Antivirais. Histórico 26/04/2012. Antibióticos. Antivirais

Transcrição

1 Antivirais Andrêssa Silvino Mestranda em Imunologia e Doenças Infecto-arasitárias/UFJF Orientadora: Maria Luzia da Rosa e Silva Histórico A busca por drogas antivirais teve início há mais de 50 anos: METISAZONA (1963) eficaz na prevenção da varíola êxito em epidemias no passado, apesar dos efeitos colaterais uso interrompido pelo sucesso da vacina e consequente erradicação da doença OMS tem enfatizado o desenvolvimento de novas drogas Antibióticos Disponíveis em 1940; Bactérias se multiplicam independente do hospedeiro alvos específicos; Muitos e altamente seletivos. Antivirais 1º foi licenciado apenas na década de 60; Vírus são parasitas intracelulares obrigatórios seletividade dificultada; oucos e com certo grau de citotoxicidade. 1

2 Antivirais O surgimento de novas drogas esbarrava na dificuldade de obter substancias com baixa toxicidade, até: Descoberta do aciclovir Conhecimento sobre diferenças entre o metabolismo celular e o ciclo de replicação de muitos vírus Alvos específicos para as drogas antivirais. Transcriptase reversa -HIV Integrase- HIV Timidino-cinase-herpes vírus Fármaco ideal Amplo espectro Inibição completa da replicação Toxicidade mínima Deve atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro Atividade frente a mutantes resistentes Não deve ser: Tóxico Carcinogênico Alergênico Mutagênico Teratogênico Antivirais Combinada: 2 ou + drogas que atuam em estágios do ciclo viral. HIV: toxicidade e chance de seleção de mutantes. rofilática: Impedir a instalação de uma infecção viral. Acidente com material contaminado. Terapêutica: Impedir ou reduzir o espalhamento do vírus no organismo. Após a infecção. 2

3 Antivirais Combinada: rofilática: Terapêutica: 2 ou + drogas Atenção, até Impedir o momento, a nenhum Impedir ou que atuam em instalação de reduzir o antiviral é capaz de curar o paciente estágios do uma infecção espalhamento ciclo viral. viral. da virose. do vírus no Eles podem atuar : HIV: Acidente com organismo. toxicidade e diminuindo material sintomas; Após a chance de reduzindo a duração contaminado. da doença; ou infecção. seleção de mesmo melhorando a qualidade de mutantes. vida do paciente! Alvos para a terapia antiviral Drogas que atuam dentro da célula Drogas que atuam fora da célula 1 -DROGAS QUE ATUAM NA ENETRAÇÃO E DESNUDAMENTO 3

4 Vírus influenza NA: cliva ligações glicosídicas (liberação). HA: liga-se a resíduos de ácido siálico (adsorção). Ciclo de replicação do Influenza enetração e desnudamento AMANTADINA E RIMANTADINA Infecções por influenza A Eficaz quando administrada profilaticamente. Efeitos adversos: SNC. Resistência: modificações na proteína M2; não foram recomendadas epidemias recentes de influenza. 4

5 enetração e desnudamento AMANTADINA E RIMANTADINA enetração e desnudamento MECANISMO DE AÇÃO AMANTADINA E RIMANTADINA Inibem a penetração: [droga] no interior da vesícula endocítica; ph: impede a mudança de conformação da hemaglu nina; Não expõe o peptídeo de fusão não ocorre a fusão do envelope com a membrana do endossoma: material viral indisponível. Bloqueiam o desnudamento: Impedimento estérico do canal iônico (M2); Sem a [H + ] no interior do vírus, a proteína M1 não se dissocia dos nucleocapsídeos, impedindo que eles migrem para o núcleo da célula; Ocorre bloqueio da transcrição e replicação viral. enetração e desnudamento OSELTAMIVIR E ZANAMIVIR: Atuam em vírus influenza A e B Análogos do ácido siálico ara tratamento: Administrar até 2 dias após o aparecimento dos sintomas e continuar por 5 dias. ara prevenção: administrar a quem ainda não está doente, mas entrou em contato com alguém gripado. 5

6 enetração e desnudamento OSELTAMIVIR E ZANAMIVIR: enetração e desnudamento MECANISMO DE AÇÃO OSELTAMIVIR E ZANAMIVIR Inibem a liberação de novas partículas virais: Bloqueiam o sítio ativo da neuraminidade(na); Deixando resíduos de ácido siálico não clivados na superfície das células e no envelope viral; Hemaglutinina viral (HA) liga-se a estes resíduos agregação das partículas virais na superfície da célula. 2 -DROGAS QUE ATUAM NA SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLÉICOS 6

7 Revisão: Síntese de ácidos nucléicos Quinases celulares Nucleosídeos Quinases virais Nucleotídeos: incorporados à nova fita pela polimerase. olimerase: associa-se ao grupamento fosfato do nucleotídeo e incorpora o mesmo a nova fita, ligando-o na OH 3 do último nucleotídeo. Nucleosídeos de DNA Nucleosídeos de RNA Síntese de ácidos nucléicos DNA RNA Sentido da síntese de novas fitas pela polimerase 5 3 7

8 Inibição da síntese de AN por análogos nucleosídicos: quinase NucleosídeosAnálogos nucleotídeos competem com os nucleotídeos verdadeiros ; Inibição competitiva pela polimerase e incorporação no DNA ; Bloqueio da síntese de DNA ou gerar DNA defeituoso. QUINASE QUINASE NUCLEOSÍDEO QUINASE QUINASE NUCLEOTÍDEO ANÁLOGO NUCLEOSÍDEO QUINASE QUINASE OLIMERASE ANÁLOGO NUCLEOTÍDEO OLIMERASE ANÁLOGO NUCLEOTÍDEO 3 OH Análogos da timidina Análogos de nucleosídeos Iododesoxiuridina (pomada) Trifluridina(colírio) Ceratite herpética Mecanismo de ação: 8

9 Análogos da guanosina Análogos de nucleosídeos Hepatite C (com interferon); Vírus Sincicial Respiratório; Convertida a trifosfato pela quinase celular Diferentes modos de atuação: Inibe a síntese de ácidos nucléicos; Inibe o capeamento do RNAm; reservas de guanina;. Análogo da adenosina Análogos de nucleosídeos Via intravenosa ouco seletiva: toxica Quinases celulares Encefalites herpéticas Vidarabina Inibe a síntese viral, mas tba celular. Aciclovir Análogos de nucleosídeos Análogo da guanosina sele vidade e toxicidade Vírus herpes simplex (HSV 1 e 2) e varicela-zoster (VZV). Oral, intravenosa e tópica Aciclovir 2 desoxiguanosina 9

10 Mecanismo de ação : Análogos de nucleosídeos Incorporação: interrompe a síntese Ligação irreversível : inativação da polimerase Mutantes: quinase e DNA polimerase viral Análogos do aciclovir Análogos de nucleosídeos Valganciclovir pró-fármaco (valina) maior absorção V.O. mais tóxico mais ativo frente ao citomegalovírus (HCMV) em pacientes HIV+ e transplantados Inibição da síntese de AN por inibidores da polimerase Análogos nucleotídicose nucleosídicos: Análogos nãonucleosídicos: Inibidores competitivos (sítio ativo) Inibidores alostéricos(sítio alostérico) 10

11 Inibidores nucleotídicosda Transcriptase reversa (TR) Tenofovir: Análogo da guanosina ode ser associado: Entricitabina e/ou efavirenze Inibidor competitivo Ao ser adicionado ao DNA pela TR interrompe a síntese. Ciclo de replicação do HIV Inibidores nucleosídicosda TR Inibidores nucleosídicos da TR Existem 7 disponíveis para tratamento de HIV: Zidovudina (AZT, azidotimidina) Didanosina(ddI, dideoxiinosina) Zalcitabina(ddC, dideoxicitidina) Estavudina(d4T) Lamivudina(3TC) tbusado para Hepatite B crônica Abacavir(ABC) Entricitabina Mesmo mecanismo Efeitos tóxicos variados Resistência 11

12 Mecanismo de ação Análogos de nucleosídeos da TR Análogos nucleosídicos nucleotídeos por quinases celulares Forma ativa (5 trifosfatado) atua como inibidor competitivo Quando incorporados interrompem a síntese de DNA (não apresentam OH na posição 3 ) Inibidores não-nucleosídicos da TR Disponíveis para tratamento de HIV: Nevirapina transmissão ver cal Delavirdina Efavirenze Etravirina Mecanismo de ação: Não são incorporados ao DNA Ligam no sítio alostérico da TR (não competitivo) modificação e inativação Mecanismos de resistência dos análogos nucleosídicos Associação destas drogas Inibidores da DNA olimerase Foscarnet(fosfonoformato) Análogo do pirofosfato Retinitepor HCMV em imunodeprimidos Menos tóxico do que o ganciclovir ode ser associado ao AZT HSV e VZV resistentes ao aciclovir Mecanismo de ação: Não precisa ser fosforiladoou ativado por enzimas; Liga-se a DNA polimerase no sítio de ligação do pirofosfato; Inibindo, de forma não competitiva, a ligação de nucleotídeos à enzima. 12

13 COFATOR OLIMERASE COFATOR OLIMERASE COFATOR OLIMERASE NUCLEOTÍDEO COFATOR OLIMERASE DROGA DROGA OLIMERASE NUCLEOTÍDEO DROGA OLIMERASE 3-DROGAS QUE ATUAM NA INIBIÇÃO DA INTEGRAÇÃO DO DNA VIRAL (INTEGRASE) NO DNA CELULAR 13

14 Inibidores da integrase Inibidor da Integrase Raltegravir: Deve ser usado em associação com outras drogas, podendo reduzir a carga viral e aumentar o número de linfócitos TCD4+; Inibe a atividade catalítica da integrase do HIV Impedindo a inserção do DNA proviral (transcrito pela TR) no DNA celular Bloqueando o ciclo replicativo 4 -DROGAS QUE ATUAM NA SÍNTESE DE ROTEÍNAS 14

15 Formivirsen sódico Inibidores da síntese de proteínas HCMV: Fármaco: Gene IE2 (imediatamente inicial 2): Inibe a replicação do HCMV; transcrito e traduzido; proteínas essenciais para a regulação da expressão gênica do vírus. apresenta uma sequência complementar à sequência de um RNAm codificado por este gene. Liga-se ao RNAm fita dupla inibe a síntese de proteínas, inibindo a replicação viral. Inibidores da síntese de proteínas INTERFERON Glicoproteína produzida por quase todas as células em resposta a infecção viral ortadores do vírus da hepatite B (HBV) a mais de 6 meses ortadores do vírus da hepatite C (HCV) no estágio agudo ou crônico apiloma vírus humanos (HVs) Vírus do sarcoma de Kaposi(HHV-8) Inibidores da síntese de proteínas Mecanismo de ação do interferon: Liga-se a receptores de membrana celulares Ativando casacatasde sinalização que ativam a transcrição de genes especificos Transcrição em RNAm Tradução de proteínas antivirais Estado antiviral : Degradação de RNAsvirais e inibição da síntese de proteínas. 15

16 5 -DROGAS QUE ATUAM NA MATURAÇÃO DA ARTÍCULA VIRAL Inibidores da protease 16

17 oliproteína p160 protease rotease ativa Meio extracelular auto- ativação oliproteína p55 rotease ativa rotease ativa 17

18 Inibidor peptídicos da protease Existem 8 disponíveis para tratamento de HIV: Saquinavir Indinavir Ritonavir Nelfinavir Lopinavir Atazanavir Fosamprenavir ossuem estrutura à região de clivagem presente na poliproteínado HIV Capazes de se ligar ao sítio ativo da protease, impedido a clivagem das poliproteínasvirais Inibindo a maturação. Inibidor não-peptídicos da protease ertencem à classe das sulfonamidas Reduz drasticamente a carga viral Indicada em casos de resistência a vários inibidores da protease Mecanismo semelhante aos outros inibidores da protease Darunavir e tipranavir DROGAS QUE ATUAM FORA DA CÉLULA 18

19 Inibidores da adsorção Adsorção e fusão Adsorção 19

20 Inibidor da adsorção do HIV MARAVIROC Antagonista do co-receptor CCR-5 Recomendado para pacientes infectados por vírus com tropismo para linfócitos Bloqueia a interação deste co-receptorcom a glicoproteína gp120 do envelope do HIV; Impede a entrada do vírus em células não infectadas Inibidores da fusão Adsorção e Fusão do HIV a célula 20

21 Fusão Inibidor da fusão do HIV Enfuvirtida: Impede a entrada do HIV em linfócitos TCD4+ Bloqueando a etapa final de fusão do envelope do vírus com a membrana da célula Ligando-se em 2 terminações da glicoproteína gp41 do envelope viral Inibição da fusão 21

22 OBRIGADA!!! 22