Lipoproteínas plasmáticas

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1 Lipoproteínas plasmáticas Índice 1- Estrutura das lipoproteínas plasmáticas Localização e papéis biológicos das apolipoproteínas integrais e periféricas Classes de lipoproteínas plasmáticas O doseamento dos triacilgliceróis e do colesterol plasmáticos e a sua relação com as lipoproteínas plasmáticas A formação e secreção intestinal dos quilomicra nascentes e a sua maturação no plasma A conversão dos quilomicra maduros em quilomicra remanescentes e a endocitose dos quilomicra remanescentes nos hepatócitos O metabolismo das VLDL A regulação das lípases de lipoproteínas do tecido adiposo e dos músculos e o destino dos ácidos gordos libertados na hidrólise dos triacilgliceróis plasmáticos A captação e o metabolismo hepáticos das partículas que resultam da ação da lípase de lipoproteínas dos tecidos extrahepáticos O destino maioritário das VLDL remanescentes é a sua conversão em LDL, um processo que ocorre no plasma e que envolve a lípase de lipoproteínas hepática A endocitose das LDL pelas células do organismo via ligação aos recetores das LDL e a recetores de limpeza A captação de colesterol não esterificado dos tecidos extrahepáticos e das outras lipoproteínas pelas HDL e a sua esterificação pela LCAT Quando as HDL atingem maiores diâmetros (HDL 2 ) acabam por verter o seu conteúdo de ésteres de colesterol no fígado regenerando HDL 3 e HDL pré-β A via direta do transporte reverso do colesterol envolve os recetores de limpeza B1 hepáticos A via indireta do transporte reverso de colesterol envolve a ação da CETP A aterosclerose: patogenia e complicações O papel das LDL e de outras partículas lipoproteicas de pequeno tamanho no desenvolvimento da aterosclerose A associação entre os níveis de colesterol ligado às HDL e a diminuição do risco de aterosclerose O aumento do risco de aterosclerose na diminuição da sensibilidade à insulina e na diabetes Estrutura das lipoproteínas plasmáticas No plasma sanguíneo, excetuando os ácidos gordos livres que viajam ligados à albumina, os lipídeos são transportados em estruturas micelares esféricas denominadas lipoproteínas. Embora à temperatura corporal, estejam no estado líquido, estas micelas também são, por vezes, denominadas de partículas lipoproteicas. As lipoproteínas plasmáticas contêm, no seu miolo, lipídeos hidrofóbicos (triacilgliceróis e ésteres de colesterol) e, no exterior, em monocamada, lipídeos anfipáticos (fosfolipídeos e colesterol) associados a proteínas (apolipoproteínas). O grupo hidroxilo do colesterol não esterificado e os grupos fosfo-base dos fosfolipídeos estão voltados para o exterior das lipoproteínas enquanto as partes hidrofóbicas destas moléculas mergulham no miolo. 2- Localização e papéis biológicos das apolipoproteínas integrais e periféricas As apolipoproteínas podem ser integrais (como as de tipo B) ou periféricas (como as dos tipos A, C e E). As apolipoproteínas periféricas, ao contrário das integrais, são trocadas entre diferentes lipoproteínas plasmáticas e podem existir livres no plasma. As apolipoproteínas participam no metabolismo dos lipídeos contidos nas lipoproteínas de diferentes maneiras: (i) podem ser reguladores de enzimas como no caso da apo CII e da apo CIII (ativação e inibição da lípase de lipoproteínas, respetivamente), assim como da apo AI (ativação da lecitina-colesterol-acil-transférase) e (ii) podem ser ligandos de recetores das membranas celulares permitindo a interação das lipoproteínas com as células como no caso das apo E, da apo B100 e da apo AI. As apo E são ligandos de dois tipos de recetores: um dos tipos designa-se por recetor das LDL e o outro por LRP (da expressão inglesa LDL receptor related protein ). As apo B100 apenas se ligam aos recetores das LDL. As apo AI são ligandos dos recetores de limpeza B1 (SR-B1; da expressão inglesa scavenger receptor B1 ). Página 1 de 8

2 3- Classes de lipoproteínas plasmáticas As lipoproteínas plasmáticas costumam ser classificadas de acordo com a sua densidade: por ordem decrescente temos as HDL (lipoproteínas de alta densidade; 30-60% proteínas; 1,06-1,13 de densidade; cerca de 0,01 µm de diâmetro), as LDL (lipoproteínas de baixa densidade), as IDL (lipoproteínas de densidade intermédia; também são designadas por VLDL remanescentes), as VLDL (lipoproteínas de muito baixa densidade) e os quilomicra (1-2% proteínas; 85% de triacilgliceróis; <0,95 de densidade; 0,1 a 1 µm de diâmetro). As siglas HDL, LDL, IDL e VLDL derivam, respetivamente, das expressões inglesas high density lipoproteins, low density lipoproteins, intermediate density lipoproteins e very low density lipoproteins. Esta ordem também reflete o seu tamanho relativo: as partículas lipoproteicas mais pequenas são as HDL e as maiores são os quilomicra. Quanto maior é a percentagem de proteínas e menor a de triacilgliceróis maior é a sua densidade e menor o seu tamanho. As lipoproteínas mais ricas em triacilgliceróis são os quilomicra e, logo a seguir, as VLDL. As LDL e as HDL são muito pobres em triacilgliceróis e ricas em colesterol e ésteres de colesterol. 4- O doseamento dos triacilgliceróis e do colesterol plasmáticos e a sua relação com as lipoproteínas plasmáticas A técnica da ultracentrifugação permite separar as lipoproteínas de acordo com a sua densidade e pode ser usada em investigação. Contudo, na prática clínica do dia a dia doseiam-se os triacilgliceróis (em jejum, são uma medida das VLDL e IDL), o colesterol total e o colesterol ligado às HDL. O colesterol ligado às LDL é habitualmente estimado usando uma equação (colesterol das LDL = colesterol total - colesterol das HDL - estimativa do colesterol das VLDL e IDL). Na verdade, o contributo das IDL para o colesterol total do plasma é muitíssimo menor que o das LDL, HDL e VLDL; as IDL são uma classe intermédia (de limites mal definidos) entre as VLDL e as LDL. Quer as IDL, quer os quilomicra remanescentes são, no metabolismo, lipoproteínas de transição e, na ausência de patologia, as suas concentrações plasmáticas são muito baixas. 5- A formação e secreção intestinal dos quilomicra nascentes e a sua maturação no plasma No processo digestivo dos lipídeos, após hidrólise no lúmen intestinal e a absorção dos produtos dessa hidrólise, ocorre re-esterificação parcial no retículo endoplasmático dos enterócitos. No caso dos triacilgliceróis a esterificação envolve a transferência de grupos acilo do acil-coa primeiro para o 2- monoacilglicerol e de seguida para o 1,2-diacilglicerol (ver Equação 1 e Equação 2). No caso do colesterol a acil-colesterol-acil-transférase (ACAT) catalisa a transferência de um grupo acilo do acil-coa para o colesterol (ver Equação 3) levando à formação de ésteres de colesterol (colesterídeos). Equação 1 Equação 2 Equação 3 2-monoacilglicerol + acil-coa 1,2-diacilglicerol + CoA 1,2-diacilglicerol + acil-coa triacilglicerol + CoA colesterol + acil-coa éster de colesterol + CoA Por ação de uma proteína do retículo endoplasmático denominada proteína microssomática de transferência, os lipídeos formados são de seguida combinados com apolipoproteínas (apo B48 e apo A) dando origem a quilomicra imaturos (ou nascentes) que, via aparelho de Golgi, sofrem exocitose no polo basal dos enterócitos. Depois são transportados nos vasos linfáticas que se reúnem no canal torácico que drena para uma veia central (tronco braquiocefálico esquerdo). Assim, após uma refeição que contenha lipídeos, os quilomicra imaturos acabam vertidos na corrente sanguínea. Já no plasma sanguíneo, os quilomicra imaturos interagem com as HDL recebendo destas lipoproteínas componentes proteicos essenciais ao seu posterior metabolismo (apo C e apo E). Desta maneira, formam-se no plasma os quilomicra maduros. Com exceção dos ácidos gordos de cadeia curta (que são raros) e que entram para o meio interno via veia porta, a maior parte dos lipídeos da dieta tem um processo de absorção complexo e lento surgindo primeiro no sistema linfático e depois na circulação sistémica. Os quilomicra só começam a aparecer no plasma cerca de 1 hora após uma refeição e só atingem o pico máximo de concentração cerca de 3-4 horas depois. Página 2 de 8

3 Página 3 de 8 Lipoproteínas plasmáticas; Rui Fontes 6- A conversão dos quilomicra maduros em quilomicra remanescentes e a endocitose dos quilomicra remanescentes nos hepatócitos O metabolismo dos quilomicra ocorre sobretudo nos capilares do tecido adiposo (e, em menor grau, também nos capilares do tecido muscular) onde vão ser convertidos em quilomicra remanescentes. Nesta transformação está envolvida uma ectohidrólase (a lípase de lipoproteínas) que, ancorada na face luminal da membrana das células endoteliais dos capilares, catalisa a hidrólise dos triacilgliceróis presentes no miolo dos quilomicra. Um cofactor essencial na atividade desta lípase é a apo CII. O esvaziamento em triacilgliceróis do miolo (por ação hidrolítica da lípase de lipoproteínas) acompanha-se de esvaziamento noutros componentes situados na superfície como os fosfolipídeos (maioritariamente lecitina), o colesterol, a apo A e a apo C (incluindo a apo CII) por transferência para as HDL. (Se a hidrólise dos triacilgliceróis do miolo dos quilomicra não fosse acompanhado deste processo de transferência os quilomicra deixariam de ter forma esférica.) Os quilomicra remanescentes contêm apo B48 e apo E e é através das apo E que vão poder ligar-se com recetores hepáticos (os recetores das LDL e as LRP). É esta ligação que vai permitir a sua endocitose para dentro dos hepatócitos. As apo B48 (existe uma molécula por micela) nascem com os quilomicra imaturos e são captadas no fígado aquando da captação dos quilomicra remanescentes. 7- O metabolismo das VLDL As VLDL são, embora menos que os quilomicra, muito ricas em triacilgliceróis (55% da sua massa). Porque as micelas de VLDL são sempre mais abundantes no plasma que as dos quilomicra, a maior parte dos triacilgliceróis plasmáticos é, mesmo após refeições ricas em lipídeos, transportado nas VLDL [1]. As VLDL formam-se no fígado num processo semelhante ao da síntese dos quilomicra no intestino incluindo a ação da proteína microssomática de transferência na formação das micelas no retículo endoplasmático. No entanto, neste caso, os componentes lipídicos não têm origem direta na dieta; as VLDL transportam para o plasma sanguíneo triacilgliceróis (e outros lipídeos) formados no fígado e contêm apo B100, apo E e apo C. Tal como a síntese, também o metabolismo das VLDL é semelhante ao dos quilomicra: (i) parte das apo C e das apo E das VLDL também têm, já no plasma, origem nas HDL, (ii) os triacilgliceróis das VLDL também sofrem a ação da lípase de lipoproteínas dos capilares e (iii) também as apo C e componentes lipídicos da superfície das VLDL (colesterol e fosfolipídeos) se transferem para as HDL no decurso desta lipólise. As micelas lipoproteicas resultantes do processo hidrolítico designam-se, neste caso, por IDL (ou VLDL remanescentes) e tal como os quilomicra remanescentes contêm apo E. Via ligação das apo E aos recetores das LDL e às LRPs, uma fração das IDL sofre endocitose pelos hepatócitos. Para além de apo E, as IDL contêm apo B100 (existe uma molécula de apo B100 por micela). Ao contrário das apo B48, as apo B100 são (a par com as apo E) ligandos dos recetores das LDL e, por isso, participam no processo que leva à endocitose de parte das IDL pelos hepatócitos. 8- A regulação das lípases de lipoproteínas do tecido adiposo e dos músculos e o destino dos ácidos gordos libertados na hidrólise dos triacilgliceróis plasmáticos A maioria dos ácidos gordos formados por ação da lípase de lipoproteínas do endotélio dos capilares é captada pelas células dos tecidos onde ocorre a hidrólise. Dentro das células, após ativação (formação de acis-coa), os ácidos gordos podem ser usados como combustíveis (oxidação em β) ou servir de substratos para a síntese de triacilgliceróis (esterificação), fosfolipídeos, glicolipídeos ou colesterídeos. No tecido adiposo, a síntese da lípase de lipoproteínas ocorre nos adipócitos e, quer a síntese, quer a sua migração para o endotélio dos capilares são induzidas pela insulina. Por isso, neste tecido, a sua atividade está muito aumentada após as refeições tendo um papel relevante na hidrólise dos triacilgliceróis dos quilomicra. O facto de a insulina também estimular a esterificação dentro dos adipócitos explica que os ácidos gordos libertados no plasma aquando da ação da lípase de lipoproteínas do tecido adiposo sejam captados pelos adipócitos e usados na síntese de triacilgliceróis. Nos capilares dos músculos, pelo contrário, a atividade da lípase de lipoproteínas é maior em jejum e após exercício físico; no músculo, o destino dos ácidos gordos aí libertados pode ser a sua oxidação ou serem substratos para a síntese de triacilgliceróis das próprias fibras musculares

4 Página 4 de 8 Lipoproteínas plasmáticas; Rui Fontes (triacilgliceróis intramiocelulares). A atividade muscular contráctil e o treino atlético estimulam a síntese da lípase lipoproteínas no tecido muscular o que explica que o exercício físico, sobretudo se feito de forma regular, provoque diminuição de concentração dos triacilgliceróis plasmáticos. O glicerol libertado na ação da lípase de lipoproteínas é captado no fígado e rim onde a cínase do glicerol catalisa a formação de glicerol-3-fosfato. O glicerol-3-fosfato pode converter-se em glicose (gliconeogénese) ou ser substrato na síntese de triacilgliceróis e outros glicerolipídeos. 9- A captação e o metabolismo hepáticos das partículas que resultam da ação da lípase de lipoproteínas dos tecidos extrahepáticos Via apo E, presente quer nas IDL (VLDL remanescentes) quer nos quilomicra remanescentes e via apo B100, presente nas IDL, as partículas que resultam da atividade da lípase de lipoproteínas vão ligar-se a recetores da membrana dos hepatócitos (os recetores das LDL e as LRP) 1. À medida que as IDL e os quilomicra remanescentes vão, por ação da lípase de lipoproteínas dos tecidos adiposo e muscular, diminuindo de tamanho aumenta a sua afinidade para os recetores hepáticos. A ligação das IDL e dos quilomicra remanescentes aos recetores das LDL ou às LRP permite a sua captação (endocitose) pelo fígado. Nos lisossomas dos hepatócitos, os diversos componentes destas lipoproteínas (as apolipoproteínas, os ésteres de colesterol, os fosfolipídeos e os triacilgliceróis sobrantes) são hidrolisados. Os produtos destes processos de hidrólise são libertados para o citoplasma e, entre outros destinos possíveis, podem contribuir para um novo ciclo originando novas micelas de VLDL. 10- O destino maioritário das VLDL remanescentes é a sua conversão em LDL, um processo que ocorre no plasma e que envolve a lípase de lipoproteínas hepática A maior parte das partículas de IDL (formadas no plasma por ação da lípase de lipoproteínas nas VLDL) não sofre endocitose no fígado: o destino maioritário das IDL é a conversão em LDL e o processo ocorre no plasma. As LDL têm como única apolipoproteína a apo B100 (uma molécula por micela) e os seus componentes maioritários são o colesterol e os ésteres de colesterol. O colesterol plasmático está maioritariamente ligado a esta classe de partículas. Os mecanismos de conversão das IDL em LDL são mal conhecidos, mas envolverão a transferência de apolipoproteínas (com exceção das apo B100) para as HDL e a hidrólise de fosfolipídeos e triacilgliceróis ainda presentes nas IDL pela lípase de lipoproteínas hepática. A lípase de lipoproteínas hepática é também uma ectohidrólase dos capilares (neste caso, dos capilares do fígado), mas é diferente da dos outros tecidos não interagindo com os quilomicra nem com as VLDL. A lípase de lipoproteínas hepática catalisa a hidrólise de triacilgliceróis, mas também pode catalisar a hidrólise de fosfolipídeos. Além disso é muitíssimo mais ativa em partículas lipoproteicas de pequeno tamanho, ou seja, atua preferencialmente nas IDL, nas LDL e nas HDL. 11- A endocitose das LDL pelas células do organismo via ligação aos recetores das LDL e a recetores de limpeza Através da ligação das apo B100 aos recetores das LDL (liga apo E e apo B100) existentes nas membranas citoplasmáticas, as LDL plasmáticas podem ser captadas (endocitose) por muitos tipos de células do organismo, mas o órgão que tem maior relevância quantitativa na captação de LDL é o fígado. Após a captação das LDL ocorre a hidrólise dos seus componentes nos lisossomas. A atividade dos recetores das LDL é regulada negativamente pelo colesterol não esterificado presente nas membranas da célula: quanto maior a quantidade de colesterol dentro de uma determinada célula menor a atividade dos recetores de LDL nessa célula. As LDL também podem ser captadas por mecanismos que não envolvem os recetores das LDL: nos macrófagos dos tecidos e em algumas células endoteliais existe um outro tipo diferente de recetores chamados recetores de limpeza. Estes recetores têm uma especial afinidade para as LDL que sofreram alterações (nomeadamente oxidação) nos seus componentes. Via ligação das LDL a estes recetores, os macrófagos, nomeadamente os macrófagos situados na íntima das artérias (camada subendotelial), podem acumular colesterol no seu interior. Porque a atividade dos recetores de limpeza não é regulado pelo conteúdo de colesterol na célula os macrófagos podem encher-se de colesterol. 1 Ao contrário das LRP que apenas se ligam às apo E, o recetor das LDL também se liga às apo B100 e, por isso, para além de participar na captação dos quilomicra remanescentes e das IDL, também irá participar na captação das LDL.

5 Na íntima das artérias os macrófagos cheios de colesterol, devido ao seu aspeto quando visualizados por microscopia, designam-se por células espumosas. 12- A captação de colesterol não esterificado dos tecidos extrahepáticos e das outras lipoproteínas pelas HDL e a sua esterificação pela LCAT As HDL têm origem no fígado e intestino onde são segregadas na forma de HDL discoides. As HDL discoides são uma subclasse das HDL; são pequenos discos constituídos por um duplo folheto lipídico (sem miolo) de fosfolipídeos e colesterol ligados a apo AI. As HDL estão envolvidas no chamado transporte reverso (dos tecidos para o fígado) do colesterol. As partículas de HDL mais pequenas são apenas constituídas por uma molécula de apo AI associada a algumas moléculas de fosfolipídeos e colesterol e designam-se por HDL pré-β. As HDL pré-β interagem com a membrana citoplasmática das células dos tecidos extrahepáticos (incluindo macrófagos da camada subendotelial das artérias) captando colesterol e fosfolipídeos. Nesta captação, podem participar transportadores membranares do tipo ATP-binding cassete (ABC-A1 e ABC-G1) assim como o recetor de limpeza B1 (SR-B1). O SR-B1 é um ligando da apo AI uma apolipoproteína que está presente em todos os tipos de HDL. Desta forma as HDL pré-β convertem-se em pequenos discos de tipo membranar (duplo folheto lipídico) e passam a ser HDL discoides. O processo de captação de colesterol pelas HDL discoides (quer as segregadas no fígado e intestino, quer as que se formam a partir das HDL pré-β) continua através dos mecanismos acima referidos (ABC-A1, ABC-G1 e SR-B1), mas passa a estar associado à esterificação do colesterol captado. Os ésteres de colesterol são hidrofóbicos e vão formando o miolo preenchendo o espaço entre os dois folhetos; ou seja, as HDL deixam de ser estruturas discoides para passarem a ser esféricas. A formação destes ésteres de colesterol é catalisada pela lecitina-colesterol acil transférase (LCAT), uma enzima plasmática que se liga e é ativada pela apo AI das HDL. A lecitina (fosfatidilcolina) é um glicerofosfolipídeo presente nas HDL e a LCAT catalisa a transferência do resíduo de ácido gordo da posição 2 da lecitina para o colesterol (ver Equação 4). Equação 4 lecitina (fosfatidilcolina) + colesterol ésteres de colesterol + lisolecitina Um outro processo pelo qual as HDL captam colesterol (e lecitina) já foi referido: aquando da hidrólise dos triacilgliceróis dos quilomicra e das VLDL, parte do colesterol e dos fosfolipídeos passa para as HDL. À medida que uma dada partícula de HDL vai captando colesterol dos tecidos extra-hepáticos e de outras lipoproteínas, este colesterol vai sendo esterificado pela ação da LCAT. Este processo catalítico, para além de, permitindo a continuação do processo de captação, manter baixo o colesterol não esterificado da periferia das micelas de HDL, também faz com que estas micelas vão aumentando de diâmetro. As HDL esféricas mais pequenas designam-se por HDL 3 e, à medida que aumentam de tamanho, passam a designar-se por HDL 2. Paralelamente com estes processos as HDL ligam-se a apolipoproteínas de tipo C e E que são segregadas pelo fígado e que podem estar livres no plasma ou na superfície dos quilomicra e das VLDL. 13- Quando as HDL atingem maiores diâmetros (HDL 2 ) acabam por verter o seu conteúdo de ésteres de colesterol no fígado regenerando HDL 3 e HDL pré-β O recetor de limpeza B1 (SR-B1) também existe no fígado mas, neste órgão, desempenha um papel inverso ao que tinha nos tecidos extrahepáticos. Na membrana dos hepatócitos a ligação da apo AI ao recetor de limpeza B1 faz com que os ésteres de colesterol presentes no miolo das HDL 2 sejam vertidos para o interior dos hepatócitos. Ao contrário do que acontece no caso das LDL, a captação dos ésteres de colesterol das HDL pelos hepatócitos não é um processo em que, após a endocitose, todos os componentes da partícula sofram degradação nos lisossomas: como resultado da interação entre as HDL 2 e os recetores de limpeza B1 hepáticos as HDL 2 diminuem de tamanho regenerando partículas de HDL 3. No decurso da conversão HDL 2 HDL 3 também se libertam da superfície das HDL 2 partículas de HDL pré-β que, tal como as HDL 3, se mantêm no plasma sanguíneo. Neste processo de transformação das HDL 2 em HDL 3 e HDL pré-β também participa a lípase de lipoproteínas hepática que hidrolisa fosfolipídeos (e triacilgliceróis) das HDL. Página 5 de 8

6 Os ésteres de colesterol captados pelos hepatócitos podem sofrer hidrólise nos lisossomas e o colesterol libertado pode voltar ao plasma incorporado nas VLDL ou pode ser excretado (não transformado ou transformado em sais biliares) pelas vias biliares e, parcialmente, perder-se nas fezes. 14- A via direta do transporte reverso do colesterol envolve os recetores de limpeza B1 hepáticos As HDL pré-β formadas aquando da captação dos ésteres de colesterol das HDL 2 no fígado, assim como as HDL 3 vão novamente gerar HDL 2 via captação de colesterol dos tecidos e outras lipoproteínas. As HDL pré-β originam primeiro as HDL discoides, armazenam no seu miolo o colesterol esterificado (originando sequencialmente HDL 3 e HDL 2 ) que se vai formando pela ação da LCAT e, via recetor de limpeza B1, acabam vertendo os ésteres de colesterol do seu miolo no fígado. Quer através do ciclo HDL pré-β HDL discoides HDL 3 HDL 2 HDL pré-β (+ HDL 3 ), quer através do ciclo HDL 3 HDL 2 HDL 3 ocorre transporte de colesterol dos tecidos extrahepáticos para o fígado e estes processos são coletivamente designados por via direta do transporte reverso do colesterol [2]. 15- A via indireta do transporte reverso de colesterol envolve a ação da CETP Um outro processo que também contribui para o transporte de colesterol dos tecidos extrahepáticos para o fígado envolve a atividade de uma proteína plasmática designada por proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP; da expressão inglesa Cholesteryl ester transfer protein ) e, por oposição ao ciclo referido acima, é frequente usar a expressão via indireta do transporte reverso do colesterol para o designar [2]. A CETP catalisa a troca de lipídeos hidrofóbicos (isto é, do miolo, ésteres de colesterol e triacilgliceróis) entre diferentes classes de lipoproteínas, nomeadamente a transferência dos ésteres de colesterol das HDL para as LDL, para as VLDL e para os quilomicra ao mesmo tempo que transfere triacilgliceróis no sentido oposto (ver Equação 5). Equação 5 ésteres de colesterol nas HDL + triacilgliceróis nas LDL, VLDL e quilomicra ésteres de colesterol nas LDL, VLDL e quilomicra + triacilgliceróis nas HDL Na via indireta do transporte reverso de colesterol, o colesterol captado pelas HDL nos tecidos extrahepáticos é esterificado pela ação da LCAT e, os ésteres de colesterol são, por ação da CETP, transferidos para as LDL, VLDL e quilomicra. A subsequente conversão das VLDL em IDL e dos quilomicra em quilomicra remanescentes (por ação da lípase de lipoproteínas), assim como a captação pelo fígado das IDL e dos quilomicra remanescentes que se vão formando permite compreender que o colesterol dos tecidos que foi captado pelas HDL possa ser vertido no fígado. Porque as LDL são predominantemente captadas no fígado também os ésteres de colesterol transferidos para as LDL podem acabar no fígado. As HDL enriquecidas em triacilgliceróis (após ação da CETP) interagem com a lípase de lipoproteínas hepática onde estes triacilgliceróis e os fosfolipídeos das HDL sofrem hidrólise; neste processo as HDL diminuem de tamanho. 16- A aterosclerose: patogenia e complicações A aterosclerose é uma doença caracterizada pela deposição de colesterol e ésteres de colesterol nos macrófagos da íntima das artérias (camada subendotelial) levando, em fases mais avançadas, ao estreitamento do lúmen (isquemia). Nesta fase, se as artérias em questão forem as coronárias, o indivíduo pode sentir dor no peito (angina) aquando do esforço muscular. Numa fase incipiente do processo (que de facto começa logo na infância) há apenas agregados de células espumosas, ou seja, macrófagos com colesterol no citoplasma. Estes agregados de células espumosas são visíveis na parede interior das artérias e designam-se por estrias gordas. A subsequente inflamação, proliferação das fibras musculares lisas e a deposição de colagénio contribuem para o processo patológico levando à formação das chamadas placas de ateroma. A eventual rotura do endotélio que está por cima de uma dessas placas pode levar à formação de um coágulo sanguíneo com obstrução aguda da artéria. Se a artéria onde ocorreu essa obstrução for uma artéria coronária estamos numa situação designada por enfarte do miocárdio; se a obstrução ocorre numa das artérias que irriga o cérebro ocorre um acidente vascular cerebral. Página 6 de 8

7 17- O papel das LDL e de outras partículas lipoproteicas de pequeno tamanho no desenvolvimento da aterosclerose Sabe-se que indivíduos com concentrações elevadas de colesterol ligado às LDL ( 130 mg/dl) têm maior probabilidade de desenvolver aterosclerose e sofrer enfarte de miocárdio precoce e outros processos isquémicos. Um aumento do colesterol ligado às HDL ( 60 mg/dl) tem, pelo contrário, um efeito protetor. São ainda mal conhecidos os mecanismos metabólicos que possam explicar estas associações epidemiologicamente bem definidas. (Na etiologia da aterosclerose podem estar envolvidos múltiplos fatores: as alterações na concentração de lipoproteínas plasmáticas (dislipidemias) são apenas fatores etiológicos entre outros de que se poderia apontar o tabagismo e a hipertensão arterial, por exemplo.) Uma das possíveis causas de aumento da concentração de colesterol associado às LDL é a deficiência de recetores de LDL por mutações no gene que os codifica. Quando há aumento das LDL ou quando há alterações oxidativas nas LDL aumenta a atividade dos recetores de limpeza dos macrófagos e, consequentemente, aumento da formação das células espumosas. O risco de aterosclerose também está aumentado quando há défice na captação hepática de IDL e quilomicra remanescentes. Tal como as LDL, também as VLDL de menor tamanho, as IDL e os quilomicra remanescentes podem atravessar o endotélio e ser captados pelos macrófagos da íntima das artérias. Quando as concentrações plasmáticas destas lipoproteínas estão aumentadas, este processo é estimulado. 18- A associação entre os níveis de colesterol ligado às HDL e a diminuição do risco de aterosclerose O aumento da concentração plasmática do colesterol ligado às HDL está associado a um risco diminuído no desenvolvimento da aterosclerose, mas as razões desta associação são mal conhecidas. É possível que a observação de aumento do colesterol ligado às HDL seja apenas um indicador de aumento do transporte reverso do colesterol e, portanto, da capacidade do organismo para retirar colesterol das células incluindo os macrófagos. No entanto, para além de participarem no transporte reverso do colesterol, as HDL também podem ter outros papéis biológicos que ajudam a explicar o seu papel antiaterogénico. As HDL teriam um papel anti-inflamatório e protetor da função do endotélio inibindo a adesão e a migração de monócitos (precursores dos macrófagos) para as lesões ateroscleróticas. Além disto teriam uma ação antioxidante impedindo a oxidação das LDL [3]. 19- O aumento do risco de aterosclerose na diminuição da sensibilidade à insulina e na diabetes A proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP) participa, como referido, no transporte reverso do colesterol (via indireta), mas também pode ter um papel na génese da aterosclerose. Na verdade, a atividade da proteína de transferência de ésteres de colesterol está anormalmente aumentada em dislipidemias (aterogénicas) em que há alta concentração de VLDL e diminuição da atividade da lípase de lipoproteínas. São exemplos comuns deste tipo de situações a diminuição da sensibilidade à insulina e a diabetes tipo II. Como já referido, a insulina estimula a lípase de lipoproteínas do tecido adiposo; assim, quando há diminuição da sensibilidade à insulina ou diabetes, há diminuição da atividade da lípase de lipoproteínas do tecido adiposo o que resulta em aumento da concentração plasmática dos triacilgliceróis (maioritariamente ligados às VLDL) que se prolonga por muitas horas após refeições que contenham triacilgliceróis. Nestas condições, há aumento da atividade de transferência de triacilgliceróis das VLDL para as HDL e de ésteres de colesterol no sentido inverso (CETP). Uma das consequências disto é a diminuição do colesterol das HDL mas, uma outra consequência, que também ajudaria a explicar a associação entre aterosclerose e diminuição do colesterol associado às HDL, seria o aumento da concentração plasmática de partículas de VLDL ricas em ésteres de colesterol, empobrecidas em triacilgliceróis e de tamanho relativamente pequeno. Estas partículas de VLDL de pequeno tamanho (assim como as IDL) penetram mais facilmente na camada subendotelial e têm maior capacidade para promover a aterosclerose [4]. Uma outra condição frequentemente associada à diabetes tipo II e à diminuição da sensibilidade à insulina é a diminuição de tamanho das partículas de LDL. As partículas de LDL de Página 7 de 8

8 pequeno tamanho têm, relativamente às de maior tamanho, maior capacidade para penetrar na íntima das artérias e provocar aterosclerose. 1. Griffiths, A. J., Humphreys, S. M., Clark, M. L., Fielding, B. A. & Frayn, K. N. (1994) Immediate metabolic availability of dietary fat in combination with carbohydrate, Am J Clin Nutr. 59, Chapman, M. J., Le Goff, W., Guerin, M. & Kontush, A. (2010) Cholesteryl ester transfer protein: at the heart of the action of lipid-modulating therapy with statins, fibrates, niacin, and cholesteryl ester transfer protein inhibitors, Eur Heart J. 31, Chapman, M. J. (2006) Therapeutic elevation of HDL-cholesterol to prevent atherosclerosis and coronary heart disease, Pharmacol Ther. 111, Frayn, K. N. (2012) Regulação Metabólica. Uma perspetiva focada no organismo humano., U.P. Editorial, Porto. Página 8 de 8