de volume e quantidades proporcionais de solutos são livremente filtradas, como é o caso da maioria dos solutos (com exceção das grandes proteínas plasmáticas). O glomérulo é onde grande parte das substâncias excretadas entram no néfron. O túbulo proximal (porções contorcida e reta) reabsorve aproximadamente dois terços da água filtrada, sódio e cloreto. O túbulo contorcido proximal reabsorve todas as moléculas orgânicas úteis que o organismo deseja conservar (p. ex., glicose, aminoácidos). Ele reabsorve frações significativas, mas não a totalidade, de muitos íons importantes, como potássio, fosfato, cálcio e bicarbonato. É o local da secreção de várias substâncias orgânicas que são produtos residuais metabólicos (p. ex., urato, creatinina) ou fármacos (p. ex., penicilina) que os médicos devem repor para compensar a excreção renal. A alça de Henle contém diferentes segmentos que executam funções diversas, mas a função-chave ocorre no segmento espesso ascendente, uma região que começa na medula externa para todos os néfrons e segue em direção ao córtex renal até alcançar o corpúsculo renal onde o túbulo se originou (que pode, dependendo do néfron, estar próximo à borda corticomedular ou perto da superfície cortical). Como um todo, a alça de Henle reabsorve cerca de 20% do sódio e do cloreto filtrado e 10% da água filtrada. Uma consequência importante dessas proporções diferentes é que, por reabsorver relativamente mais sal do que água, o fluido do lúmen tubular torna-se diluído em comparação ao plasma normal e ao interstício circundante. Durante períodos em que os rins excretam urina final diluída, o papel da alça de Henle em diluir o conteúdo do lúmen tubular é essencial. O final da alça de Henle contém células da mácula densa, que monitoram os conteúdos de sódio e cloreto do lúmen do túbulo e geram sinais que influenciam outros aspectos da função renal, especificamente o sistema renina-angiotensina (discutido no Capítulo 7). O túbulo distal e o túbulo conector reabsorvem juntos um pouco de sal e água adicionais, talvez 5% de cada. No túbulo coletor cortical, vários (6 a 10) túbulos conectores se unem para formar um único túbulo. As células do túbulo coletor cortical são fortemente responsivas e reguladas pelos hormônios aldosterona e ADH. A aldosterona aumenta a reabsorção de sódio e a secreção de potássio nesse segmento, e o ADH aumenta a reabsorção de água. O grau em que esses processos são estimulados ou não-estimulados desempenha um papel importante na regulação das quantidades de soluto e água presentes na urina final. Com a presença de maiores quantidades de ADH, a maior parte da água remanescente no lúmen do túbulo é reabsorvida, produzindo uma urina concentrada e em menor quantidade. Com pouco ADH presente, a maior parte da água passa para a urina final, gerando uma urina diluída e em grande volume.