Fatores de risco para hemorragia intraventricular em recém-nascidos de muito baixo peso: estudo caso-controle

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1 Artigo original Fatores de risco para hemorragia intraventricular em recém-nascidos de muito baixo peso: estudo caso-controle Intraventricular hemorrhage risk factors in very low birth weight newborns: a case-control study Laura Martins 1, Maria João Borges 2, Sónia Melo Gomes 3, Israel Macedo 4, José Nona 5, Filomena Pinto 6, Conceição Faria 7, Odília Nascimento 8, António Marques Valido 9 RESUMO Objetivo: Identificação de variáveis que influenciem o risco de hemorragia intraventricular (HIV) grave em recém-nascidos de muito baixo peso (RNMBP). Métodos: Efetuou-se um estudo analítico, caso-controle, em uma população constituída por todos os RNMBP admitidos em uma Unidade de Cuidados Intensivos Neonatal (UCIN), no período compreendido entre Janeiro de 2002 e Dezembro de Consideraram-se casos todos os RNMBP com HIV grave (grau 3) e controle todos os RNMBP sem HIV. As variáveis independentes foram dados obstétricos, perinatais, diagnóstico e terapêutica neonatal. Realizou-se análise bivariada e análise de regressão logística multivariada. Resultados: Foram admitidos na Unidade de Cuidados Intensivos Neonatal, neste período, 864 RNMBP, dos quais 9,7% apresentaram HIV grave. Na análise bivariada, verificou-se uma associação entre HIV grave, idade gestacional e peso ao nascer. A atenção pré-natal e pré-eclampsia foram associadas a uma menor incidência de HIV grave. Amnionite, nascimento no exterior, parto vaginal, sexo masculino, intubação na sala arto, surfactante, doença da membrana hialina, pneumotórax, enterocolite necrotizante (EN) com perfuração e a ventilação de alta frequência oscilatória foram associados a uma maior incidência de HIV grave. No modelo de regressão logística multivariada, as variáveis associadas a um maior risco de HIV grave foram pneumotórax (OR = 3,8; IC95% = 1,7-8,3), EN com perfuração (OR = 8,8; IC95% = 1,7-45,0), parto vaginal (OR = 2,0; IC95% = 1,0-4,1) e ventilação de alta frequência oscilatória (OR = 4,8; IC95% = 1,3-17,3). Foram fatores protetores para HIV grave: idade gestacional (OR = 0,61; IC95% = 0,52-0,72), tratamento da persistência do ducto arterioso com indometacina (OR = 0,26; IC95% = 0,11-0,60) e tratamento de fertilidade (OR = 0,24; IC95% = 0,06-0,94). Conclusão: Os resultados obtidos neste estudo realçam a importância da melhoria da prestação de cuidados pré e neonatais na redução da HIV grave. Descritores: Hemorragias intracranianas; Fatores de risco; Recémnascido de muito baixo peso; Recém-nascido, prematuro ABSTRACT Objective: Identification of variables that affect the risk of severe intraventricular hemorrhage (IVH) in very low birth weight (VLBW) newborns. Methods: Analytic case-control study, in a population consisting of all VLBW newborns admitted to the Neonatal Intensive Care Unit of a maternity hospital, between January 2002 and December The authors considered as cases all VLBW newborns with severe IVH (grade 3), and control all VLBW newborns without IVH. Independent variables included obstetric, perinatal and neonatal diagnosis and therapy. Bivariate analysis and multivariate logistic regression analysis were performed. Results: During this period, of the 864 VLBW newborns admitted to the Neonatal Intensive Care Unit, 9,7% had severe IVH. With bivariate analysis an association between severe IVH, gestational age and birth weight was found. Prenatal care and pre-eclampsia were associated with a decrease in the incidence of severe IVH. Amnionitis, being outborn, vaginal delivery, male gender, intubation in the delivery room, surfactant, hyaline membrane Trabalho realizado no Serviço de Pediatria, Unidade de Cuidados Intensivos Neonatais da Maternidade Dr. Alfredo da Costa, Lisboa, Portugal 1 Acadêmica Interna do Internato Complementar de Pediatria do Hospital do Espírito Santo de Évora, EPE, Portugal. 2 Assistente eventual de Pediatria no Hospital Central do Funchal, Portugal. 3 Acadêmica Interna do Internato Complementar de Pediatria do Centro Hospitalar das Caldas da Rainha, Portugal. 4 Assistente Hospitalar Graduado de Pediatria da Maternidade Dr. Alfredo da Costa, Lisboa, Portugal. 5 Assistente Hospitalar Graduado de Pediatria da Maternidade Dr. Alfredo da Costa, Lisboa, Portugal. 6 Assistente Hospitalar Graduada de Pediatria da Maternidade Dr. Alfredo da Costa, Lisboa, Portugal. 7 Assistente Hospitalar Graduada de Pediatria da Maternidade Dr. Alfredo da Costa, Lisboa, Portugal. 8 Chefe de Serviço de Pediatria da Maternidade Dr. Alfredo da Costa, Lisboa, Portugal. 9 Director do Serviço de Pediatria da Maternidade Dr. Alfredo da Costa, Lisboa, Portugal. Para a realização do trabalho não houve recurso a qualquer fonte de financiamento. Todos os autores declaram ainda que participaram no trabalho, se responsabilizam por ele e que não existe, da parte de qualquer dos autores, conflito de interesses nas afirmações proferidas no trabalho. Autor correspondente: Laura Martins Rua do Raimundo, 72 CEP Évora, Portugal barroso.laura@gmail.com Data de submissão: 19/5/2009 Data de aceite: 1/7/2009

2 280 Martins L, Borges MJ, Gomes SM, Macedo I, Nona J, Pinto F, Faria C, Nascimento O, Valido AM disease, pneumothorax, necrotizing enterocolitis (NEC) perforation and oscillatory high frequency ventilation were associated with an increased incidence of severe IVH. By multivariate logistic regression, the variables associated with increased risk of severe IVH were: pneumothorax (OR = 3.8; 95%CI = ), NEC with perforation (OR = 8.8; 95%CI = ), vaginal delivery (OR = 2.0; 95%CI = ) and high frequency ventilation (OR = 4.8; 95%CI = ). The following were protective of severe IVH: gestational age (OR = 0.61; 95%CI = ), patent ductus arteriosus treatment with indomethacin (OR = 0.26; 95%CI = ) and fertility treatment (OR = 0.24; 95%CI = ). Conclusion: These data outline the importance of improvement of pre and neonatal care to reduce severe IVH. Keywords: Intracranial hemorrhages; Risk factors; Infant, very low birth weight; Infant, newborn, Infant, premature INTRODUÇÃO Hemorragia intraventricular (HIV) é a principal causa de sérias deficiências no desenvolvimento cognitivo e motor de recém-nascidos de muito baixo peso (RNMBP) e está associada a uma alta taxa de mortalidade (1-3). Embora a incidência de HIV tenha diminuído, graças a um melhor cuidado pré e neonatal, ainda é um problema em RNM- BP, com uma incidência de aproximadamente 20% (1). A identificação de fatores de risco permitiria o desenvolvimento de estratégias eficazes para reduzir a incidência de HIV e, consequentemente, melhorar os resultados neurológicos em RNMBP (3). Vários fatores de risco são responsáveis pela patogênese da HIV: baixo peso no nascimento, baixa idade gestacional, coeficiente de Apgar, tabagismo materno, parto de nádegas, sexo, ruptura prematura das membranas, infecção intrauterina, tipo arto, trabalho arto prolongado, ressucitação pós-natal e intubação, transferência de um hospital para outro, início de sepse precoce, surgimento da síndrome de angústia respiratória ou pneumotórax, sucção endotraqueal recorrente, acidose metabólica e rápida infusão de bicarbonato, ventilação de alta frequência, baixa pressão arterial média, aplicação de surfactante e ducto arterioso patente (PDA). Fatores que podem ser considerados como redutores de risco de HIV são hipertensão induzida na gravidez, corticoide pré-natal, terapia tocolítica pré-natal e administração de baixas doses de indometacina pós-natal (2). Vários estudos feitos até atualmente não usaram análise multivariável para identificar fatores de riscos independentes para HIV. O presente estudo visa a identificar variáveis que possam afetar o risco de HIV grave em RNMBP. MÉTODOS O Departamento de Neonatologia da Maternidade Dr. Alfredo da Costa coleta dados de todos os RNMBP. Esses dados incluem o histórico pré-natal, detalhes do parto, cuidados e tratamentos neonatais, diagnósticos, procedimentos, complicações e resultados à alta hospitalar. Esses dados são incluídos no banco de dados nacional português de RNMBP. Com base neste banco de dados, realizou-se um estudo analítico caso-controle, no período entre 1º de Janeiro de 2002 e 31 de Dezembro de Os autores consideraram todos os casos de RNMBP acometidos com HIV grave (grau 3) e, como Grupo Controle, os RNMBP sem HIV. Outros dados referentes ao histórico obstétrico, eventos perinatais e estratégias neonatais, incluindo terapia e patologia nos dois grupos, foram coletados do banco de dados mencionado (Quadro 1). Quadro 1. Variáveis analisadas Dados obstétricos Dados perinatais Dados neonatais Idade materna Tratamento para infertilidade Cuidado pré-natal Gêmeos Corticoide antenatal Amnionite Pré-eclâmpsia Idade gestacional Tipo arto Nascidos dentro e fora do hospital Índice de Apgar 5 Peso ao nascer Sexo CRIB e SNAPPE II Intubação na sala arto Surfactante Doença da membrana hialina Ventilação de alta frequência Pneumotórax Início precoce de sepse Enterocolite necrotizante com perfuração Ducto arterioso patente Indometacina HIV e grau Na Unidade de Terapia Intensiva de Neonatos (UTIN) mencionada, a HIV foi diagnosticada de acordo com o protocolo de rotina por ultrassonografia do crânio, que recomenda uma primeira avaliação no primeiro dia de vida e, posteriormente, exames subsequentes 24 a 48 horas depois, e no 4º, 5º, 7º, 14º, 21º dias e com 40 semanas de idade concepcional ou com maior frequência quando clinicamente indicada. Em casos de HIV, determinou-se seu grau de acordo com Papile et al. (4). Todos os exames de imagem foram obtidos por meio de um aparelho de ultrassonografia, Siemens Sequoia. As análises estatísticas foram calculadas pelo Statistical Package for Social Sciences Software, versão 15.0, para Windows (SPSS, Inc; Chicago, EUA). A análise bivariada foi utilizada para identificar diferenças entre o Grupo Casos e Controle, usando-se o teste do χ 2 de Pearson, o teste exato de Fisher e o teste não paramétrico de Mann-Whitney, conforme apropriado. Os resultados foram apresentados como mediana, porcentagem, Odds Ratio (OR) com intervalo de confiança (IC) de 95%. A significância estatística foi definida como p 0,05. Essas variáveis que, pela análise bivariada tiveram uma associação com nível de significância de 0,1 ou menos, foram avaliadas por um modelo de regressão logística stepwise.

3 Fatores de risco para hemorragia intraventricular em recém-nascidos de muito baixo peso: estudo caso-controle 281 RESULTADOS Um total de 864 casos de RNMBP, pré-termo, nasceram na Maternidade Dr. Alfredo da Costa durante o período de seis anos, entre 1º de Janeiro de 2002 e 31 de Dezembro de Quarenta e três foram a óbito nas primeiras 48 horas de vida e esses neonatos foram excluídos do estudo. Dos 821 neonatos restantes, 620 não apresentaram HIV, 117 não apresentavam HIV grave (grau 1 ou 2) e 84 evoluíram para HIV grave (grau 3). Tanto os recém-nascidos sem HIV (Grupo Controle) quanto os com HIV grave (Grupo Casos) foram estudados. Os resultados de análise bivariada estão apresentados nas Tabelas 1, 2 e 3 e Figuras 1 e 2. Idade gestacional semanas P<0,001* Tabela 1. Dados obstétricos 20 Factores Caso (n = 84) Controle (n = 620) Idade materna# 28,8 29,7 0,182 OR (IC 95%) Tratamento infertilidade 3,6% 10,3% 0,048 0,32 (0,08-1,09) Cuidado pré-natal * 85,9% 93,5% 0,015 0,42 (0,20-0,92) Gêmeos * 26,2% 35,6% 0,087 Corticoide antenatal * 79,8% 80,5% 0,876 Amnionite * 11,9% 6% 0,041 2,13 (0,95-4,68) Pré-eclâmpsia * 8,3% 19,8% 0,011 0,37 (0,15-0,85) Parto vaginal * 47% 19,6% < 0,001 3,63 (2,2-6,0) Nascidos fora do hospital* 20,2% 7,1% < 0,001 3,32 (1,72-6,38) * teste do χ2 de Pearson; teste exato de Fisher # Teste de Mann-Whitney, mediana, Tabela 2. Dados perinatais Fatores Caso Controle Índice de Apgar em 5 # 7,33 8,45 < 0,001 CRIB# 8,59 3,04 < 0,001 SNAPE II# 41,1 13,7 < 0,001 OR (IC95%) Sexo masculino * 32,1% 52,9% 0,011 1,83 (1,12-2,99) * teste do χ2 de Pearson; # teste de Mann-Whitney, mediana. Tabela 3. Dados neonatais Sem HIV Caso-controle # Teste de Mann-Whitney. Figura 1. Análise bivariada para idade gestacional Peso ao nascer (g) HIV grave P<0,001 # Fatores Caso (%) Controle (%) OR (IC95%) Intubação na sala arto * 81 51,1 < 0,001 4,08 (2,24-7,49) Surfactante * 92,9 46,4 < 0,001 15,04 (6,20-38,87) Doença da membrana hialina * 92,9 75,2 < 0,001 4,30 (1,76-11,16) Ventilação de alta frequência * 95,2 56,9 < 0,001 15,13 (5,25-49,14) Pneumotórax * 27,4 5 < 0,001 7,16 (3,77-13,61) Início precoce de sepse * 9,5 4,8 0,075 Enterocolite com perfuração * 7,1 0,8 0,001 9,45 (2,48-36,65) Ducto arterioso patente (PDA) * 20,2 17,6 0,551 Indometacina * 13,1 14,7 0,699 * teste do χ2 de Pearson. Não houve diferenças entre o Grupo Casos e o Controle em termos de idade maternal, mas houve uma associação entre HIV grave, idade gestacional e peso no nascimento. 200 Sem HIV # Teste de Mann-Whitney Caso-controle Figura 2. Análise bivariada para peso ao nascer HIV grave Os fatores considerados como associados a uma significância estatística de maior incidência de HIV foram amnionite, nascidos fora do hospital, parto vaginal, sexo masculino, intubação na sala arto, uso de surfactante, doença da membrana hialina, pneumotórax, enterocolite necrosante (EN) com perfuração e ventilação de alta frequência. Por outro lado, tratamento para infertilidade, cuidado pré-natal e pré-eclâmpsia foram associados a uma menor incidência de HIV grave.

4 282 Martins L, Borges MJ, Gomes SM, Macedo I, Nona J, Pinto F, Faria C, Nascimento O, Valido AM Fatores CR 95% Cls Figura 3. Fatores que influenciam o desenvolvimento de HIV graus 3 e 4, identificados pelo modelo de regressão logística multivariada OR IC95% Pneumotórax ( ) Entecolite necrotizante com perfuração ( ) Parto vaginal ( ) VAFO ( ) Idade gestacional < ( ) Indometacina ( ) Tratamento para infertilidade ( ) Risco diminuído Risco aumentado A porcentagem de gêmeos foi similar nos dois grupos. Em relação ao uso de corticosteroides no pré-natal, não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos, o que reflete um bom padrão de cuidado prénatal, pois cerca de 80% das mães em cada grupo foram submetidas a tratamentos com corticoides. No modelo de regressão logística multivariada (Figura 3), as variáveis determinantes associadas a um maior risco de HIV grave foram pneumotórax (OR = 3,8; IC95% = 1,7-8,3), EN com perfuração (OR = 8,8; IC95% = 1,7-45), parto vaginal (OR = 2,0; IC95% = 1,0-4,1) e ventilação de alta frequência (OR = 4,8; IC95% = 1,3-17,3). Entretanto, para cada semana a mais de idade gestacional, houve um decréscimo de 61% no risco (OR = 0,61; IC95% = 0,52-0,72). O tratamento para PDA com indometacina (OR = 0,26; IC95% = 0,11-0,6) e tratamento para infertilidade (OR = 0,24; IC95% = 0,06-0,94) também foram fatores que diminuíram o risco de HIV grave. DISCUSSÃO A incidência de HIV grave nesta série foi de 9,7%, valor similar a outros estudos já concluídos (5). O propósito deste estudo foi determinar os possíveis fatores de risco para HIV grave (graus 3 e 4) nesta população de RNMBP. Estes fatores identificados como fatores de risco independentes na análise multivariada (pneumotórax, EN com perfuração, parto vaginal e ventilação de alta frequência) já foram relatados anteriormente na literatura (2). Os resultados indicam que uma idade gestacional mais baixa aumenta o risco de HIV de alto grau. Consequentemente, uma redução na prematuridade diminuiria a incidência de HIV. Neste estudo, observou-se que o tratamento para infertilidade é um fator roteção contra a HIV e diminui o risco de HIV grave aproximadamente 24%. Entretanto, alguns estudos relatam esse fato como um fator de aumento de risco no desenvolvimento roblemas neurológicos (6). Os autores não conseguem explicar esse fato, que pode estar relacionado à melhoria das técnicas de infertilidade, e que não está registrado neste banco de dados. Para explicar esse achado, os autores sugerem um estudo prospectivo adicional para avaliar o desfecho de bebês submetidos a diferentes modalidades terapêuticas. Na presente unidade assistencial, o uso de indometacina é restrito a casos de tratamento de PDA e não é utilizado como método profilático. Porém, foi identificado como fator roteção neste estudo já que houve uma redução de 26% em casos de HIV grave. Isto pode ser explicado pelo fato de que os casos mais sérios foram submetidos à ligação cirúrgica do PDA, e não a tratamento médico com indometacina. Este estudo é limitado, devido a sua natureza retrospectiva, e pelo fato de que os Grupo Casos e Controle não terem sido pareados por peso ao nascer e idade gestacional. Alguns resultados podem ser não conclusivos devido a essas duas variáveis. CONCLUSÕES Este estudo sugere que o parto vaginal, pneumotórax, EN com perfuração e ventilação de alta frequência podem ser fatores de risco no desenvolvimento de HIV grave. Já o tratamento de infertilidade e tratamento de PDA com indometacina podem conferir alguma proteção contra essa condição. A idade gestacional também tem influência no risco de HIV, sendo que cada semana adicional propicia uma redução adicional ao risco. Estes dados sublinham a importância do cuidado pré-natal, em termos de evitar o nascimento rétermo e uma escolha criteriosa do método arto, assim como cuidados neonatais, sem ventilação agressiva, imediato tratamento com indometacina no caso de PDA e medidas eficazes para evitar EN com perfu-

5 Fatores de risco para hemorragia intraventricular em recém-nascidos de muito baixo peso: estudo caso-controle 283 ração. Com certeza, esses esforços contribuirão para a redução no número de casos de HIV. REFERências 1. Khodapanahandeh F, Khosravi N, Larijani T. Risk factors for intraventricular hemorrhage in very low birth weight infants in Tehran, Iran. Turk J Pediatr. 2008;50(3): Linder N, Haskin O, Levit O, Klinger G, Prince T, Naor N, et al. Risk factors for intraventricular hemorrhage in very low birth weight premature infants: a retrospective case-control study. Pediatrics. 2003;111(5 Pt 1):e Osborn DA, Evans N, Kluckow M. Hemodynamic and antecedent risk factors of early and late periventricular/intraventricular hemorrhage in premature infants. Pediatrics. 2003;112(1 Pt 1): Papile LA, Burstein J, Burstein R, Koffler H. Incidence and evolution of subependymal and intraventricular hemorrhage: a study of infants with birth weights less than 1,500 gm. J Pediatr. 1978;92(4): Köksal N, Baytan B, Bayram Y, Nacarküçük E. Risk factors for intraventricular haemorrhage in very low birth weight infants. Indian J Pediatr. 2002; 69(7): Strömberg B, Dahlquist G, Ericson A, Finnström O, Köster M, Stjernqvist K. Neurological sequelae in children born after in-vitro fertilisation: a populationbased study. Lancet. 2002;359(9305):461-5.