Ensaios clínicos. Ensaios clínicos aleatorizados. Ensaios clínicos aleatorizados. Princípios estatísticos básicos na condução de ensaios clínicos

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1 Avanços metodológicos na pesquisa em Enfermagem Princípios estatísticos básicos na condução de ensaios clínicos Ensaios clínicos Um ensaio clínico controlado aleatorizado envolve ao menos um tratamento sob investigação e um tratamento controle, onde a alocação dos indivíduos aos tratamentos utiliza um processo aleatório. Edson Zangiacomi Martinez CEMEQ Centro de Métodos Quantitativos Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto USP Ensaios clínicos aleatorizados Amostra aleatorização sob investigação Resposta controle Resposta Ensaios clínicos aleatorizados Os indivíduos elegíveis ao estudo são alocados nos diferentes grupos de tratamentos de maneira casual, segundo, por exemplo, a geração de uma sequência de números aleatórios em um programa de computador. Amostra Aleatorização Amostra População sob investigação controle Respostas Respostas Inferência estatística Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP 1

2 Itens essenciais em testes de hipóteses Hipóteses nula e alternativa Erros tipo I e II Nível de significância Poder P valor, valor-p, p-value O que um p valor? (a É a probabilidade da hipótese nula de um teste ser verdadeira. (b É a probabilidade de um dado resultado, como a diferença entre dois grupos, ter sido obtido de um "acaso". (c É a probabilidade da hipótese nula ter sido enganosamente rejeitada. (d É a significância de um efeito observado. (e É a probabilidade de se obter uma estatística de teste igual ou mais extrema quanto aquela observada em uma amostra, assumindo verdadeira a hipótese nula. Muita gente usa... p valores Neyman e Pearson ( Estabelecemos a nossa hipótese, baseada em nossa crença. A % de respostas (θ T do grupo de tratamento é superior à % de respostas (θ C do grupo controle/placebo. 2- Esta hipótese é a hipótese alternativa (H A H A : θ T > θ C 3- Busco a negação de minha hipótese alternativa, que será a hipótese nula (H H : θ T θ C... pouca gente entende! 4- Tenho a hipótese nula como a verdadeira, e busco em uma amostra evidências favoráveis a esta hipótese. 5- Se encontro uma contradição, rejeito H e tenho H A como a verdadeira. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP 2

3 Hipóteses Testes de hipóteses H : θ T = θ C H A : θ T θ C Rejeito H : evidência de efeito de tratamento Não rejeito H : ausência de evidência de efeito de tratamento Ausência de evidência de efeito de tratamento Evidência de ausência de efeito de tratamento Hipóteses Testes de hipóteses H : θ T = θ C H A : θ T θ C Rejeito H : evidência de efeito de tratamento Não rejeito H : ausência de evidência de efeito de tratamento Nível de significância: α = P(rejeitar H H verdadeira = P(evidência de efeito tratamento = controle Testes de hipóteses p valor x tamanho amostral Hipóteses H : θ T = θ C H A : θ T θ C Nível de significância: α = P(rejeitar H H verdadeira = P(evidência de efeito tratamento = controle p valor: menor valor que deveríamos ter escolhido para α, de modo que o teste trouxesse uma evidência de efeito de tratamento. p valores: efeito de tamanho amostral Quanto maior o tamanho amostral, menor o p valor Quanto menor o tamanho amostral, maior o p valor Controle Controle Controle n 5 5 n 1 1 n Respostas 12 (24% 7 (14% Respostas 24 (24% 14 (14% Respostas 36 (24% 21 (14% p valor,2 p valor,7 p valor,3 Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP 3

4 Itens essenciais em testes de hipóteses Erro tipo I: rejeitamos H, mas H é verdadeira. Erro tipo II: não rejeitamos H, mas H é falsa. Nível de significância: é a probabilidade de cometermos um erro tipo I, denotada por α geralmente fixada em 5%. Poder: é a probabilidade de não cometermos um erro tipo II, denotada por 1 β, geralmente fixada em 5%, 1% ou 2%. Leituras Altman DG, Bland JM. Absence of evidence is not evidence of absence. BMJ. 1995;311(73: 485. Altman D, Bland JM. Confidence intervals illuminate absence of evidence. BMJ. 24;328(7446: We discourage the use of P-values or dependence on statistical significance. Epidemiology, instructions for authors. The results should be quantified and presented with appropriate indicators of measurement error or uncertainty (eg confidence intervals. The mean and standard deviation (SD should be given at a minimum; a sole reliance on the use of P values is not acceptable. Annals of Medicine, instructions for authors. P values alone do not convey the magnitude of the effect or difference, nor its precision. Therefore, we will recommend the use of estimates of strength (eg, coefficients, odds ratios, hazard ratios and confidence limits (intervals, tolerance intervals, or credibility intervals to convey this information. Use of these intervals is particularly important when the conclusion is that no effect or association was observed (equivalence. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 2. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP 4

5 Measures of association, such as relative risk or odds ratio, are the preferred way of expressing results of dichotomous outcomes, eg, sick versus healthy. Confidence intervals around these measures indicate the precision of these results. Measures of association with confidence intervals reveal the strength, direction, and a plausible range of an effect as well as the likelihood of chance occurrence. By contrast, p values address only chance. Testing null hypotheses at a p value of.5 has no basis in medicine and should be discouraged. Grimes DA, Schulz KF. An overview of clinical research: the lay of the land. The Lancet 22; 359: Medidas de efeito de tratamentos Redução absoluta de risco (RAR Risco relativo (RR RR = RAR = θ C θ T Redução relativa de risco (RRR RRR = (1 RR 1% Número necessário para tratar (NNT NNT = θ T θ C 1 RAR Risco com θ T Risco sem θ C Risco Relativo Redução Relativa de Risco Redução Absoluta de Risco Número Necessário Para Tratar RR RRR RAR NNT,2,5,4,6,3 3,3,2,5,4,6,3 33,,2,5,4,6,3 333, CONSORT 21 CONsolidated Standards of Reporting Trials. Conjunto mínimo de recomendações para a apresentação dos resultados de ensaios clínicos controlados aleatorizados. Check-list de 25 itens Fluxograma. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP 5

6 CONSORT 21 Almost all methods of analysis yield an estimate of the treatment effect, which is a contrast between the outcomes in the comparison groups. Authors should accompany this by a confidence interval for the estimated effect, which indicates a central range of uncertainty for the true treatment effect. The confidence interval may be interpreted as the range of values for the treatment effect that is compatible with the observed data. It is customary to present a 95% confidence interval, which gives the range expected to include the true value in 95 of 1 similar studies. Interpretação frequentista: se retirássemos da população um número grande de amostras tamanho n, 95% destas amostras iriam gerar intervalos de confiança que contém o parâmetro (populacional. O que significa o intervalo de confiança 95% apresentado no artigo? (a Há uma probabilidade de 95% do RR populacional estar entre,46 e,91. (b A cada 1 amostras de mesmo tamanho retiradas da mesma população, pelo mesmo processo de amostragem, 95 amostras gerariam intervalos de confiança que conteriam o RR populacional. (c Há uma probabilidade de 65% da aspirina ser superior ao placebo, sendo que esta probabilidade varia de 46% a 91% para os indivíduos do estudo. (d O RR,65 está dentro do intervalo, portanto, é significativo. Amostra 1 Amostra 3 Amostra 5 Amostra 11 Amostra 13 Amostra 1 Amostra 4 Amostra 6 Amostra 8 Amostra 1 θ... Amostra 2 Amostra 7 Amostra 9 Amostra 12 Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP 6

7 θ T < θ C θ T = θ C θ T > θ C p <,5 θ T θ C p <,5 p <,5 p <,5 p >,5 A B C D E θ T < θ C θ θ T > θ T = θ C C p <,5 p <,5 p <,5 p <,5 p >,5 p >,5 F p >,5 1% Leituras Recomendações Turk DC. "Statistical significance and clinical significance are not synonyms!". Clin J Pain. 2;16(3: Houle TT, Stump DA. Statistical significance versus clinical significance. Semin Cardiothorac Vasc Anesth. 28;12(1:5-6. Braitman LE. Confidence intervals assess both clinical significance and statistical significance. Ann Intern Med. 1991; 114(6: Os p-valores, se empregados, devem ser utilizados como complementos às medidas de tamanho de efeito de tratamento, que por sua vez, devem ser acompanhadas de seus intervalos de confiança. Evitar o rótulo estatisticamente significante, privilegiar a significância clínica. As relações entre tamanho amostral e evidência devem ser adequadamente exploradas. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP 7

8 Post hoc power analysis É importante quando o estudo está sendo delineado. Post hoc power analysis Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP 8

9 Questões relevantes: 1. Qual é o principal objetivo do ensaio? 2. Qual é a principal medida de desfecho (outcome? 3. Como os dados serão analisados para que seja detectada uma diferença de tratamento? 4. Que tipos de resultados são antecipados com o tratamento padrão? 5. Qual a menor diferença de tratamento considerada importante para ser detectada e com que grau de precisão? Qual é a principal medida de desfecho (outcome? O desfecho pode ser um evento binário, como morte/sobrevida, cura/não cura, apresentou/não apresentou uma reação adversa ao tratamento, ou uma resposta contínua, como níveis séricos de colesterol ou pressão arterial sanguínea. Como os dados serão analisados para que seja detectada uma diferença de tratamento? Deve haver uma compatibilidade entre a ferramenta estatística a ser utilizada na análise dos dados e a estratégia de determinação do tamanho amostral. Que tipos de resultados são antecipados com o tratamento padrão? Para determinar o tamanho amostral, precisamos de uma idéia prévia à coleta dos dados do resultado que seria encontrado para os pacientes que recebem o placebo ou o tratamento padrão. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP 9

10 Qual a menor diferença de tratamento considerada importante para ser detectada e com que grau de precisão? P.ex., com base em estudos prévios, é esperado que 2% dos indivíduos que recebem o placebo apresentam alguma melhora clínica. Para que o tratamento em estudo seja considerado útil, qual deve ser a proporção mínima de indivíduos com melhora clínica no grupo que recebe este tratamento? Diferença entre duas proporções grupos paralelos Exemplo (Pocock, 1983, p. 124 ( 1 θc + θt ( 1 θt ( θ θ θc n* = f 2 T C ( α, β θ C = porcentagem de sucessos esperada para o tratamento controle θ T = porcentagem de sucessos esperada para o tratamento em estudo θ C θ T = diferença clinicamente importante a ser detectada Diferença entre duas proporções grupos paralelos f (α,β é uma função de α e β Diferença entre duas proporções grupos paralelos θ C = 9% (proporção esperada de respostas, grupo placebo θ T = 95% θ T θ C = diferença clinicamente importante a ser detectada α,1,5,2,1,5 1,8 13, 15,8 17,8 β (erro tipo II,1 8,6 1,5 13, 14,9,2 6,2 7,9 1, 11,7,5 2,7 3,8 5,4 6,6 α,1,5,2,1, β (erro tipo II, , , Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP 1

11 Diferença entre duas proporções Ensaio de não inferioridade Diferença entre duas proporções Ensaio de não inferioridade Hipóteses: H : θ P θ E δ H A : θ P θ E < δ ( 1 θc + θt ( 1 θt ( θ θ δ θc n* = g 2 T C ( α, β θ P = porcentagem de sucessos esperada para o tratamento padrão θ E = porcentagem de sucessos esperada para o tratamento experimental δ = diferença máxima para que os tratamentos sejam considerados equivalentes Backwelder (1982 α g(α,β é uma função de α e β,1,5,2,1,5 8,56 1,82 13,68 15,77 β (erro tipo II,1 6,57 8,56 11,12 13,2,2 4,51 6,18 8,38 1,4,5 1,64 2,71 4,22 5,41 Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP 11