ANTIVIRAIS. Prof. Dr. Aripuanã Watanabe Depto. de Parasitologia, Microbiologia e Imunologia

Transcrição

1 ANTIVIRAIS Prof. Dr. Aripuanã Watanabe Depto. de Parasitologia, Microbiologia e Imunologia aripuana.watanabe@ufjf.edu.br

2 Infecção aguda

3 Dificuldade em combater os vírus Antibióticos não possuem efeito contra os vírus Vírus se multiplicam dentro das células Como os vírus se reproduzem dentro das nossas céls. é extremamente difícil desenvolver drogas que combatam os vírus sem danificar as céls. Humanas Antivírus tratam infecções virais Antivirais inibem algumas funções virais (replicação), mas diferente dos Atbs. não matam os vírus diretamente

4 Antivirais Um antiviral é uma classe de medicamentos usado especificamente para tratar infecções virais. Como os antibióticos para as bactérias, antivirais específicos são usados para vírus específicos. Podem também distinguir-se de virucidas, que desativam partículas do vírus fora do corpo. Atuam em eventos específicos da replicação viral, inibição da síntese de ácidos nucleicos ou proteínas do vírus.

5 Antivirais ANTIVIRAIS DROGAS QUE COMBATEM OS SINTOMAS

6 Antivirais

7 Antivirais Vacinas podem prevenir algumas doenças virais

8 Antivirais Porém as vacinas possuem um efeito limitado ou não possuem efeito quando o indivíduo já está infectado. A nossa segunda opção no combate aos vírus são os antivirais. Essas drogas podem interromper a infecção uma vez que já se iniciou.

9 Apesar dos mais de 50 anos de pesquisas, nosso arsenal de drogas antivirais permanece perigosamente pequeno Cerca de 30 drogas antivirais estão disponíveis no mercado americano A maioria delas contra HIV e Herpes, e mais recentemente HCV

10 Antivirais aprovados nos EUA

11 Antivirais aprovados nos EUA

12 Histórico

13 Histórico Marboran (1963) - Eficaz na prevenção de varíola - Êxito em epidemias do passado, apesar dos efeitos colaterais - Uso interrompido pelo sucesso da vacina e consequente erradicação da doença.

14 Histórico Antibióticos Disponíveis desde 1940 Bac se multiplicam independente do hosp. alvos específicos Muitos e altamente específicos Antivirais 1 foi licenciado apenas na década de 60 Vírus parasitas intracelulares seletividade dificultada Poucos e graus citotoxicidade

15 Características desejadas

16 Tipos agentes quimioterápicos Virucidas: agentes que inativam vírus intactos Antivirais: agentes que inibem a replicação viral no nível celular Imunomoduladores: agentes que intensificam a resposta imune

17 Tipos agentes quimioterápicos Virucidas - Podem causar inativação direta em um único passo - Podem danificar céls. hospedeiras assim como os vírus, portanto tem uso limitado - Podem ser utilizado na prevenção da transmissão de infecções virais - Ex.: detergentes, solventes orgânicos, radiação ultravioleta e radiação gama

18 Tipos agentes quimioterápicos Antivirais - Replicação viral depende da atividade metabólica celular - Para que sejam úteis: - devem inibir eventos vírus-específicos - não devem interferir com o metabolismo celular (toxicidade para cél/hospedeiro) - Tipicamente tem um espectro restrito de atividade

19 Tipos agentes quimioterápicos Imunomoduladores

20 Tipos agentes quimioterápicos Imunomoduladores - Drogas imunoestimulatórias - Exacerbam o sistema imune - Mais utilizados em infecções crônicas - Chance menor de efeitos colaterais - Ex.: IFN- (HBV, HCV, HPV e herpes)

21 Tipos agentes quimioterápicos Imunomoduladores - IFN peguilado (HBV e HCV)

22 Tipos agentes quimioterápicos Imunoprofilaxia - Imunoglobulina G (IgG) - purificada a partir de plasma humano - pode prevenir infecções graves do TRI - utilizada para leucemia de céls B, HIV pediátrico e alguns vírus respiratórios

23 Tipos agentes quimioterápicos

24 Tipos agentes quimioterápicos Imunoprofilaxia - Ac monoclonais humanizados - Ac neutralizantes específicos - hibridomas - profiláticos - alto custo ( US$ 1000 por dose/profilaxia 5 doses)

25 Principais agentes quimioterápicos

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28 Análogos de Deoxiuridina Descrito inicialmente como droga anti-tumoral Atualmente utilizado no tratamento de infecção herpética ocular HSV-1, VZV e EBV

29 Análogos de Nucleosídeos

30 Análogos de Nucleosídeos

31 Análogos de Nucleosídeos Isolados inicialmente de esponjas marinhas Considerado inicialmente uma droga anticâncer Mais conhecido: aciclovir Bastante eficaz contra HSV e VZV Também utilizados contra HBV e HIV

32 Análogos de Pirofosfato Foscarnet (1978) Não necessita de fosforilação como os análogos de nucleosídeos Antividade inibitória contra vírus de DNA e retrovírus

33 Análogos de Pirofosfato Atividade contra HSV-1/2, VZV, HCMV, EBV, HIV E HBV Foscarnet utilizado com casos de HCMV resistentes aos análogos de nucleosídeos clássicos (aciclovir) Foscarnet tbm utilizado com casos de HSV em pacientes HIV positivos

34 Análogos de nucleosídeos e pirofosfato

35 Inibidores de TR nucleosídeos Zidovudina (AZT): descoberto 1985 licenciado em 1987 Primeira droga do grupo NRTIs Anti-HIV Necessário fosforilação para se tornar ativo

36 Inibidores de TR nucleosídeos Mecanismo de ação

37 Inibidores de TR nucleosídeos

38 Inibidores de TR nucleosídeos Normalmente não são administrados sozinhos NTRIs apresenta uma baixa barreira genética às mutações que levam a resistência Quebra de patente comum: torna essas drogas populares e a primeira linha de agentes anti HIV em países necessitados

39 Inibidores de TR nucleosídeos Efeitos adversos - neuropatia periférica - náusea - cefaléia - rash - anemia - leucopenia - pancreatite - gota - hipersensibilidade EFEITOS ADVERSOS REVERSÍVEIS

40 Inibidores de TR nucleosídeos Mas o AZT não interfere com as DNA polimerases humanas? - Porque o AZT apresenta uma afinidade muito maior pela RT do que pelas DNAs polimerases humanas x mais afinidade pela RT do HIV do que pelas DNAs polimerases humanas

41 Inibidores de TR não-nucleosídeos Descoberto no final drogas atualmente disponíveis Diferente dos NRTIs, os NNRTIs não necessitam processamento metabólico

42 Inibidores de TR não-nucleosídeos NNRTIs são indicados para o HIV-1, pois o HIV-2 são naturalmente resistentes a esta classe de drogas Amplamente utilizados como a primeira escolha, associados à outras drogas (once-daily pill) Efeitos adversos mais comuns: rash, toxicidade para o SNC e elevação das enzimas hepáticas

43 Inibidores de protease

44 Inibidores de protease 12 drogas contra HIV e 7 contra HCV (NS3/4A) 1995 saquinavir é aprovado (primeiro inibidor de protease contra HIV) Componentes atuais da HAART, tanto para HIV-1 quanto para HIV-2 Todos os IPs contra HCV: genótipo 1

45 Inibidores de protease

46 Inibidores de integrase Primeira droga licenciada em 2007 Anti-HIV 3 drogas aprovadas atualmente Muito utilizados na HAART

47 Inibidores de integrase Superiores aos NRTIs, NNRTRIs e PI, pois apresentam baixas taxas de resistência 4 drogas em clinical trial Efeitos adversos: náusea, diarréia, hepatite, e hipersensibilidade.

48 Inibidores de entrada 7 drogas aprovadas 1 HSV 2 HIV 2 RSV (anticorpos monoclonais) 2 VZV (anticorpos monoclonais)

49 Inibidores de entrada

50 Análogos guanosina acíclicos 6 compostos aprovados (aciclovir) Aciclovir: HSV-1/2 Penciclovir: VZV ganciclovir/valganciclovir: HCMV

51 Análogos guanosina acíclicos Aciclovir: competição com dgtp para síntese de DNA pela polimerase viral

52 Inibidores NS5A/NS5B HCV Em Abril 2016: 8 drogas aprovadas Utilizadas no DAAs (antivirais de ação direta) NS5A/NS5B: complexo polimerase Desde 2013 substituto do IFN peguilado

53 Inibidores de neuraminidase Impedem a liberação do vírus Oseltamivir (oral) Zanamivir (inalatório)

54 Inibidores de neuraminidase

55 Risco exposição ocupacional HIV

56 Risco exposição ocupacional HIV

57 Profilaxia pós-exposição HIV (PEP) Após exposição iniciar tratamento o mais rápido possível (< 24hr) Eficiência acima de 90% TENOFOVIR+LAMIVUDINA+DOLUTEGRAVIR

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59 Terapia antirretroviral potente Criado em 1997 ( coquetel anti-aids ) Posteriormente HAART/TARV Atualmente combinação de três drogas Programa Nacional de DST e AIDS: modelo

60 Terapia antirretroviral potente 2 ITRN/ITRNt + Inibidor integrase Tenofovir/lamivudina + Dolutegravir

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62 Epidemiologia - Brasil 108% 21% 187,5%

63 Epidemiologia - Brasil

64 Efeitos adversos dos medicamentos Zidovudina(AZT): toxidade hematológica e lipoatrofia (longo prazo); Efavirenz(EFZ): tonturas, alterações do sono, sonhos vívidos e alucinações. Nevirapina(NVP): toxicidade hepática, exantema (7% dos casos) e risco de desencadear síndrome de Stevens-Jonhson.

65 Efeitos adversos dos medicamentos Lopinavir(LPV): associado à maior ocorrência de dislipidemia. Atazanavir(ATV): aumento da bilirrubina total (35 a 47% dos casos). Tenofovir(TDF): toxicidade renal. Geral: náuseas, vômito, diarréia, anorexia, cefaléia, alterações no paladar, mal estar, insônia, fezes mal formadas, astenia e dor abdominal.

66 Profilaxia pré-exposição HIV (PrEP) PrPE: início 24 de Maio de cidades 7 mil tratamentos Até 99% de proteção em HSH (seguir tratamento) Populações chave: casais soro discordantes; homens que fazem sexo com homens (HSH); profissionais do sexo e pessoas transgêneros (travestis e transexuais)

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