Glomeruloesclerose Segmentar e Focal. Igor Gouveia Pietrobom

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1 Glomeruloesclerose Segmentar e Focal Igor Gouveia Pietrobom A glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF), considerada uma das glomerulopatias mais comuns, rivaliza com a GNM (glomerulonefrite membranosa) como maior causa primária de síndrome nefrótica em adultos nos EUA. 12 Dados internacionais referem epidemiologia com prevalência de 40% entre as glomerulopatias no adulto, com uma incidência crescente desde a década de 1970 e atualmente estimada de 7 por milhão. 1 Dados nacionais de mais de 8000 biópsia de rim nativo de 1993 a 2006 elencam a GESF como principal causa de glomerulopatia primária em adultos (21,52%) logo na frente da glomerulopatia membranosa primária (21,50%). 2 O diagnóstico anátomo-patológico da GESF não deve ser encarado como doença. Tal denominação genérica, que deriva essencialmente da capacidade descritiva do patologista renal e, traduz-se em lesão esclerosante focal (menos do que 50% dos glomérulos acometidos) e segmentar (menos do que 50% da área glomerular) pode ser entendida como uma síndrome clínico-patológica. Portanto, disso depreende-se que há múltiplos mecanismos fisiopatológicos distintos envolvidos e diferentes doenças que podem receber essa mesma denominação em comum (GESF). De fato, a lesão patológica de GESF pode ser secundária a qualquer outra causa de doença renal crônica. 12 Interessante que, apesar dos múltiplos mecanismos propostos, uma célula glomerular, o podócito, é considerada a célula alvo desses múltiplos insultos. Inclusive se apresenta na literatura o termo Podocitopatia para se referir ao grupo de doenças que compartilham essa lesão celular. 3 PATOGÊNESE A patogênese da GESF é complexa e multifatorial. A hipótese é de insulto à população de podócitos com depleção absoluta ou relativa (mínimo de 40%) 4 seguida de progressão para lesão podocitária secundária (efeito em dominó). Há evolução com solidificação do tufo capilar glomerular com acúmulo de matriz extracelular e algumas vezes com sinéquias à cápsula de Bowman. A barreira de filtração glomerular é composta pelo endotélio fenestrado internamente, a membrana basal glomerular ao centro e o podócito (epitélio

2 visceral) em sua porção externa. O podócito por sua vez se apresenta com célula terminal, extensamente ramificado com seus processos podais, interdigitados como os dedos de uma mão em oração, a cobrir o endotélio e a membrana basal glomerular. Entre seus processos podais encontra-se a fenda de filtração, uma espécie de junção adesiva especializada à quais diversas proteínas estão presentes e podem sofrer modificações. Embora seja controverso na literatura, considera-se que essa célula não pode sofrer reparo com replicação celular e portanto constitui alvo final para a lesão predisponente da GESF. Tal barreira é considerada essencial na manutenção da seletividade do filtrado glomerular, de modo que sua lesão pode se manifestar como proteinúria. Susceptibilidade genética ao desenvolvimento de GESF é descrita. Diversos são os mecanismos e múltiplos sítios de lesão ao podócito são propostos, tais como, proteínas na membrana celular, citosol, núcleo, mitocôndria, lisossomo, citoesqueleto de actina e diafragma de fenda. As formas genéticas mais comuns são as de transmissão autossômica recessiva e que normalmente se manifestam precocemente durante a vida (nefrina e podocina). As formas autossômicas dominantes (alfa-actinina-4 e Transient receptor potential cation channel 6) normalmente se manifestam na adolescência e no adulto jovem. Acredita-se que uma população que deva ser avaliada geneticamente são aqueles que têm apresentação clínica precoce (infância), especialmente se menor que 1 ano de idade ao diagnóstico, doença sindrômica, história familiar positiva e na corticoresistência. 5 Entre os diversos grupos, a incidência de GESF e a taxa de sobrevida renal são piores entre negros. Inicialmente fora atribuído ao gene MYH9 (produtor de cadeia pesada de miosina 9 do citoesqueleto do podócito), que se correlaciona a síndrome de Fletchner- Epstein (outrora variante da Síndrome de Alport), esta maior incidência. Posteriormente 2 variantes sequenciais (G1 e G2) do gene que decodifica a Apolipoproteína L1 (APOL1) foram responsabilizadas pela maior prevalência de GESF, hipertensão arterial sistêmica, doença renal crônica, nefropatia associada ao HIV (HIVAN) e possivelmente progressão da nefropatia diabética nessa população. 6,12 Uma hipótese para a persistência evolutiva dessa proteína é a capacidade de lise do Trypanossoma brucei, causador da doença do sono africana com homologia à mutação da cadeia beta da hemoglobina A e proteção contra Malária à custa do risco de Hemoglobinopatia. 12 DEFINIÇÃO ANÁTOMO-PATOLÓGICA E CORRELAÇÃO CLÍNICA Observa-se coalescência segmentar e focal do tufo capilar glomerular com acúmulo de matriz extracelular e proteínas do plasma (hialinose). Como a lesão inicial é mais comum em glomérulos justamedulares, faz-se necessária uma boa amostragem qualitativa e quantitativa (20-25 glomérulos para 95% de chance de detecção de lesão focal) para que a lâmina seja adequada para análise 6. À microscopia eletrônica o achado é de apagamento extensivo (>80%) dos processos podocitários, sem anormalidades da membrana basal

3 glomerular. Descolamento de podócitos próximos a área de esclerose pode ser observado. A imunofluorescência típica encontra deposição de IgM e C3,de modo granular grosseiro, segmentarmente presos na área de hialinose. Imunofluorescência negativa, pauci-imune também não constitui achado incomum. Com a progressão da lesão de néfrons, observa-se atrofia tubular e fibrose intersticial com predomínio nas áreas próximas aos glomérulos. Existe uma diversidade de apresentação patológica da GESF. A classificação de Columbia propõe organização da GESF (Primária e ou Secundária) em cinco subtipos de forma hierarquizada: NOS (não especificada de outra forma, usual ou clássica), tip (pólo urinário), perihilar (pólo vascular), celular e colapsante. 6, 12 A apresentação clássica é de proteinúria nefrótica com ou sem os demais achados de síndrome nefrótica em 75-90% crianças e 50-60% adultos. 11 A forma NOS é considerada o subtipo mais comum, presente tanto em formas primárias como secundárias, como evolução dos outros subtipos de GESF e pode se apresentar tanto com síndrome nefrótica quanto como anormalidade urinária assintomática (proteinúria subnefrótica). 6,12 O subtipo perihilar é o predominante entre as causas secundárias de GESF. A alteração da hemodinâmica glomerular com aumento da pressão de filtração glomerular é a alteração presumida e normalmente se manifesta clinicamente como anormalidade urinária assintomática (proteinúria subnefrótica). 6 A variante celular é a menos comum, que se apresenta com lesão segmentar proliferativa endocapilar e células xantomatosas (foam cells). Este subtipo parece preceder o estágio evolutivo da esclerose e é normalmente encontrado em formas primárias, também algumas secundárias, se manifestando clinicamente como síndrome nefrótica. 6 O sutipo tip lesion, com lesão esclerosante no pólo tubular, é comumente primária, predominando a manifestação com síndrome nefrótica abrupta. É considerada a forma com melhor prognóstico, com menor taxa de fibrose intersticial e atrofia tubular com predomínio em caucasianos. 6 A forma colapsante tem sido considerada recentemente uma forma distinta de glomerulopatia. Dentre os subtipos de GESF é considerada a de pior prognóstico, com pior resposta à terapêutica e predominante em negros. Manifesta-se clinicamente como síndrome nefrótica com piora rápida e progressiva da função renal. Decorre do colapso implosivo do tufo capilar glomerular consequente a hiperplasia e/ou hipertrofia do epitélio visceral glomerular (podócito). Pode ser primária ou secundária a vírus (HIV-1, Parvovirus B19, SV-40, EBV, CMV), drogas (pamidronato, interferon), doenças vaso-oclusivas (ateromembolismo, nefropatia crônica do enxerto, nefrotoxicidade por inibidor de calcineurina) e síndrome hemofagocítica. 6

4 O melhor marcador de diferenciação entre a forma primária e secundária é através da microscopia eletrônica com evidência de apagamento em mais de 80% (difusa) dos processos podais. 11 Além desse achado sugerem injúria secundária: padrão geográfico desigual de cicatrização da pielonefrite crônica,glomerulomegalia de néfrons não acometidos nas formas adaptativas, grau de hialinose e esclerose vascular vistos na arterionefrosclerose ou aumento na lâmina rara interna da membrana basal glomerular, como forma de lesão endotelial. 12 A forma primária (idiopática) da GESF tem fisiopatologia não claramente especificada na literatura. Reposta imune inadequada de células T já foi elencada como hipótese inclusive com relato de casos com resposta após bloqueio do CTLA4, molécula co-estimulatória de CD80 (B7-1). 13 Evidência indireta sugere a presença de um fator circulante, capaz de alterar a seletividade da barreira de filtração glomerular, especificamente da fenda de filtração, induzindo lesão podocitária e proteinúria. Há relato de caso de paciente com doença renal estágio terminal por GESF em hemodiálise que recebera rim transplantado de sua irmã com evidência clínica e ultra estrutural de recidiva da doença no período pós transplante imediato. O rim foi retirado por complicações da síndrome nefrótica e re-transplantado em um segundo paciente com rápida resolução da proteinúria, melhora da taxa de filtração glomerular e melhora das lesões ultra-estruturais após o transplante. 7,12 Outras evidências indiretas são: soro de pacientes com GESF em ratos induz lesão glomerular semelhante e a melhora clínica com técnicas de imunoadsorção e plasmaférese no tratamento da recidiva de GESF no pós transplante. 6 Um possível fator circulante envolvido na patogênese é o cardiotrophin-like cytokine- 1 (CLC-1) da família da IL-6, identificada no fluido de plasmaférese de alguns pacientes e com estudo experimental de redução da densidade de nefrina podocitária em ratos. Outra molécula implicada é o supar (receptor solúvel do plasminogênio ativador de uroquinase). Níveis elevados foram encontrados em dois terços de pacientes com GESF em comparação a controles e outras glomerulopatias em estudos de coorte. 8 Outro grupo elencou a possibilidade de maior risco de recorrência de GESF naqueles que apresentavam títulos de supar mais altos no período pré-transplante. 11 Em contrapartida alguns estudos recentes não encontraram correlação da titulação do supar com GESF, inclusive sem conseguir distinguir formas primárias de secundárias. Outros ainda não obtiveram corte capaz de conseguir distinguir GESF de outras glomerulopatias e até de eventos inflamatórios, infecciosos e neoplásicos. 9,12 Um candidato recente a vilão gesfiante é o micro-rna mir193a que inibe o WT1, podocalixina, nefrina e vários outros produtos gênicos de importância citoestrutural ao podócito. 10,12 Em relação às formas secundárias da GESF estas podem ser divididas em Virais, secundária a Drogas, Adaptativas e Familiares (Genéticas). Em relação aos vírus incluem-se

5 HIV-1, com fatores de virulência nef e vpr, com lesão podocitária direta e indireta, Parvovirus B19, EBV, CMV e SV-40. As causas por drogas incluem: heroína, pamidronato, interferon (alfa, beta ou gama), inibidores da calcineurina, lítio, inibidor da mtor e esteroides anabólicos como drogas principais que devem ser citadas. 6,12 Em relação as causas adaptativas deve-se levar em consideração doenças que reduzam inicialmente a massa renal (redução da população de néfrons, como na agenesia renal) e doenças que ocasionem estresse hemodinâmico em população de néfrons inicialmente normal ( por exemplo obesidade e anemia falciforme). 6 PROGNÓSTICO A GESF tem uma taxa de remissão espontânea menor que 5%, com DRET (Doença Renal Estágio Terminal) em 50% dos casos em 5-8 anos. 6,11 Fatores de mau prognóstico incluem: raça negra, grau e progressão de proteinúria, taxa de filtração glomerular baixa e com piora progressiva, gravidade de fibrose intersticial e atrofia tubular na biópsia, subtipo histológico (pior na variante colapsante, intermediário para NOS, celular e peri-hilar e melhor na tip lesion). A resposta terapêutica prediz prognóstico que é melhor nos pacientes com remissão completa ou parcial do quadro clínico. 11 renal. 6,11 TERAPÊUTICA O objetivo da terapia é remissão completa da proteinúria e estabilização da função Dieta restrita em sódio e inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona são recomendados para todos os pacientes. 6,11 Para as formas adaptativas e genéticas não há evidência de tratamento eficaz com corticoterapia, e resposta parcial para alguns subtipos de forma genética de GESF. 6 Para os demais casos, em adultos, na vigência de síndrome nefrótica, inicia-se corticoterapia (prednisona 1 mg/kg com máximo de 80 mg) por até 16 semanas com desmame lento e progressivo nos próximos 3-6 meses. 11 Para os pacientes com intolerância, dependência ou resistência aos corticosteroides um grupo de drogas com boa resposta clínica, porém alta recorrência (50%) com a retirada são os inibidores da calcineurina. Há pequeno trabalho com adultos até 40 anos comparando ciclosporina à dexametasona em associação com micofenolato em pacientes com GESF cortiço-resistente com taxa de remissão semelhante. 11 Há diversos relatos na literatura de uso de rituximab, sirolimus, adalimumab, ACTH, Pirfenidona e galactose oral, todos com taxa de resposta variável. 11 Em relação as demais causas secundárias deve-se afastar o fator predisponente sempre que possível (drogas) ou proceder ao tratamento da doença viral específica. 6,11 TRANSPLANTE A taxa de recorrência pós-transplante é estimada em 40%. Fatores de risco apara recorrência incluem idade menor que 15 anos ao diagnóstico, raça não-negra, curso rápido para DRET (< 3 anos), menos de 3 anos entre o início da terapia renal substitutiva e o

6 transplante, proteinúria maciça no pré-transplante e primeiro transplante com perda devido a recorrência por GESF. Manifesta-se precocemente com retorno abrupto de síndrome nefrótica e apagamento de processos podais e progressão para lesão esclerosante e focal em semanas. Normalmente a lesão patológica segue o subtipo histológico pré-transplante, mas não invariavelmente. 12 Plasmaférese pode ser utilizada no tratamento da recorrência com melhora da proteinúria após 8-12 sessões em média, mas com necessidade de tratamento persistente no longo prazo. 6,11,12 1. Kitiyakara c, kopp jb, eggers p. -trends in the epidemiology of focal segmental glomerulosclerosis. Semin nephrol 2003;23: Prevalência de doenças glomerulares em todo o brasil. Polito mg; mastroiannikirsztajn g, moura lar Disciplina de nefrologia e divisão de patologia renal,hospital do rim e hipertensão, unifesp / epm. São paulo-sp, brasilj bras nefrol - volume 29 - nº 3 - supl. 2 - setembro de a proposed taxonomy for the podocytopathies: a reassessment of the primary nephrotic diseases clin j am soc nephrol 2: , Doi: /cjn wharram bl, goyal m, wiggins je, et al. Podocyte depletion causes glomerulosclerosis: diphtheria toxin-induced podocyte Depletion in rats expressing human diphtheria toxin receptor transgene. J am soc nephrol 2005;16: santín s, bullich g, tazón-vega b, et al. Clinical utility of genetic testing in children and adults with steroid-resistant nephrotic syndrome. Clin j am soc nephrol 2011;6: Agnes fogo. Approach to renal biopsy - american journal of kidney diseases, vol 42, no 4 (october), 2003: pp Vivete d agati et. Focal segmental glomerulosclerosis n engl j med 2011;365: Lorenzo gallon et. Al resolution of recurrent focal segmental glomerulosclerosis after retransplantation correspondence n engl j med 366;17 nejm.org april 26, 2012

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