Saúde da Mulher: Prevenção de DST/AIDS CREMERJ

Saúde da Mulher: Prevenção de DST/AIDS CREMERJ Cidade Maravilhosa, 25 de outubro de 2006 Vacina Contra HPV Mauro Romero Leal Passos Universidade Federal Fluminense SBDST

Biologia Infecção Ausência de lesão Lesão Sub-clínica Lesão Clínica Tratamento Regressão Espontânea Persistência Viral Eliminação Viral Novas Lesões/NIC/Ca Portador

Incidência Mundial Estimada do HPV Câncer cervical : 0.493 milhões em 2002 1 Lesões pré-cancerosas de alto risco: 10 milhões 2 Atribuída a tipos oncogênicos de HPV Atribuída a tipos não-oncogênicos de HPV Lesões cervicais de baixo risco:30 milhões Verrugas genitais: 30 milhões 3 Infecção pelo HPV sem anormalidades detectáveis: 300 milhões 2 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74 108. 2. Organização Mundial de Saúde. Genebra, Suíça: Organização Mundialo de Saúde; 1999:1 22. 3. Organização Mundial de Saúde. Departamento de Informações da OMS. Destaque da

No mundo, 30 milhões de casos novos de condiloma acuminado ocorrem a cada ano. No Brasil,, cerca de 18.000 casos novos de câncer de colo uterino são registrados a cada ano. E, aproximadamente 4.000 mulheres morrem vítimas deste câncer.

Incidência e Distribuição de Cânceres Atribuídos ao HPV Cervix Oropharnyx Anus Oral cavity Larynx Vulva Penis HPV cases Total cases 0 100,000 200,000 300,000 400,000 500,000 Annual number of cases 11 % dos casos de Câncer na Mulher são causados por HPV!

Estímulo da proliferação Celular p53 E6 E7 Estímulo da proliferação Celular prb P 97 A L Proteína principal do capsídeo L1 7000 6000 7999/1 HPV 16 1000 2000 E1 Regulação da replicação Proteína secundária do capsídeo L2 5000 4000 A E 3000 E5 E4 Alteração da matriz intracelular E2 Estímulo da proliferação celular Regulação da transcrição

Surface Interior

Vacinas Contra HPV Quadrivalente Recombinante 6, 11, 16, 18 (MSD) Bivalente Recombinante 16, 18 (GSK) Bivalente 16, 18 (INC-EUA) Bivalente 16, 18 (Butantan) VLP com administração aerosol, oral, produzidas por plantas VLP Quimérica E7

Racional para Vacina Quadrivalente (HPV 6, 11, 16, 18) ipo /11 6/18 Mulher 90% das Verrugas Genitais 10% das NIC I Transmissão para o homem 25% das NIC 1 70% das NIC 2/3 70% dos CA Cervicais 70% dos CA de Ânus, Vulva e Vagina Transmissão para o homem Homem 90% das Verrugas Genitai Transmissão para a mulher 70% de NIA II, III (homosexuais) 25 80% das NIP 70% dos CA de Ânus (homosexuais) Transmissão para a mulher

Desenvolvimento de Vacina Quadrivalente Recombinante Contra HPV (6, 11, 16, 18) L1 VLP Manufaturada em Sacaromices cerevisiae: Modelo usado para vacinas aplicadas a milhões de crianças e adultos (ex: Recombivax, para hepatite B) HPV type 6 HPV type 11 Adjuvante de Aluminio Merck 225 µg por dose HPV type 16 HPV type 18 0.5 ml = volume injetado Regime de doses = 0, 2 e 6 m

Vacina HPV - VLP L1, Quadrivalente (6, 11, 16,18) Protocolo 007 MSD* OBJETIVOS : -Desenvolver uma vacina profilática quadrivalente para HPV que: - Previna infecção por HPV Tipos 6, 11, 16 e 18. - Previna lesões de baixo e alto grau. - Previna verrugas genitais e cânceres cervicais e anais associados aos HPV 6, 11 e 16, 18, respectivamente. - Avaliar segurança / tolerabilidade. - Identificar as formulações mais eficazes. * O Brasil participou com 35% dos casos

Quadrivalent HPV (Types 6, 11, 16, 18) L1 VLP Vaccine Dose-Ranging and Efficacy Study Seleção de dose para estudos fase III, baseada nos níveis de ACs anti-hpv 4 semanas pós-dose 3 (Mês 7) Avaliação de eficácia em mulheres que são naïve (-) ao tipo relevante de HPV do Dia 1 até o Mês 7 Avaliação de eficácia da formulação escolhida para a fase III vs. placebo: Infecção Persistente por HPV 6, 11, 16, 18 Detecção do HPV relevante em amostras genitais obtidas em 2 visitas consecutivas NIC relacionado a HPV 6, 11, 16, 18 Diagnóstico de NIC 1, 2 ou 3, + a detecção do tipo relevante de HPV na mesma lesão Verrugas Genitais (VG) relacionadas a HPV 6, 11 Diagnóstico de VG + a detecção do HPV relevante na mesma lesão Detecção única de HPV 6, 11, 16, or 18 na última visita do protocolo Villa, L.L. et al, The Lancet Oncolofy, Maio 2005

Quadrivalent HPV Vaccine Study: Anti - HPV 16 Immunogenicity Over 36 Months 10000 Per-Protocol Subjects (Phase III formulation) Baseline Seropositive & PCR Negative Subjects (Placebo Group) Serum clia GMT, mmu/ml 1000 100 10 0 2 3 6 7 12 18 24 30 36 Time (Months)

Quadrivalente HPV Vaccine Phase II Dose-Ranging Immunogenicity and Efficacy Study: Efficacy Phase 1 Per-protocol efficacy cohort: Clinical outcomes End Point Number of Vaccine Cases (n=276) Number of Placebo Cases (n=275) Vaccine Efficacy (%) 95% Confidence Interval P Valu HPV 6/11/16/18 Infect*, CIN**, or GW*** 4 36 90 71 97 <10 Infection 4 35 89 Disease 0 6 100 0.015 Genital warts 0 3 100 NA CIN 0 3 100 NA Vaccine cases: HPV 16: 3 cases single positive at the last visit on record HPV 18: 1 case persistent HPV 18 infection detected at months 12 and 18 only 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271 278.

CONCLUSÕES A administração de vacina quadrivalente HPV (tipos( 6, 11, 16, 18) L1 VLP a mulheres HPV-na naïve: Reduziu em 90% a incidência de infecção persistente ou doença. Previniu o desenvolvimento de doença HPV-relacionada relacionada, incluindo. NIC e verrugas genitais. A eficácia cia se manteve durante os 2.5 anos subseqüentes entes à vacinação completa. Após um declínio inicial, os títulostulos de anticorpos induzidos pela vacina (anti-hpv 6, 11, 16, and 18 GMTs) permaneceram estáveis durante os 2.5 anos subseqüentes entes à vacinação completa. A vacina é geralmente bem tolerada. Villa, L.L. et al, The Lancet Oncolofy, Maio 2005

Aprovações da vacina quadrivalente contra HPV no mundo País Data México 01.06.06 EUA 08.06.06 Austrália 16.06.06 Gênero/Idade Crianças/adolesc 9-17a. Feminino 18-26a. Feminino 9-26a. Feminino 9-26a. Masculino 9-15a. Canadá 18.06.06 Feminino 9-26a. Nova Zelândia 11.07.06 União Européia 28.07.06 Feminino 9-26a. Masculino 9-15a. Sem especificação Brasil 28.08.06 Feminino 9-26 a.

HPV16/18 Vaccination Without Pap Screening Would Prevent Fewer Deaths In The USA Than Would Pap Screening Without Vaccination 100% 80% Prevention of cervical cancer deaths 60% 40% 20% 0 Vaccine alone Current Pap screening in USA Assumptions: 1) Current Pap screening protects against 80% of cancer deaths. 2) HPV16 & 18 causes 70% of Cx Ca and vaccination will be 90% Vaccine & Pap screening

Que sentimento/pensamento você teve quando recebeu a notícia do HPV? - Raiva. Muita raiva. - Vontade de me matar. - Vontade de morrer. - Eu pensei: sabia que ia dar coisa. Eu tinha que ter usado camisinha. - Porque fui trair meu marido? - Eu mato aquele filho da p... - Vou encher de p...da aquela piranha. - Só podia dar nisso. Sair com gente desconhecida só dá coisa ruim. - O que eu fiz pra ter isso? - Como peguei? Só tenho um homem. - Será que ela me traiu? Eu não acredito. - Esse médico tá inventando coisa. Eu não tenho nada. - Como vou pagar o tratamento? - Isto só pode ser castigo de Deus.

Se você fosse Deus, o que faria com o HPV? Colocaria um remédio, porque acho que não tem remédio. Faria ele ou eles torrarem nas chamas do inferno. Exterminaria. Faria ele ter um HPV oncogênico em sua vagina. Faria com que ele tivesse um monte de HPV no próprio pinto. Guardaria bem guardado e só o soltaria se fosse para fazer um câncer num bandido, num estuprador. Ia estudar bem o danado do vírus, para ver por que ele faz essas coisas ruins. Iria transformá-lo em rosa, para que ele não pudesse fazer mal a ninguém. Desativaria seus mecanismos de fazer doença, assim ele seria inofensivo. Faria uma vacina.

Daria um troféu de Honra ao Mérito para ele. Pois, por ele ter aparecido no meu caminho, pude fazer uma reflexão sobre a minha vida adulta. Por eu ter cruzado com um exame contendo a sigla HPV, observei como a medicina e a imprensa podem causar enormes erros. Verdadeiras grosserias com as pessoas desinformadas (pobres ou ricas, analfabetas ou de nível superior) e que acreditam em tudo facilmente. Com ele aprendi como ofendemos injustamente pessoas queridas, quando estamos apoiados em coisas falsas. Com ele pude dar consciência da necessidade de as pessoas estarem, a todo o instante, exercitando o espírito crítico e não acreditarem, sem questionamentos,em palavras fáceis como verdades absolutas. Pude ainda enxergar que as verdades não são eternas.

DST como um todo Jamais fazer Ter uma atitude preconceituosa sobre a sexualidade. Emitir diagnósticos baseados em suposições, sem averiguar dados clínicos e laboratoriais. Não convidar o cliente para uma atitude reflexiva sobre o problema, não fornecendo informações básicas. Tomar uma atitude de juiz. Ignorar toda a trama emocional e existencial envolvida no caso. Deixar de procurar conhecer o custo-benefício das ações praticadas.

Junto com a pílula anticoncepcional e o viagra, a vacina quadrivalente contra HPV pode ser mais um importante marco para a sexualidade. Estamos assistindo o nascimento de uma vacina que poderá incorporar outras e se tornar em uma multivalente contra as infecções de transmissão sexual e cânceres genitais. Mauro Romero Leal Passos

Obrigado Mauro Romero

1. Margolis H, Alter M, Krugman S. In: Hollinger BF, Lemon SM, Margolis H, eds. Baltimore, Md: Williams & Wilkins; Why Vaccinate General Population Rather Than High-Risk? Routine Vaccination Aims at Reaching the Most Potential Carriers of a Virus In the example of hepatitis (Hep) B, universal vaccination was optimal. 1 Hep B Case Reduction (%) 0% -10% -20% -30% -40% -50% -60% -70% -80% -90% -100% Adapted from Margolis, et al. Modeled reduction in Hep B cases based on various immunization strategies 1990 2000 2015 At-Risk Groups Infants Adolescents Infants and Adolescents Infants, Adolescents, and At-Risk Groups

GARDASIL (20/40/40/20 µg) Anti-HPV Immunogenicity In a double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study of quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) L1 VLP vaccine (N=1106). (GARDASIL) Baseline HPV Type Seroposit and PCR*-Negative Subjects (Placebo Group) Per Protocol Placebo Serum clia** GMT***, mmu/ml Serum clia** GMT***, mmu/ml 10000 1000 100 10 Anti-HPV 6 Immunogenicity 1 0 23 67 12 18 24 30 36 Time (Months) 10000 Anti-HPV 16 Immunogenicity 1000 100 10 1 0 23 67 12 18 24 30 36 Time (Months) GARDASIL is a trademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Serum clia** GMT***, mmu/ml Serum clia** GMT***, mmu/ml 10000 1000 100 10 Anti-HPV 11 Immunogenicity 1 0 23 67 12 18 24 30 36 Time (Months) 10000 Anti-HPV 18 Immunogenicity 1000 100 10 1 0 23 67 12 18 24 30 36 Time (Months)

Combined Phase II/Phase III Studies of HPV 6,11,16,18 Vaccin: Primary Efficacy Analysis Per-protocol population Median duration of follow-up = 4, 3, and 2 years depending on studies Vaccine Placebo PP HPV 16/18-related CIN 2/3 or AIS CIN 2 CIN 3 or AIS n 8487 8487 8487 Cases 0 0 0 n 8460 8460 8460 Cases 53 36 32 Efficacy (%) 100 100 100 95% CI (93 100) (89 100) (88 100) P Valu < 0.00 PP = received 3 vaccinations within 1 year; no major protocol violations; HPV 16/18 sero(-) at day 1 and HPV 16/18 DNA(-) day 1 to month 7; cases counted starting after month 7. CIN = cervical intraepithelial neoplasia; AIS = adenocarcinoma in situ.

Combined Phase II/Phase III Studies of HPV 6,11,16,18: Secondary Efficacy Analysis * Pre-specified Modified Intention-to to-treat (MITT) population Median duration of follow-up = 4, 3, and 2 years depending on studie Vaccine Placebo MITT HPV 16/18- related CIN 2/3 or AIS CIN 2 CIN 3 or AIS n 9342 9342 9342 Cases 1 1 0 n 9400 9400 9400 Cases 81 55 52 Efficacy (%) 99 98 100 95% CI (93 100) (89 100) (93 100) P Value < 0.001 MITT = received 1 vaccination; HPV 16/18 sero(-) and HPV 16/18 DNA(-) at day 1; cases were counted starting 30 days after first vaccination. CIN = cervical intraepithelial neoplasia AIS = adenocarcinoma in situ

Câncer de Colo Uterino GLOBOCAN, 2000: Casos Novos/Ano Mortes/Ano NO MUNDO Países desenvolvidos Países em desenvolvimento 470.606 41.451 379.153 233.372 39.350 194.025 ESTIMATIVA PARA 2050 1.090.000 P. Boyle (IARC), EUROGIN, Nice, 2004

Quradrivalent HPV Vaccine Phase II Dose-Ranging Immunogenicity and Efficacy Study: Efficacy Phase Over 30 Months Follow-up After Vaccination 1 Per-protocol efficacy cohort: Compound end point by HPV type End Point Number of Vaccine Cases (n=276) Number of Placebo Cases (n=275) Vaccine Efficacy (%) 95% Confidenc e Interval P Value HPV 6/11/16/18 Infect*, CIN**, or GW*** 4* 36 90 71 97 <0.00 1 HPV 6 related 0 13 100 68 100 <0.00 1 HPV 11 related 0 3 100 NA NA HPV 16 related 3* 21 86 54 97 <0.00 1 HPV 18 related 1* 9 89 21 100 0.0103 Vaccine cases: HPV 16: 3 cases single positive at the last visit on record HPV 18: 1 case persistent HPV 18 infection detected at months 12 and 18 only

Palavras de uma leitora - Eu nunca acreditei que o tratamento estava errado. Eu só pensava que o modelo psicológico é que não poderia ter sido dessa maneira. - Existem pessoas que reagem bem ao problema. Para outras, a vida acaba ali. A minha terminou (ou quase). - Eu tentei me matar, doutor. Eu quase não sobrevivi. - Três vezes, doutor, eu me arrependi de ter nascido. - Fico indignada com a quantidade de casos psicologicamente negligenciados motivando o senhor a escrever um livro. - É triste, chocante e indigno. É reduzir o ser humano à classificação patológica. - Conhece um médico que atenda pelo convênio... Pois não tenho mais dinheiro para consulta particular.