RELATÓRIO DE ACTIVIDADES 2007-2008 Lutando contra a doença, promovendo o desenvolvimento
RELATÓRIO DE ACTIVIDADES 2007-2008 Ministério da Saúde MISAU INS Instituto Nacional de Saúde
Desenho gráfico: Xavier Aguiló Maquetização: Aguiló Gràfic SL Centro de Investigação em Saúde de Manhiça Rua 12 Manhiça Moçambique Depósito legal B-50000/0 2 Centro de Investigação em Saúde de Manhiça
ÍNDICE Prefácio........................................ 4 Introdução...................................... 7 Secção 1: Investigação......................... 11 Malária...................................... 12 HIV/SIDA e tuberculose.......................... 21 Doenças diarreicas.............................. 26 Pneumonias e outras doenças bacterianas invasivas..... 28 Saúde materna e reprodutiva...................... 32 Antropologia médica e demografia................. 36 Outras doenças................................ 40 Secção 2: Serviços.............................. 43 Departamento de Demografia..................... 44 Departamento de Clínica......................... 45 Departamento de Ciências Sociais.................. 46 Departamento de Laboratório..................... 47 Departamento de Gestão de Dados e Tecnologias da Informação...................... 50 Secção 3: Formação............................ 51 Formação..................................... 52 Secção 4: Administração e finanças............. 57 Administração e finanças......................... 58 Notícias........................................ 61 Anexo 1: Pessoal do CISM 2007-08................... 63 Anexo 2: Instituições colaboradoras................... 68 Anexo 3: Financiadores............................. 69 Anexo 4: Publicações do CISM 2007-08................ 70 Anexo 5: Cursos.................................. 73 Relatório de actividades 2007-08 3
PREFÁCIO Carta do Presidente do Conselho de Patronos da Fundação Manhiça Dr. Pascoal M. Mocumbi Presidente e Fundador Honorário Fundação Manhiça Em nome do Conselho de Patronos da Fundação Manhiça saúdo efusivamente ao Centro de Investigação em Saúde da Manhiça (CISM) pelos resultados alcançados no biénio 2007-2008. Estes anos passaram muito rapidamente, mas graças ao trabalho abnegado da sua equipa, o CISM pôde levar a cabo a sua missão científica e ao mesmo tempo realizar a transformação institucional que levou ao estabelecimento da Fundação Manhiça. A Fundação Manhiça, com sede na Vila da Manhiça, tem por fim realizar e promover actividades no campo da saúde e desenvolvimento científico e tecnológico visando atender as necessidades de Moçambique e desenvolver a capacitação nacional nessas áreas. Para o efeito, a Fundação pode prestar assistência sanitária, dar formação em matérias relacionadas com as ciências da saúde e desenvolver actividades de investigação biomédica, sempre com o estrito cumprimento das normas e dos princípios deontológicos que regem as referidas áreas. A Fundação Manhiça orienta-se no exercício das suas actividades exclusivamente por fins de utilidade publica. A Fundação deve seguir, como norma permanente de actuação, a cooperação com os departamentos científicos e educacionais das Administrações central, provincial e local do Estado e com outras pessoas colectivas de utilidade publica, designadamente universidades e instituições científicas, procurando sempre a máxima rentabilização social do emprego dos seus recursos próprios. As actividades de investigação relatadas ilustram como a Fundação contribuiu para catalisar o CISM na realização da sua missão e a preparar-se para enfrentar com determinação os desafios que tem pela frente. Entre as inumeráveis actividades científicas descritas no relatório, destaca-se o primeiro ensaio clínico para avaliar a segurança, imunogenicidade e teste de conceito de eficácia da vacina de malária RTS,S/AS02D em crianças menores de um ano, que mostrou a segurança, tolerância e eficácia contra infecção. De imediato, o principal desafio do Centro é finalizar o plano estratégico enquanto conclui as actividades de pesquisa em curso, e iniciar novos projectos como o ensaio clínico de fase III da vacina RTS,S/AS01E, previsto para começar no segundo semestre de 2009. Mas quero chamar a atenção de todos os parceiros para o maior desafio que a Fundação tem: o do desenvolvimento dos recursos humanos sem os quais a realização do ambicioso programa que temos não poderá ser possível. Finalmente, quero agradecer a todos os que no passado e no presente estiveram duma maneira ou doutra associados e apoiando à Fundação Manhiça. Uma especial apreciação vai para todos os que participam nas suas actividades. 4 Centro de Investigação em Saúde de Manhiça
PREFÁCIO Carta do Presidente do Conselho de Administração da Fundação Manhiça e o Director do CISM Prof. Pedro L. Alonso Presidente do Conselho de Administração Fundação Manhiça Dr. Eusébio V. Macete Director Centro de Investigação em Saúde de Manhiça O Centro de Investigação em Saúde de Manhiça (CISM) foi criado em 1996 com o objectivo de impulsionar e conduzir investigação biomédica em áreas prioritárias de saúde. Desde a sua criação, o Centro desenvolveu-se seguindo a orientação de um Programa de Cooperação Bilateral entre os Governos de Moçambique e de Espanha e com o apoio do Hospital Clínic da Universitat de Barcelona (por via da Fundació Clínic per a la Recerca Biomèdica). Este modelo permitiu o crescimento e desenvolvimento do CISM durante 12 anos. Nos últimos anos identificou-se a necessidade de dotar o CISM de uma estrutura legal moçambicana, que permitisse a sua sustentabilidade e autonomia a longo prazo, mantendo, ao mesmo tempo, o envolvimento e compromisso dos parceiros que o formam. Como resposta a esta necessidade foi criada em Fevereiro de 2008 a Fundação Manhiça (FM). Esta Fundação é uma instituição sem fins lucrativos, criada pelos Governos Moçambicano e Espanhol, o Instituo Nacional de Saúde de Moçambique (INS) e a Fundació Clínic per a la Recerca Biomèdica. A FM é dirigida pelo Conselho de Patronos, presidido pelo Dr. Pascoal Mocumbi, Membro Fundador Honorário, e pelo Conselho de Administração, que são assessorados pelo Conselho Científico. A criação da Fundação foi um dos marcos mais importantes no desenvolvimento do Centro. O CISM iniciou a finais de 2008 a elaboração do seu Plano Estratégico que vai definir os principais objectivos do Centro para os próximos 5 anos. Para alcançar estes objectivos, o Centro dispõe de uma equipa de trabalho multinacional, onde trabalham pesquisadores moçambicanos formados no CISM e em outros centros. Neste sentido, o crescente número de pesquisadores nacionais formados no Centro é uma demonstração de como os esforços de formação durante os últimos 13 anos estão a reverter em um benefício para o Centro e para o país. A esta equipa jovem, dinâmica e comprometida, somam-se as parcerias estratégicas do CISM com outros centros de pesquisa. Em um mundo aberto, multicultural, competitivo e inter-conectado de forma crescente, o êxito no cumprimento das metas traçadas pelo CISM vai depender da nossa capacidade de manter um ambiente de trabalho e troca de conhecimento estimulante, fortalecer as nossas parcerias e continuar com a formação de futuros investigadores. O presente relatório apresenta as actividades realizadas durante o biénio 2007-08. Durante este período o Centro continuou a contribuir para a melhoria do conhecimento das doenças prioritárias em Moçambique e em outros países da África Subsariana. Além das actividades mais conhecidas no âmbito do desenvolvimento de ferramentas de tratamento e prevenção da malária, o Centro tem vindo a fazer nos últimos anos um trabalho de pesquisa crescente em outras doenças prioritárias como as infecções respiratórias, as diarreias ou o HIV/SIDA. Este incremento da actividade de pesquisa tem sido acompanhado de um fortalecimento da área de formação, que é chave para a sustentabilidade do Centro. Por último, a nossa actividade assistencial é o reflexo do nosso compromisso com a me- Relatório de actividades 2007-08 5
lhoria da saúde da população do Distrito de Manhiça e a nossa colaboração e parceria com as autoridades sanitárias quer a nível distrital quer nacional. O trabalho desenvolvido foi possível graças à dedicação e esforço do nosso pessoal, à colaboração dos nossos parceiros, à confiança e suporte dos nossos financiadores e, sobretudo, à colaboração e participação da população do Distrito de Manhiça nas nossas actividades. O Centro agradece a todos estes, por tornarem possível o seu desenvolvimento e a melhoria da saúde da população. Olhando para o futuro, há grandes desafios da saúde que vão precisar do esforço conjunto da comunidade internacional. Arraigado em Manhiça, uma pequena área rural no sul de Moçambique, o Centro vai continuar a trabalhar e contribuir para o cumprimento da agenda da saúde global. 6 Centro de Investigação em Saúde de Manhiça
INTRODUÇÃO Entrada do CISM. O Centro de Investigação em Saúde de Manhiça (CISM) é um Centro de pesquisa, que tem como missão impulsionar e conduzir investigação biomédica em áreas prioritárias de saúde para promover e salvaguardar a saúde da população. O CISM está localizado em Manhiça, uma vila que dista cerca de 80km da cidade capital Maputo, ao norte da província com o mesmo nome (no sul de Moçambique). Esta vila encontra-se numa zona de pequeno planalto em volta do rio Inkomati. O Distrito de Manhiça conta com uma superfície de 2.500 km 2 na qual vivem perto de 156.000 habitantes. PESQUISA A agenda de pesquisa do CISM está dirigida aos problemas prioritários de saúde em Moçambique, que são representativos de outros países da África Subsariana. No Centro trabalham pesquisadores de distintas áreas de conhecimento e fomenta-se um enfoque multidisciplinar com o objectivo de maximizar a translação dos resultados obtidos no laboratório à pesquisa clínica e desenvolvimento de ferramentas de controlo e tratamento das doenças. Como resultado, os projectos de pesquisa são desenvolvidos normalmente por equipas que incluem áreas como a imunologia, a biologia molecular, a epidemiologia ou as ciências sociais. O Centro mantém colaborações estáveis de pesquisa com centros nacionais e internacionais. Neste contexto, o Centro tem uma associação estratégica com o Hospital Clínic / Universitat de Barcelona e o Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona (CRESIB), instituições que contribuíram para a criação e desenvolvimento do Centro nos últimos anos. Como resultado, muitos projectos de pesquisa são realizados em colaboração com estas instituições. Relatório de actividades 2007-08 7
FORMAÇÃO A formação é um dos principais eixos de actividade do CISM. Moçambique, como outros países africanos, tem um déficit estratégico de recursos humanos com qualificação alta, também na área de investigação. O CISM está localizado no Distrito de Manhiça, no sul de Moçambique. O CISM contribui para o fortalecimento do capital humano no país mediante a formação de pesquisadores e outro pessoal técnico que possam garantir o esforço continuado na luta contra as doenças. Assim, mais de 10 licenciados estão em distintas fases de formação, que normalmente finalizam com um doutoramento. ASSISTÊNCIA SANITÁRIA Para o desenvolvimento da sua actividade científica, o Centro dispõe de três plataformas (demográfica, geográfica e de morbilidade) numa área de 500 km 2 onde habitam cerca de 84.000 pessoas. Nesta área de estudo, as casas estão geoposicionadas e a população recenseada. O sistema de vigilância de morbilidade recolhe, de forma contínua, informação de todas as visitas e internamentos de crianças menores de 15 anos nos centros sanitários da área de estudo. Nos últimos anos, o Centro tem contribuído para o desenvolvimento de ferramentas de tratamento e prevenção da malária e, de forma crescente, tem ampliado as suas actividades a outras doenças prioritárias. Actualmente a agenda de pesquisa do Centro inclui uma grande parte das causas principais de morte e doença em crianças e mulheres grávidas. Os projectos de pesquisa no período 2007-08 apresentam-se neste relatório agrupados nas seguintes áreas: Malária. HIV/SIDA e tuberculose. Doenças diarreicas. Pneumonias e outras doenças bacterianas invasivas. Saúde materna e reprodutiva. Antropologia médica e demografia. Outras doenças. A melhoria da assistência no distrito de Manhiça é outra das prioridades do CISM. O Centro trabalha em estreita colaboração com o Centro de Saúde da Manhiça, o Hospital Distrital de Manhiça e as autoridades sanitárias de Moçambique (a Direcção Distrital de Saúde, a Direcção Provincial de Saúde e o Ministério da Saúde), com o objectivo de beneficiar à comunidade com a presença de pessoal sanitário do Centro e avanços da pesquisa desenvolvida. ESTRUTURA DO CENTRO O CISM está organizado em 4 áreas, nomeadamente: investigação, serviços, formação e administração e finanças. A área de investigação engloba as actividades científicas do Centro e é responsável pela coordenação e seguimento dos projectos. A área de serviços inclui os departamentos que providenciam serviços aos projectos de pesquisa, da qual fazem parte: O Departamento de Demografia, responsável pela gestão da plataforma geográfica e de vigilância demográfica. O Departamento de Ciências Sociais, que gere as relações do Centro com a comunidade e apoia os projectos de pesquisa que têm implicações sociológicas e antropológicas. 8 Centro de Investigação em Saúde de Manhiça
A área de formação desenvolve as actividades e programas de formação do Centro, assim como as relações do CISM com instituições académicas. A área de administração e finanças garante o correcto funcionamento geral e a gestão económico-financeira do Centro e dos seus projectos de investigação. É igualmente responsável pela gestão dos recursos humanos e materiais do Centro. Esta área é gerida pelo Director Económico- Financeiro. FUNDAÇÃO MANHIÇA O CISM foi criado no ano de 1996 sob um programa de colaboração entre os governos de Moçambique e Espanha. Durante os últimos anos foi identificada a necessidade de dotar o Centro de uma estrutura jurídico-legal moçambicana, para garantir a sustentabilidade do Centro a longo prazo e a sua projecção quer a nível nacional quer internacional. Distrito de Manhiça com a área de estudo. O Departamento de Clínica, que gere a plataforma de vigilância de morbilidade e coordena as actividades de assistência médica que o Centro realiza nos centros de saúde da área de estudo, em colaboração com a Direcção Distrital de Saúde. O Departamento de Laboratório, responsável por gerir o funcionamento do laboratório e prestar serviços de diagnóstico aos projectos do CISM e ao Hospital Distrital de Manhiça. O Departamento de Gestão de Dados e Tecnologias da Informação, que gere os dados provenientes da plataforma de morbilidade e os distintos projectos de pesquisa do Centro. Este também administra a rede e os equipamentos informáticos e de telecomunicações do Centro. Para dar resposta a esta necessidade foi criada a 25 de Fevereiro de 2008 a Fundação Manhiça (FM), que é actualmente a instituição proprietária do CISM e responsável pela sua gestão. A FM é uma fundação de direito moçambicano, de utilidade pública, criada pela República de Moçambique, o Reino de Espanha, o Instituto Nacional de Saúde, a Fundació Clínic per a la Recerca Biomèdica e o Dr. Pascoal Mocumbi como membro fundador honorário. A FM tem por fim realizar e promover actividades no campo da saúde e desenvolvimento científico e tecnológico, visando atender às necessidades do país e desenvolver a capacitação nacional nessas áreas. Os órgãos de governo da FM são o Conselho de Patronos e o Conselho de Administração, nos quais estão actualmente representados os fundadores da FM. A FM tem ainda um Conselho Científico Externo, que é um órgão consultivo do Conselho de Administração e do Conselho de Patronos. Relatório de actividades 2007-08 9
Conselho de Patronos Presidente: Dr. Pascoal M. Mocumbi Conselho de Administração Presidente: Prof. Pedro L. Alonso Director Dr. Eusébio V. Macete Área científica Área de serviços Área de Formação Área de Administração e Finanças CISM Organograma da Fundação Manhiça e o CISM. Membros do Conselho de Patronos DR. PASCOAL M. MOCUMBI (Presidente) Fundador Honorário Fundação Manhiça DR. JOÃO DE CARVALHO FUMANE Director Instituto Nacional de Saúde Moçambique DR. RAIMON BELENES I JUÁREZ* Conselheiro Delegado Hospital Clínic de Barcelona Espanha DRA. AIDA LIBOMBO Vice-ministra de Saúde Ministério da Saúde Governo de Moçambique SR. JUAN MANUEL MOLINA LAMOTHE Embaixador de Espanha em Moçambique Governo de Espanha PROF. DÍDAC RAMÍREZ* Rector Universitat de Barcelona Espanha *O representante da Fundació Clínic pode ser quer o Prof. Ramírez quer o Dr. Belenes. Membros do Conselho de Administração PROF. PEDRO L. ALONSO (Presidente) Director Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona Espanha DRA. GERTRUDES JOSÉ MACHATINE Directora Nacional de Planificação e Cooperação Ministério da Saúde Governo de Moçambique SR. SERGIO MARTÍN MORENO Agencia Española de Cooperación Internacional para el Desarrollo Governo de Espanha DR. ILESH JANI Instituto Nacional de Saúde Moçambique PROF. LIDIA BRITO Universidade Eduardo Mondlane Moçambique 10 Centro de Investigação em Saúde de Manhiça
SECÇÃO 1 Investigação
MALÁRIA Segundo o World Malaria Report 2008 da Organização Mundial da Saúde (OMS), estima-se que a malária causa aproximadamente 250 milhões de casos e 1 milhão de mortes por ano no mundo. A África Subsariana é a região mais afectada pela doença, onde acontecem cerca de 85% dos casos e 90% das mortes por malária. As crianças menores de 5 anos e as mulheres grávidas são os grupos mais vulneráveis e a malária continua a ser a primeira causa de morte em crianças africanas nesta faixa etária. Actualmente, o controlo da malária baseia-se em três estratégias básicas: (i) tratamento rápido e eficaz dos casos com combinados de artemisininas e Tratamento Intermitente Presuntivo (TIP) na gravidez, (ii) controlo vectorial com pulverização intra-domiciliária com insecticidas e (iii) diminuição do contacto homem-vector com redes mosquiteiras impregnadas de insecticida. A malária constitui uma das principais linhas de investigação do CISM, que tem contribuído nos últimos anos para o desenvolvimento e avaliação de novas estratégias de controlo, como o TIP infantil e na gravidez, a vacina RTS,S/AS e novos tratamentos combinados com artemisininas. O Centro também está a trabalhar em aspectos imunológicos e moleculares da malária, como o estudo do desenvolvimento da imunidade natural adquirida à malária em crianças e os mecanismos patogénicos envolvidos na malária grave e na malária placentária. CARACTERIZAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA E CLÍNICA DA MALÁRIA O CISM tem vindo a contribuir na caracterização epidemiológica e clínica da malária desde o início das suas actividades. Trabalhos anteriores incluíram um estudo da incidência da malária em crianças no Distrito de Manhiça (Saúte et al., Trans R Soc Trop Med Hyg 2003;97) e dos indicadores malariométricos nessa área (Saúte et al., Trans R Soc Trop Med Hyg 2003;97). Durante o período 2007-08 o Centro continuou a contribuir com resultados sobre a epidemiologia da malária em Moçambique e caracterização da malária em crianças, adultos e mulheres grávidas. Epidemiologia da malária em Moçambique Tradicionalmente, a estimativa do peso da malária baseia-se primariamente em informação de mortalidade e morbilidade recolhida pelos sistemas de informação de saúde, e na maioria dos países da África Subsariana a fonte de informação costuma ser só dos serviços sanitários. Mesmo assim, o sistema de saúde não cobre muitas zonas rurais onde grande parte dos casos de malária acontecem. Em Moçambique, a última estimativa da prevalência de malária no país foi feita durante a década de 1950. O Centro, em colaboração com o Programa Nacional de Controlo da Malária (PNCM), fez uma avaliação da situação epidemiológica da malária no país para estabelecer a prevalência e intensidade da infecção em crianças menores de 10 anos. O estudo fez parte dos inquéritos de rotina do PNCM do Ministério da Saúde. Este inquérito foi realizado entre Fevereiro 2002 e Abril 2003, tendo envolvido 24 distritos do país e as respectivas casas. Um total de 8.816 crianças foram recrutadas, e tomou-se a temperatura axilar e uma amostra de sangue de cada uma delas para determinar a presença de parasitas em sangue mediante microscopia e o hematócrito. A prevalência média de parasitas em sangue foi de 58,9%, a maioria dos casos por P. falciparum (89%). A prevalência de gametócitos foi de 5,6%. O peso da malária foi maior nas regiões costeiras e do norte do país. O pico de infecção registou-se durante o segundo ano de vida das crianças e decresceu com a idade. A prevalência média de anemia foi de 69,8% e, das crianças anémicas, 11,5% tinham uma anemia grave. Os níveis mais altos de anemia foram registados na região norte e central do país (77,9% e 79,4% respectivamente). Estes resultados confirmam que a malária, principalmente a causada pelo P. falciparum, é endémica em todo o país. Com estes resultados pode-se estimar que 2,6 milhões de crianças menores de 10 anos no país têm parasitas no sangue, e que 3,8 milhões estão anémicas. O peso da malária e da anemia relacionada com a malária nas crianças consti- 12 Centro de Investigação em Saúde de Manhiça
MALÁRIA tui um dos problemas de saúde pública mais importantes e justifica a implementação de intervenções integradas e de colaboração para o seu controlo. Malária nas crianças visitadas no Hospital Distrital de Manhiça Em Moçambique, como na maior parte da África Subsariana, os escassos sistemas de informação sanitária são um desafio para o estabelecimento de políticas sanitárias. Além da informação sobre a epidemiologia da malária obtida através de inquéritos nas casas (ver estudo descrito anteriormente), é também importante para a definição e avaliação dos programas de controlo ter dados sobre a incidência, distribuição etária e caracterização clínica da malária e da malária grave. Contudo, há poucos estudos publicados sobre a epidemiologia da malária no país e não existe nenhuma descrição detalhada das diferentes síndromes de malária grave. Os dados de vigilância hospitalar, apesar de estarem influenciados pela acessibilidade e uso que a população faz das unidades sanitárias, são uma fonte importante às vezes a única de informação sobre os problemas de saúde mais prevalentes numa comunidade e a sua epidemiologia. O CISM publicou dois artigos sobre malária e malária grave em crianças, usando dados recolhidos através do Sistema de Vigilância Hospitalar em aplicação no Hospital Distrital de Manhiça (HDM) e no Posto de Saúde de Maragra. Estas são análises retrospectivas dos dados recolhidos entre Junho de 2003 e Maio de 2005, das crianças que foram atendidas na triagem e das que foram internadas no hospital. Os dados indicam que foram atendidas 94.941 crianças nas triagens durante estes dois anos, das quais 30,5% tinham malária. As crianças menores de 3 anos de idade representaram quase a metade dos casos e as crianças de 5 ou mais anos, mais de um terço dos casos. Das crianças que apresentavam febre ou história de febre, 37% tinham malária e 13% dos casos de malária tinham anemia (hematócrito <25%). As incidências comunitárias mínimas por 1.000 criança-ano a risco foram de 394 em crianças menores de um ano, 630 em crianças de 1 a <5 anos e de 237 em crianças de 5 ou mais anos de idade. Estes resultados mostraram que as medidas preventivas de controlo da malária deveriam dirigir-se às crianças menores de 3 anos, dado que estas são as mais afectadas pela doença. Contudo, as crianças de 5 a 15 anos de idade representam mais de um terço dos casos e também deveriam estar incluídas nos programas de controlo. Estes resultados mostram que o tratamento presuntivo dos casos de febre implica que muitas crianças recebam tratamento desnecessariamente. Durante os dois anos em que o estudo decorreu, quase a metade dos 8.311 pacientes pediátricos que foram interna- Prevalências de infecção por Plasmodium em Moçambique. dos no HDM tinham malária e 13% tinham malária grave. As crianças menores de 2 anos representaram quase 60% do total de casos. A taxa de letalidade da malária foi de 1,6% e da malária grave de 4,4%. Quase 19% do total de mortes intra-hospitalares foram por malária. Os sinais mais prevalentes entre os casos de malária grave foram prostração (55%), distress respiratório (41%) e anemia grave (17%). A anemia grave e a impossibilidade de buscar o mamilo da mãe foram factores de risco independentes para morte em crianças menores de 8 meses de idade. Em crianças de 8 meses a 4 anos de idade, os factores de risco foram malnutrição, hipoglicémia, tiragem, impossibilidade de se sentar e história de vómitos. As incidências comunitárias mínimas para malária grave por 1.000 criança-ano a risco foram de 27 em crianças menores de um ano, 23 em crianças de 1 a <5 anos e de 2 em crianças de 5 anos ou mais. Estes resultados confirmam que a malária continua sendo a primeira causa de internamento na área de Manhiça, afectando predominantemente crianças pequenas, que também são as que têm maior risco de morrer. As medidas dirigidas à protecção das crianças durante os primeiros dois anos de vida são fundamentais para atingir um impacto significativo na redução desta tendência. Malária em adultos Existem poucos estudos epidemiológicos em adultos que vivem em áreas endémicas de malária. Pelo que se Relatório de actividades 2007-08 INVESTIGAÇÃO 13
MALÁRIA faz necessário ter mais informação da história natural da malária quando afecta a camada adulta, para perceber a dinâmica da infecção da malária e a sua interacção com o sistema imunitário. Para isso, o CISM fez um estudo para avaliar o status clínico, parasitológico e hematológico de adultos que estão expostos à malária e caracterizar as parasitas destes indivíduos que adquirem progressivamente uma imunidade protectora contra a malária. Um estudo transversal envolvendo 249 adultos foi feito na área de estudo. Foi colhida informação referente ao estado clínico, parasitológico e hematológico. As infecções submicroscópicas e múltiplas também foram analisadas por Polymerase Chain Reaction (PCR). Do estudo efectuado constata-se que a prevalência da infecção por P. falciparum por microscopia foi de 14% e por PCR de 42%, decrescendo progressivamente com a idade. As infecções sub-microscópicas aumentavam com a idade e a multiplicidade de infecção decrescia. A anemia só esteve relacionada com a parasitemia detectada por PCR. Os dados sugerem que os adultos desenvolvem uma imunidade protectora não esterilizadora. Viu-se que há pouca especificidade nos sinais e sintomas da malária em adultos (nenhum dos adultos tinha febre mesmo tendo parasitemia), o que indica que deveria ser desenvolvida uma definição de malária mais sensível para adultos, incluindo, além da parasitemia, outros sinais e sintomas como diarreia ou cefaleia. Malária na gravidez Ver secção Saúde materna e reprodutiva. DESENVOLVIMENTO CLÍNICO DE FÁRMACOS, VACINAS E OUTRAS FERRAMENTAS DE CONTROLO Desenvolvimento clínico da vacina RTS,S A vacina RTS,S formulada com adjuvantes da família AS0 de GlaxoSmithKline (GSK) é actualmente o candidato mais prometedor. Esta é uma vacina pre-eritrocítica contra P. falciparum que contém uma proteína recombinante do circumsporozoito e o antígeno de superfície da hepatite B. O CISM está a trabalhar desde o ano de 2002 no desenvolvimento clínico desta vacina, em colaboração com PATH Malaria Vaccine Initiative (MVI) e GSK Biologicals. Durante este período o Centro tem feito diversos ensaios de fase I, I/IIb e IIb. Em 2003 o Centro fez o primeiro ensaio de fase IIb em crianças de 1 a 4 anos de idade que mostrou que a RTS,S reduz o risco de infecção pelo P. falciparum, os episódios de malária não complicada (35,3%) e de malária grave (48,6%) durante um período de 18 meses após a última dose de vacina. Desenvolvimento de estratégias de prevenção da malária no CISM O CISM tem tido desde a sua criação uma actividade intensa no desenvolvimento de novas estratégias de prevenção e tratamento da malária em crianças e mulheres grávidas. Entre os resultados mais importantes do Centro estão: Primeira prova de conceito feita em crianças de 1 a 4 anos da vacina de malária RTS,S/AS02A. O ensaio mostrou uma eficácia contra malária clínica (35,3%) e malária grave (48,6%) durante pelo menos 18 meses (Alonso et al., Lancet 2004; 364, Alonso et al., Lancet 2005; 366) Desenvolvimento do Tratamento Intermitente Presuntivo (TIP) como estratégia de controlo da malária em crianças, que mostrou uma redução na incidência de malária clínica de 22,2% e dos internamentos de 19% durante o primeiro ano de vida (Macete et al., J Infect Dis. 2006; 194). Primeiro ensaio da vacina de malária RTS,S/AS02D em recém nascidos. O ensaio mostrou uma eficácia contra infecção de 65,9%, sendo a primeira vez que se mostra que se pode proteger os recém nascidos com uma vacina de malária (Aponte et al., Lancet 2007; 370). Primeiro ensaio para avaliar a eficácia combinada de duas estratégias de controlo da malária em mulheres grávidas: as redes mosquiteiras e o TIP (Menéndez et al., PLoS ONE 2008; 3). Contribuição ao registo da formulação solúvel do Coartem para uso pediátrico (Abdulla et al., Lancet 2008; 372) O Centro prevê, durante o ano de 2009, iniciar novos estudos de desenvolvimento de estratégias de controlo da malária, nomeadamente a fase III da vacina de malária RTS,S/AS01E e o ensaio para avaliar o uso de novos fármacos para a prevenção da malária em mulheres grávidas a través do TIP. As crianças menores de um ano são as que têm maior risco de malária grave e, por outro lado, o Programa Ampliado de Vacinação (PAV) tem sido chave no incremento da cobertura das vacinações. Por estas razões, o objectivo do 14 Centro de Investigação em Saúde de Manhiça
MALÁRIA Tenda utilizada nos estudos de desenvolvimento clínico de fármacos. desenvolvimento clínico da RTS,S é fazer o registo da vacina para ser usada em bebes, juntamente com o resto de vacinas do PAV. O CISM fez o primeiro ensaio clínico para avaliar a segurança, imunogenicidade e teste de conceito de eficácia da RTS,S/AS02D em crianças menores de um ano. Os resultados deste ensaio clínico de fase I/IIb, publicados em 2007, mostraram que a RTS,S/AS02D é segura e bem tolerada. O candidato também induziu títulos altos de anticorpos contra o circumsporozoito e a eficácia ajustada da vacina contra infecção foi de 65,9% (95% CI 42,6 79,8%, p<0,0001). Outro ensaio realizado na Tanzânia com a mesma vacina confirmou estes resultados de segurança, imunogenicidade e eficácia. Todos estes estudos geraram evidências suficientes para poder seguir com o desenvolvimento clínico na fase III. Eficácia e segurança da formulação pediátrica solúvel do Artemeter-Lumefantrina O Coartem (Artemeter-Lumefantrina) é actualmente o tratamento de segunda linha contra a malária em Moçambique. Os comprimidos que existem actualmente são difíceis de administrar em crianças e precisam ser esmagados. O Centro esteve envolvido num ensaio clínico aleatorizado de não inferioridade para avaliar a eficácia, a segurança, a tolerância e a farmacocinética da formulação pediátrica do Coartem em comprimidos solúveis para suspensão oral, em comparação com os comprimidos amassados em crianças com pesos entre 5 e 35 kg com malária não complicada por P. falciparum. O Centro também está a desenvolver estudos para avaliar os marcadores imunológicos das fases pré-eritrocítica e sanguínea assexuada do P. falciparum que possam estar associados a uma protecção sustentada em crianças vacinadas com a RTS,S/AS02A. Para 2009 está previsto o início de um ensaio multicêntrico de fase III da vacina RTS,S/AS01E, onde o CISM continuará a contribuir para o desenvolvimento desta. Com vista a preparação deste ensaio, o Centro fez estudos para avaliar e melhorar o Sistema de Vigilância Hospitalar com o objectivo de detectar a malária grave e outras patologias em crianças do mesmo grupo de idade que vai ser utilizado no próximo ensaio. Também avaliaram-se diferentes métodos para quantificar as densidades de P. falciparum em sangue periférico e outras ferramentas diagnosticas. Curvas de Kaplan-Meier que mostram as percentagens acumuladas de participantes, com pelo menos um episódio de infecção de malária durante o ensaio de fase I/IIb da RTS,S/AS02D. Relatório de actividades 2007-08 INVESTIGAÇÃO 15
MALÁRIA Kim Manresa Este ensaio clínico faz parte do plano de desenvolvimento clínico desta formulação para uso em crianças, e foi financiado por Medicines for Malaria Venture (MMV) e Novartis. O estudo foi feito em 5 países (Benin, Quénia, Mali, Tanzânia e Moçambique) e envolveu 899 crianças. Os resultados mostraram que o Coartem administrado em seis doses com a nova formulação pediátrica é mais eficaz do que os comprimidos amassados que actualmente se estão a utilizar. Desenvolvimento clínico do DHA+PPQ O CISM participou num ensaio clínico multicêntrico para o desenvolvimento clínico do Eurartesim (Dihidroartemisinina (DHA) + Piperaquina (PPQ)). O ensaio de fase III envolveu 5 centros africanos (Burkina Faso, Moçambique, Quénia, Uganda e Zâmbia) e um total de 1.500 participantes de 6 a 59 meses de idade com malária por P. falciparum não complicada, que foram seguidos até 42 dias depois do tratamento. Durante o ensaio, as crianças foram seleccionadas de forma aleatorizada a receber Eurartesim ou Coartem, com o objectivo principal de demonstrar a não inferioridade do Artekin (com uma margem de 5%). Os dados estão em análise e os resultados estão a ser preparados para a devida publicação e envio às autoridades reguladoras durante o ano de 2009. Microscopistas no laboratório do CISM. Estudo para comparar a eficácia de 4 possíveis combinações de fármacos baseadas em artemisininas O CISM está a participar num estudo multicêntrico de fase IV, aleatório, não cego e de múltiplos braços, desenhado para comparar a eficácia de 4 possíveis combinações antimaláricas, todas elas com derivados das artemisininas, no tratamento da malária não complicada. O estudo conta com o financiamento da EDCTP e está a ser feito em 10 centros localizados em 7 países africanos (Burkina Faso, Gabão, Moçambique, Nigéria, Ruanda, Uganda e Zâmbia), sendo a East African Network (EANMAT) a entidade responsável pela monitorização. O estudo tem como objectivo estabelecer a segurança e a eficácia destas novas combinações durante 28 dias pós tratamento e determinar a taxa de re-infecção durante os 6 meses seguintes. O CISM recrutou 500 crianças com idades compreendidas entre os 6 meses e os 5 anos e com malária não complicada, as quais foram tratadas com uma das combinações. Depois estas crianças tiveram um acompanhamento clínico através de uma detecção activa durante 28 dias e por detecção passiva até 6 meses após o tratamento. Prevenção da malária em mulheres grávidas Ver secção Saúde materna e reprodutiva. IMUNIDADE CONTRA A MALÁRIA Exposição ao P. falciparum e desenvolvimento da imunidade contra a malária em crianças menores de 1 ano Pessoas vivendo em regiões da África Subsariana onde a malária é endémica e que estão repetidamente expostas à infecções por P. falciparum, desde o nascimento desenvolvem uma Imunidade Natural Adquirida (INA) contra o parasita. Em áreas com transmissão anual e estável, quase não ocorrem casos de malária grave nem mortes associadas a malária depois de cerca de 5 anos de idade, e a incidência de malária clínica e a prevalência e a densidade de infecção decrescem com a idade. Em áreas com uma transmissão muito intensa, a transição para esta fase de imunidade contra a malária ocorre ainda mais cedo. A aquisição da INA depende tanto da idade como da intensidade da transmissão, mas até hoje tem sido difícil medir, de forma independente, a contribuição feita por estas duas variáveis. O desenvolvimento da INA contra o P. falciparum é ainda pouco conhecido. Estudos anteriores sobre tratamento profiláctico contínuo ou intermitente contra a malária em crianças menores de um ano sugerem que a idade da primeira exposição ao P. falciparum durante o primeiro ano de vida pode ser importante para determinar o desenvolvimento da INA. Aprofundar conhecimentos nesta área tem uma importância primordial para futuras estratégias de controlo de malária e, especificamente, de vacinação. O CISM está a realizar um estudo para avaliar o efeito da idade de exposição ao P. falciparum no desenvolvimento da imunidade natural adquirida em crianças menores de 1 16 Centro de Investigação em Saúde de Manhiça
MALÁRIA ano. O estudo é parte do consórcio AgeMal financiado pela União Europeia. O estudo é um ensaio clínico aleatorizado com 3 braços nos quais a idade de exposição ao P. falciparum é controlada administrando quimioprofilaxia nas crianças durante diferentes períodos do primeiro ano de vida. O risco de malária clínica e anemia durante o segundo ano de vida e o tipo e a qualidade das respostas imunitárias serão comparados entre os diferentes grupos. Também será avaliado o papel do stress oxidativo e dos factores genéticos do hospedeiro no desenvolvimento da imunidade natural adquirida. O estudo vai ser finalizado e analisado durante o ano de 2009. Efeito do TIP infantil no desenvolvimento da imunidade Em áreas com uma alta transmissão da malária, as crianças menores de um ano são as que sofrem mais desta doença. Por isso, este grupo etário é um dos principais alvos das estratégias de prevenção. O Tratamento Intermitente Presuntivo (TIP) infantil consiste na administração de antimaláricos através do PAV e tem demonstrado eficácia na prevenção da malária em crianças. Uma das questões importantes na implementação de estratégias de prevenção da malária, como o TIP infantil, é avaliar o impacto no desenvolvimento da Imunidade Natural Adquirida (INA). Estudos recentes mostraram que o uso de quimioprofilaxia em crianças pode impedir o desenvolvimento desta imunidade. No entanto, estudos de TIP infantil realizados na Tanzânia e em Moçambique indicam que o tratamento intermitente não só reduz o risco de malária sem interferir no desenvolvimento da INA, como pode mesmo melhorar o desenvolvimento desta. Contudo, não existiam estudos para avaliar as respostas imunes ao P. falciparum no contexto do TIP infantil. O CISM realizou um estudo para avaliar o desenvolvimento da imunidade contra P. falciparum no contexto de um ensaio clínico aleatorizado, duplo cego, para avaliar a efectividade do TIP infantil com Sulfadoxina-Pirimetamina (SP) administrado aos 3, 4 e 9 meses de idade através do PAV. O estudo mostrou que o TIP infantil teve uma eficácia contra a malária clínica de 22,2% durante o primeiro ano. Utilizaram-se os anticorpos contra os antígenos da fase eritrocítica do P. falciparum MSP-1, AMA-1 e EBA-175 para medir as respostas imunes. Estes antígenos jogam um papel crítico durante a invasão dos eritrócitos e são utilizados para o desenvolvimento de candidatos a vacinas. O estudo mostrou que o TIP infantil com SP não modifica os níveis de anticorpos contra antígenos da fase eritrocítica do P. falciparum durante os dois primeiros anos de vida, Participante do estudo AgeMal recebendo a intervenção. indicando que a intervenção não afecta negativamente a aquisição de anticorpos contra a malária. Estes resultados contrastam com os encontrados no contexto do uso de profilaxia de forma continuada, onde há um efeito clínico negativo e imunológico. As análises indicam que os anticorpos do grupo que recebeu o placebo não foram mais altos que no grupo que recebeu SP. Os resultados foram obtidos através de análises que tiveram em conta os efeitos de confusão de variáveis, como os episódios prévios de malária clínica ou a parasitemia no momento das visitas. Neste momento, estão em curso análises para investigar os efeitos do TIP infantil com SP em outras respostas de anticorpos que se pensa estarem envolvidas na adquisição da imunidade, como os antígenos variáveis de superfície (VSA) e os anticorpos inibidores do crescimento. Efeito do TIP na gravidez no desenvolvimento da imunidade Dentro do ensaio clínico do Tratamento Intermitente Presuntivo (TIP) na gravidez com Sulfadoxina-Pirimetamina (SP) que foi feito no CISM (ver secção Saúde materna e reprodutiva), iniciou-se um estudo para avaliar o impacto do TIP na gravidez com SP no status imunológico das mães no momento do parto e das crianças durante o primeiro ano de vida. Participaram deste estudo um subgrupo de 300 mulheres com as suas respectivas crianças, durante o qual foram analisadas amostras de sangue das mães e das crianças para determinar o tipo e o nível de diferentes anticorpos contra vários antígenos do parasita. Para o ano de 2009 está prevista a finalização da análise dos dados. Relatório de actividades 2007-08 INVESTIGAÇÃO 17
MALÁRIA mulheres grávidas do que nas mesmas mulheres antes de engravidar ou em outras mulheres não grávidas. A susceptibilidade à infecção e a gravidade das manifestações clínicas são determinadas pelo nível de imunidade antes da gravidez, o qual depende fundamentalmente da intensidade e estabilidade da transmissão de malária. Assim, verifica-se que em áreas onde a transmissão é estável e o nível de imunidade adquirida contra a malária é alto, as primíparas são mais afectadas pela malária do que as multíparas. Activação de células T induzida por eritrócitos infectados por P. falciparum. BIOLOGIA MOLECULAR Fenótipos de adesividade nos eritrócitos infectados por P. falciparum Só 1 a 2% dos casos de malária por P. falciparum acabam em doença grave, que pode apresentar-se através de diferentes síndromes, incluindo coma profundo (malária cerebral), anemia grave, dificuldade respiratória com acidose metabólica e, menos frequentemente, falência multi-orgânica. Todas estas síndromes poderão ser fatais, como levar à recuperação podendo deixar ou não sequelas. Contudo, a relação causal entre os sintomas e o processo patogénico existente não está bem estabelecida e permanece um tema de debate, em parte devido às escassas correlações clínicopatológicas da malária grave. Assim, o Centro está a estudar se os isolados do P. falciparum têm propriedades intrínsecas de citoaderência que se correlacionam com a gravidade clínica, e qual é a contribuição dos receptores humanos específicos no fenótipo de adesão dos parasitas. Para o efeito, serão comparadas as propriedades de citoaderência, a formação de rosetas e a aglutinação dos parasitas de P. falciparum isolados de crianças com malária leve com os isolados de crianças com malária grave. Está ainda prevista a avaliação do papel dos receptores gc1qr, CD36 e ICAM1 no perfil da citoaderência in vitro dos parasitas isolados de crianças com malária leve e grave, para determinar se a adesão às células endoteliais ou aglutinação mediada por plaquetas via gc1qr está associada à malária grave. Caracterização fenotípica, antigénica e transcricional de isolados placentários de P. falciparum Em zonas endémicas de malária, a prevalência, densidade e gravidade da infecção por P. falciparum são maiores nas No entanto, os mecanismos envolvidos na susceptibilidade das mulheres à malária durante a gravidez são ainda desconhecidos. Foi levantada a hipótese de que a sobreposição de citoquinas pró-inflamatórias (IFN-g, IL-2 e TNF-a) pode induzir a complicações associadas de malária durante a gravidez. A hipótese mecânica assume que os órgãos estão afectados em função do número de eritrócitos infectados (EI) sequestrados nos tecidos, o que induz à concepção de que durante a gravidez o sequestro de EIs na placenta afecta de forma adversa as funções deste órgão, interferindo no intercâmbio materno-fetal ao gerar alterações hemodinâmicas, hipoxia e reacções inflamatórias como a intervilosite crónica. Neste contexto, o Centro está a investigar os mecanismos moleculares implicados na adesão do P. falciparum à placenta, para identificar antígenos que poderiam ser usados para o desenvolvimento de vacinas contra a malária durante a gravidez. Para o efeito, está em curso o estudo sobre as características fenotípicas, antigénicas e transcricionais dos parasitas que sequestram na placenta, comparando-os com os parasitas isolados do sangue periférico de homens adultos, de mulheres adultas não grávidas e de puérperas. A correlação do fenótipo de adesão destas populações parasitárias com o seu perfil antigénico e com o padrão de transcrição permitirá identificar as proteínas do parasita implicadas na adesão à placenta e avaliar, deste modo, os potenciais mecanismos para reduzir os efeitos adversos da malária durante a gravidez. Marcadores moleculares de resistência no contexto do TIP infantil e TIP na gravidez com SP O Tratamento Intermitente Presuntivo (TIP) infantil e na gravidez com Sulfadoxina-Pirimetamina (SP) é uma estratégia potencial para o controlo da malária. Entretanto, existe uma preocupação em termos do possível impacto que o TIP infantil e o TIP na gravidez poderiam ter no incremento da resistência do P. falciparum a SP, assim como o impacto destas resistências na eficácia do TIP. Os parasitas que estão seleccionadas por SP in vitro tendem a ter mutações nos genes, codificando as enzimas dihidrofolato reductasa (dhfr) e dihidropteroato sintasa (dhps). 18 Centro de Investigação em Saúde de Manhiça
MALÁRIA Eritrócitos infectados por trofozoitos do P. falciparum. Contudo, existem estudos que demonstram que estas mutações não permitem predizer bem os níveis de eficácia deste fármaco em zonas com alta transmissão de malária. O CISM realizou um estudo para avaliar os níveis de resistência ao SP no contexto de estudos aleatorizados, duplo cegos, para avaliar a eficácia do TIP infantil e o TIP na gravidez. Em relação ao TIP infantil, comparou-se a frequência dos episódios clínicos de malária com mutações em dhfr e dhps entre as crianças que receberam SP ou placebo. As mutações analisadas foram as pontuais nos codones 108, 51, 59 e 164 em dhfr e 437 e 540 em dhps. Tendo-se, igualmente, analisado o codon 76 do pfcrt (associado a resistência à cloroquina) e o codon 86 do pfmdr1 (associado a multi-resistência). O estudo mostrou que o TIP infantil está associado a mudanças na prevalência de genótipos envolvidos na resistência contra SP. Por outro lado, o SP mostrou um alto nível de eficácia na prevenção dos episódios de malária em crianças, indicando que a prevalência de mutações pode não ser um indicador fiável para predizer a eficácia do SP em estratégias de prevenção. O estudo das mutações no contexto do TIP na gravidez está em fase de análise. Recolha de mosquitos na área de estudo. Pesquisadores Ruth Aguilar 1, 2 Pedro Aide 1, 3 Pedro L. Alonso 1, 2 John J. Aponte 1, 2 Arnoldo Barbosa 1, 2 Quique Bassat 1, 2 Joseph Campo 2 Carlota Dobaño 2 Raquel González 2 Caterina Guinovart 2 Eusébio V. Macete 1, 4 Sónia Machevo 1, 5 Alda Mariano 5 Maria Nélia Manaca 1 Alfredo G. Mayor 2 Clara Menéndez 1, 2 Augusto Nhabomba 1 Diana Quelhas 1 Montse Renom 1 Mauricio Rodríguez 1, 2 Eduard Rovira 2 Jahit Sacarlal 1, 5 Elisa Serra 2 Esperança Sevene 5 Elisa Sicuri 2 Kim Manresa 1 Centro de Investigação em Saúde de Manhiça (CISM) 2 Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona (CRESIB), Hospital Clínic/IDIBAPS, Universitat de Barcelona, Espanha 3 Instituto Nacional de Saúde (INS), Moçambique 4 Ministério da Saúde, Moçambique 5 Universidade Eduardo Mondlane, Moçambique Perfil genotípico de isolados de P. falciparum obtidos na área de estudo. Relatório de actividades 2007-08 INVESTIGAÇÃO 19
MALÁRIA PUBLICAÇÕES Abdullah S, Adazu K, Masanja H, Diallo D, Hodgson A, Ilboudo-Sanogo E, Nhacolo A, Owusu-Agyei S, Thompson R, Smith T, Binka FN (2007) Patterns of age-specific mortality in children in endemic areas of sub-saharan Africa. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 77(6 Suppl):99-105 Abdulla S, Sagara I, Borrmann S, D'Alessandro U, Gonzalez R, Hamel M, Ogutu B, Martensson A, Lyimo J, Maiga H, Sasi P, Nahum A, Bassat Q, Juma E, Otieno L, Bjorkman A, Beck HP, Andriano K, Cousin M, Lefevre G, Ubben D, Premji Z (2008) Efficacy and safety of artemether-lumefantrine dispersible tablets compared with crushed commercial tablets in African infants and children with uncomplicated malaria: a randomised, single-blind, multicentre trial. Lancet 372(9652):1819 1827 Abellana R, Ascaso C, Aponte J, Saute F, Nhalungo D, Nhacolo A, Alonso P (2008) Spatio-seasonal modeling of the incidence rate of malaria in Mozambique. 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