ENSAIOS CLÍNICOS CLÍNICOS CLÍNICO Bioestatística e Ensaios Clínicos Introdução Edson Zangiacomi Martinez Depto. de Medicina Social Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo Definições Estudos observacionais Basicamente, os estudos médicos são classificados em dois grandes grupos: Estudos observacionais Estudos de intervenção São estudos em que o pesquisador obtém suas conclusões observando um grupo de indivíduos, sem intervir sobre estes indivíduos. Prof. Edson Zangiacomi Martinez 1
Estudos de intervenção Tipos de estudos de intervenção São estudos em que o pesquisador manipula o fator de exposição (a intervenção), ou seja, provoca uma modificação intencional em algum aspecto do estado de saúde dos indivíduos, através da introdução de um esquema profilático ou terapêutico. (Escosteguy, 2002) Quanto ao eixo de unidade de pesquisa Ensaios clínicos: a unidade de análise é o indivíduo. Ensaios clínicos (clinical trials) Ensaios de comunidade (community trials) Ensaios de comunidade: quem recebe a intervenção é uma comunidade inteira. Tipos de estudos de intervenção Ensaios de comunidade (community trials) Ensaios Tipos de comunidade de estudos (community trials) de intervenção Prof. Edson Zangiacomi Martinez 2
Tipos de estudos de intervenção Estudos de intervenção Quanto ao eixo de unidade de pesquisa Ensaios clínicos (clinical trials) Ensaios clínicos (clinical trials) Ensaios de comunidade (community trials) Profiláticos Terapêuticos Segundo alguns autores, estudo de intervenção = estudo experimental. Experimento Estudo no qual o pesquisador intencionalmente altera um ou mais fatores, sob condições controladas, com o objetivo de investigar os efeitos dessa alteração. Segundo alguns autores, experimento = ensaio clínico controlado aleatorizado. Quase-experimento Ensaio clínico Situação na qual o pesquisador não tem controle completo sobre a alocação e/ou a utilização da intervenção, mas conduz o estudo como se fosse um experimento. 1-) Implicam a existência de intervenção 2-) Não há aleatorização para a formação dos respectivos grupos Por exemplo, os pacientes escolhem a que grupo irão pertencer. Um ensaio clínico é um estudo médico cuidadosamente delineado, que busca responder a um conjunto definido de questões sobre o(s) efeito(s) de um particular tratamento (ou tratamentos). Prof. Edson Zangiacomi Martinez 3
Ensaio clínico (clinical trial) Ensaio clínico (clinical trial) Um ensaio clínico é um estudo médico cuidadosamente delineado, que busca responder a um conjunto definido de questões sobre Um ensaio clínico deve permitir inferências, ou seja, a extrapolação dos resultados observados em uma amostra à população em questão. o(s) efeito(s) de um particular tratamento (ou tratamentos). Um ensaio clínico requer um grupo de pacientes (amostra); estudos que descrevem a resposta de um paciente a um tratamento, de forma que esta resposta é apresentada como uma interessante ocorrência, não é um ensaio clínico (é um estudo de caso). População tamanho N amostra tamanho n Extrapolação dos resultados: INFERÊNCIA ESTATÍSTICA Ensaio clínico (clinical trial) Exemplo 1 Pergunta: pessoas que residem próximo a antenas de telefonia celular apresentam maior tendência a desenvolver algum tipo de câncer? Tipos de tratamentos: Terapia com drogas Procedimentos cirúrgicos Radioterapia para câncer Dietas Exercícios físicos Cuidados especiais Etc... GRUPO 1 Pessoas que moram perto de uma antena GRUPO 2 Pessoas que não moram perto de uma antena Presente Vários anos de acompanhamento... p k : proporção de pessoas que desenvolveram algum tipo de câncer no grupo k, sendo k = 1,2. p 1 p 2 Prof. Edson Zangiacomi Martinez 4
Exemplo 2 Outros exemplos Pergunta: a acupuntura pode aliviar a dor de mulheres que sofrem de endometriose? n mulheres que sofrem de endometriose n = n 1 + n 2 n 1 mulheres são tratadas com acupuntura n 2 mulheres não são tratadas com acupuntura a 1 mulheres apresentam alívio da dor Algum tempo de acompanhamento... a 2 mulheres apresentam alívio da dor p k = a k / n k : proporção de mulheres que apresentam alívio da dor no grupo k, sendo k = 1,2. Outros exemplos Ensaio clínico Randomizado Duplo-cego Eficácia Segurança Unicêntrico Prof. Edson Zangiacomi Martinez 5
Etapas de um EC Definição do propósito do EC Desenho do EC, escrita do protocolo Condução do EC Análise dos dados, estatísticas descritivas, testes de hipóteses Conclusões, divulgação/publicação dos resultados Protocolo A escrita do protocolo do estudo é um aspecto fundamental do planejamento de um EC. O protocolo é um documento formal descrevendo como o EC será conduzido. O protocolo deve conter: Background : o que já se sabe sobre o tratamento, experiências anteriores, estudos da literatura... Objetivos do estudo Critérios de seleção de indivíduos Desenho experimental Descrição dos tratamentos, toxicidade Aspectos éticos Etc... Leitura: Pocock, página 28, item 3.1. Tipos de EC Placebo EC CONTROLADOS E NÃO CONTROLADOS Ensaio clínico controlado (controlled clinical trial) EC envolvendo um ou mais tratamentos e ao menos um tratamento controle controle (control treatment) A droga, meio, teste ou procedimento aplicado em um EC que serve como um padrão para comparação com o(s) tratamento(s). O tratamento controle pode consistir de um placebo, um procedimento simulado (sham procedure), um tratamento convencional, ou mesmo nenhum tipo de tratamento, dependendo do desenho do estudo. Placebo Um agente farmacologicamente inativo dado ao paciente como um substituto para um agente ativo, sendo que o paciente não é informado se está recebendo o agente ativo ou o inativo. Efeito Placebo O efeito fisiológico produzido pela crença de um paciente que recebe o placebo de que ele está sendo tratado. Prof. Edson Zangiacomi Martinez 6
Placebo Nocebo O termo nocebo é utilizado para designar reações (ou respostas) danosas, prejudiciais, desagradáveis ou indesejadas em um indivíduo como resultado da aplicação de uma droga inerte, onde estas reações não foram geradas por ação química ou física da mesma, mas pela crença e expectativa pessimistas do indivíduo de que a droga poderia causar efeitos indesejados. Grupo de controles históricos (historical control group) Um grupo de pacientes que têm a mesma doença ou condição dos pacientes do(s) grupo(s) submetido(s) ao(s) tratamento(s) sob investigação, mas que foram diagnosticados e tratados em um período de tempo anterior, e que receberam uma forma de terapia existente naquela época. n 2 pacientes com a doença ou condição convencional naquela época n 1 pacientes com a doença ou condição sob investigação Grupos de controles Grupo de controles históricos (historical control group) São úteis para avaliar tratamentos para doenças raras e onde não é ético ou é impraticável conduzir um EC com controles concorrentes. Grupo de controles concorrentes (concurrent control) O oposto dos controles históricos, são baseados em dados coletados na mesma época em que foram coletados os demais dados do estudo Passado Presente Futuro Prof. Edson Zangiacomi Martinez 7
Grupos de controles concorrentes Grupo de controles concorrentes (concurrent control) O oposto dos controles históricos, são baseados em dados coletados na mesma época em que foram coletados os demais dados do estudo n pacientes com a doença ou condição Presente A B Controles Futuro Problemas com EC Problemas com EC não controlados Ver Pocock, p.51. Problemas com controles históricos Ver Pocock, p.54. Os grupos de controles e de tratados podem não ser comparáveis. Os critérios de inclusão/exclusão podem não ser claros. Qualidade dos registros. É possível que, na época em que os registros foram feitos, não havia a intenção de utilizá-los em uma pesquisa. As respostas podem ser interpretadas de modo distinto. EC aleatorizado EC aleatorizado Um EC que envolve ao menos um tratamento sob investigação e um tratamento controle, onde a alocação dos indivíduos aos tratamentos utiliza um processo aleatório. População participantes aleatorização Não participantes respostas Não respostas respostas Não respostas Prof. Edson Zangiacomi Martinez 8
EC cruzado (cross-over) EC cruzado (cross-over) participantes aleatorização Wash-out participantes aleatorização Wash-out Ensaios cross-over são aqueles em que cada um dos indivíduos amostrados é submetido a todos os tratamentos, em períodos diferentes. O efeito carry-over considera que o efeito de um tratamento pode persistir e influenciar ou modificar o efeito do(s) tratamento(s) aplicado(s) subseqüentemente. EC cruzado (cross-over) EC cruzado (cross-over) participantes aleatorização Wash-out O período de wash-out entre os tratamentos objetiva eliminar o efeito residual do tratamento anterior. 2 tratamentos: A wash-out B B wash-out A 4 tratamentos: A wash-out B wash-out C wash-out D B wash-out D wash-out A wash-out C C wash-out A wash-out D wash-out B D wash-out C wash-out B wash-out A Prof. Edson Zangiacomi Martinez 9