RESUMO ABSTRACT. Vítor Hugo Cabral Veríssimo 2

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2 RESUMO O Papiloma Invertido (PI) da região nasossinusal, apesar de ser uma entidade rara e benigna, é dotado de importante agressividade local e de potencial evolução maligna. Ao longo da história, mais de vinte e cinco termos descritivos diferentes foram utilizados para se referirem a esta lesão; no entanto, sabe-se atualmente que muitos destes se revelaram inapropriados. No que se refere à fisiopatologia, também a maioria dos mecanismos inerentes permanecem por esclarecer, não existindo uma teoria sólida que, por si só, explique fidedignamente o desenvolvimento fenotípico desta doença. Para a escassa investigação na área, contribui também o facto dos sinais e sintomas atribuíveis ao PI serem, inicialmente, subtis e inespecíficos e, aquando do desenvolvimento de um maior grau de lesão, se confundirem facilmente com aqueles atribuíveis a outras patologias. Neste artigo de revisão, pretende-se abordar, de forma generalista, os mecanismos fisiopatológicos conhecidos do PI, bem como o diagnóstico e as estratégias terapêuticas mais vulgarmente utilizadas. Por último, serão discutidas as lacunas de conhecimento científico e clínico e como é que as mesmas poderão ser utilizadas para perspetivar a abordagem futura desta doença. ABSTRACT The Inverted Nasosinusal Papilloma (PI), although a rare and benign entity, is capable of important local aggressiveness and carcinogenic potential. Throughout the History, more than twenty five different descriptive terms have been used to describe this pathology; nowadays, it is quite clear that a lot of these are inappropriate. In what concerns the physiopathology, most of the underlying mechanisms remain unestablished and there is not a single solid theory that can, by itself, explain the phenotypical development of this disease. Furthermore, the scant research in this field also reflects the fact that the signs and symptoms at the early stages of the disease are often subtle and unspecific; in later development, they are easily assumed as being compatible with other diseases. This article aims to review the literature on PI mainly on its physiopathological mechanisms, as well as on its diagnosis and most commonly used therapeutic strategies. Finally, the gaps regarding the scientific and clinical knowledge and how these can be used to outlook the future management of this disease will be also discussed. Vítor Hugo Cabral Veríssimo 2

3 Disease often tells its secrets in a casual parenthesis. - Wilfred Batten Lewis Trotter ( ) Vítor Hugo Cabral Veríssimo 3

4 ÍNDICE 1. LISTA DE ACRÓNIMOS INTRODUÇÃO EPIDEMIOLOGIA ETIOLOGIA E FATORES DE RISCO HISTOPATOLOGIA CLÍNICA a) Sinais e Sintomas b) Localização do Tumor i) Local de Origem ii) Locais Envolvidos c) Classificação MEIOS COMPLEMENTARES DE DIAGNÓSTICO E TERAPÊUTICA a) Rinoscopia Anterior b) Técnica Endoscópica Endonasal c) Radiologia Convencional d) Tomografia Computorizada dos Seios Perinasais e) Ressonância Magnética Nuclear f) Tomografia de Emissão de Positrões e Tomografia Computorizada com recurso a Fludesoxiglicose g) Biópsia TERAPÊUTICA a) Cirurgia b) Radioterapia PROGNÓSTICO a) Recorrência b) Extensão Intracraniana Vítor Hugo Cabral Veríssimo 4

5 c) Potencial Carcinogéneo d) Período de Seguimento/Follow-Up ABORDAGEM FUTURA AGRADECIMENTOS REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Vítor Hugo Cabral Veríssimo 5

6 1. LISTA DE ACRÓNIMOS [ 18 F]-FDG - Fludesoxiglicose [ 18 F]-FDG PET/TC - Tomografia de Emissão de Positrões e Tomografia Computorizada com recurso a Fludesoxiglicose CE: Células Etmoidais CEC: Carcinoma Espinocelular CNES: Cirurgia Nasossinusal via Endoscópica EO: Exame Objetivo FN: Fossas Nasais FR: Fatores de Risco HIS: Hibridização in situ MB: Membrana Basal MCDT: Meios Complementares de Diagnóstico e Terapêutica MS: Membrana de Schneider PCR: Polymerase Chain Reaction PET: Tomografia de Emissão de Positrões PI: Papiloma Invertido PIf: Polipose Inflamatória PNS: Papiloma Nasossinusal RA: Rinoscopia Anterior RC: Radiologia Convencional RMN: Ressonância Magnética Nuclear SC: Sistema de Classificação SEf: Seio Esfenoidal SF: Seio Frontal SM: Seio Maxilar SN: Septo Nasal SP: Saúde Pública SPN: Seios Perinasais TC: Tomografia Computorizada TC-SPN: Tomografia Computorizada dos Seios Perinasais TEE: Técnica Endoscópica Endonasal TI: Taxa de Incidência Vítor Hugo Cabral Veríssimo 6

7 TR: Taxa de Recidiva VEB: Vírus de Epstein-Barr VPH: Vírus do Papiloma Humano Vítor Hugo Cabral Veríssimo 7

8 2. INTRODUÇÃO O Papiloma Invertido (PI) é um tumor nasossinusal raro, benigno, com agressividade local e potencial carcinogéneo, tendo origem a partir da Membrana de Schneider (MS). Derivada da ectoderme, a MS reveste tanto as fossas nasais (FN) como os seios perinasais (SPN). Em 1938, Ringertz descreveu histologicamente o PI como um epitélio hiperplásico [1-3] que invagina para o estroma subjacente. Ao longo da história, mais de vinte e cinco pseudónimos ou termos descritivos diferentes foram utilizados para se referirem a esta lesão, incluindo Papiloma Schneideriano, Papiloma Celular de Transição, Papiloma Mole, Papiloma Verdadeiro, Sinusite Papilar, [4, 5] Papiloma Epitelial, Carcinoma Papilar ou Cancro Viloso. Atualmente, sabe-se que muitos destes termos se revelam inapropriados, quer por não descreverem de forma precisa a lesão ou simplesmente porque, e de forma inerente, o nome poder implicar um comportamento clínico não correspondente ao real, o que, em última instância, poderá resultar num tratamento inapropriado. [5] São objetivos desta revisão da literatura caracterizar o PI de forma global e abrangente mas, mais importante que isso, verificar que lacunas de informação ou questões em aberto se mantêm na atualidade. Pretende-se, assim, discutir a possível abordagem futura desta doença e contribuir para o desenvolvimento do campo de investigação na área da otorrinolaringologia. 3. EPIDEMIOLOGIA O PI da região nasossinusal é um tumor relativamente pouco frequente, com uma taxa de incidência (TI) reportada de 0.6/100,000 pessoas. [1] Constitui, no entanto, um dos tumores [1, 3, 5 mais frequentes da região, representando cerca de 0.5-4% de todos os tumores primários - 7] [8, 9] e aproximadamente 70% dos papilomas desta topografia. A sua TI tem aumentado nos últimos anos, o que poderá refletir uma maior consciencialização dos profissionais de saúde para a existência desta patologia. [4] Apesar de documentado em todas as idades, [2-4] o pico de incidência do PI ocorre entre as quinta e sétima décadas de vida, com uma mediana e média de idades na altura de diagnóstico reportada entre os anos e entre os anos, respectivamente. [1-11] Os indivíduos do Vítor Hugo Cabral Veríssimo 8

9 sexo masculino são afetados de forma desproporcional, com um rácio sexo masculino:sexo feminino entre os 2:1 e os 8:1, [1, 3, 4, 6-9, 11] podendo inclusivamente atingir o rácio de 9:1 para idades inferiores a 30 anos. [4] [4, 5, Os indivíduos caucasianos são, globalmente, mais afetados. 10, 11] 4. ETIOLOGIA E FATORES DE RISCO A etiologia exata do PI é desconhecida mas vários fatores de risco (FR) têm sido apontados como contribuidores do desenvolvimento desta lesão (Tabela 1). Alergia Tabela 1. Possíveis Fatores de Risco para o desenvolvimento de PI [4-6] Consumo de Tabaco [5] Exposição a Carcinogéneos Ambientais [6] o Exposição Ocupacional [5, 10] Indústria Metalúrgica [12] Infeção Bacteriana Crónica [4] Infeção Viral [4-6, 9] o VPH serótipo 6 [9] o VPH serótipo 11 [6, 9] o VPH serótipo 16 [9] o VPH serótipo 18 [9] o VPH serótipo 57 [6] o VEB [12] Inflamação Crónica Neoplasia [4] [5, 6, 8] Polipose Inflamatória [4] Sinusite Crónica [4] Vítor Hugo Cabral Veríssimo 9

10 Apesar disso, nenhum estudo conseguiu estabelecer uma associação consistente e universal para qualquer um FR considerados. [4, 5] Por forma a ilustrar a ideia anterior, é de referir que a maioria dos doentes não possui historial alérgico, afastando a alergia como um FR significativo para a fisiopatologia da doença. [4] Factos que inviabilizam a polipose inflamatória (PIf) como FR significativo para a fisiopatologia desta doença incluem: 1) o PI ser mais frequentemente unilateral, enquanto que a PIf tem predomínio bilateral; 2) o PI afetar mais frequentemente indivíduos do sexo masculino, enquanto que na PIf não existe predomínio de género; 3) a PIf afeta faixas etárias mais baixas; 4) histologicamente, e tal como adiante explorado mais aprofundadamente, o epitélio do PI possui características diferentes das da mucosa pseudoestratificada e ciliada da mucosa nasal, típica da PIf; 5) o estroma na PIf possui glândulas mucosas secretoras, infiltrados eosinofílicos e inflamatórios, elementos que escasseiam no PI. [5] A presença de vírus é apontada como uma das possíveis etiologias ou, pelo menos, um dos FR que predispõem para o desenvolvimento desta lesão. Destaca-se na literatura o Vírus do Papiloma Humano (VPH), particularmente os serótipos 6, 11 e 57 (VPH de baixo risco, tipicamente associados a lesões benignas) e os serótipos 16 e 18 (VPH de alto risco, tipicamente associados ao desenvolvimento de lesões malignas), [6, 8, 9] pelo facto de várias biópsias testarem positivo para estes serótipos. Num estudo de 10 amostras de tecido obtido a partir de biópsias de PI, demonstrou-se a existência de caraterísticas morfológicas típicas de infeção por VPH. [13] No entanto, outros estudos falharam em demonstrar uma associação clara entre a infeção pelo VPH e o desenvolvimento de PI, sendo reportada a presença de ADN deste vírus em apenas 19 a 75% das biópsias de PI, dependendo do estudo considerado. [13, 14] Em 2008 foi sugerido que, na base de resultados contraditórios, pode estar o facto do PI ser, geralmente, constituído por epitélio não queratinizado e, portanto, facilmente descamável, impossibilitando a manutenção intracelular da infeção por VPH. Esta manutenção é essencial para a sua posterior deteção pelos métodos bioquímicos e histológicos de que atualmente dispomos. Assim, o VPH poderá servir como estímulo indutor para o desenvolvimento de uma sequência discreta de eventos permissivos ao aparecimento lesão; posteriormente, células infetadas são perdidas através do processo de descamação, eliminando consigo o VPH, reduzindo o ADN dos vários serótipos do VPH a níveis indetetáveis nas amostras biopsadas. [15] Outro estudo, apesar de ter demonstrado forte associação entre o VPH e papiloma exofítico, revelou um papel menos bem definido na fisiopatologia do PI, sugerindo que o VPH possa ser apenas um dos fatores que contribui para uma suposta fisiopatologia multifatorial. [16] Vítor Hugo Cabral Veríssimo 10

11 Também a associação entre o PI e o Vírus de Epstein-Barr (VEB) não está totalmente clarificada. Por um lado, quando estudadas com recurso a polymerase chain reaction (PCR), 65% das amostras de PI estudadas revelaram-se positivas para o genoma deste vírus, sendo que tal não aconteceu em nenhum dos casos de PIf. Para além disso, 25% destas amostras de PI testaram positivas para a presença concomitante de ADN do VPH e do VEB, sugerindo um possível efeito sinérgico entre os dois. [12] Por outro lado, noutro estudo, quando amostras de PI foram estudadas com recurso a hibridização in situ (HIS), não se constatou a presença de VEB. [17] Contudo, ressalva-se que tais diferenças poder-se-ão dever à diferente sensibilidade e especifidade dos meios utilizados no desenho dos dois estudos citados, respetivamente PCR e HIS. Os poluentes ambientais e a exposição ao fumo do tabaco, mencionados por alguns autores, também não possuem uma relação causal estabelecida. Ressalva-se, no entanto, que a presença de hábitos tabágicos tem sido relacionada mais consistentemente com um aumento da taxa de recidiva do PI, adiante abordada. [18] 5. HISTOPATOLOGIA Os papilomas nasossinusais (PNS) são tumores epiteliais benignos, compostos por epitélio respiratório ciliar ou cilíndrico com diferenciação pavimentosa variável. [7] Em 1991, a Organização Mundial da Saúde propôs a sua classificação em três categorias distintas: 1) exofítico, 2) cilíndrico ou de células oncocíticas e 3) invertido ou do tipo Schneideriano, o mais frequente dos três, representando 70% destes tumores [18] e foco da presente revisão. Estas lesões podem têm origem a partir de uma região ampla e, macroscopicamente (Figura 1), apresentam-se como massas com irregulares contornos e superfície, e aparência friável; a sua coloração cinzenta avermelhada é atribuível ao facto de serem massas francamente vascularizadas, podendo apresentar-se como massas hemorrágicas. Esta neoplasia, com potencial de crescimento virtualmente ilimitado, pode atingir grandes dimensões e, consecutivamente, preencher por completo as FN, desde o vestíbulo nasal até à nasofaringe, e/ou dos SPN ipsilaterais. Pode, de igual modo, complicar-se na forma de extensão intracraniana, com envolvimento dural e compressão de estruturas, ou, em ocasiões [3, 5, 8, 10] raras, na forma de lesão bilateral. Vítor Hugo Cabral Veríssimo 11

12 Figura 1 - Aspeto macroscópico do PI, após a sua remoção por abordagem externa (técnica de rinotomia lateral conjugada com maxilectomia medial). Verifica-se característica opacidade, não passível de transiluminação. [17] Apesar da parede nasal lateral e do meato médio serem os dois locais mais comummente envolvidos na origem do tumor, o PI poder-se-á desenvolver em qualquer porção da MS. [3] O PI é caracterizado histologicamente por possuir uma mucosa hiperplásica, envolta numa membrana basal (MB) íntegra. Através da formação de criptas que se ligam à superfície do epitélio, a MB prolifera e projecta-se endofiticamente através do estroma subjacente; no entanto, tudo isto se processa sem disrupção da integridade da MB (Figura [5, 10] 2). Vítor Hugo Cabral Veríssimo 12

13 Figura 2 Aspecto microscópico do PI, em baixa ampliação. Verifica-se o crescimento epitelial, endofítico, bem individualizado do estroma adjacente. [17] O corte tangencial de amostras histológicas, aquando da sua preparação, poderá impossibilitar a correta visualização tanto do padrão de crescimento endofítico como dos limites bem demarcados entre a mucosa e o estroma adjacente; assim sendo, poder-se-á assumir, erroneamente, que a aparente descontinuidade do epitélio com o restante estroma, é derivado de invasão do estroma, levando a falsos resultados (Figura 3). [5] Figura 3 - Exame histopatológico de PI, com proliferação endofítica de epitélio do tipo respiratório. Ampliações: A 20X, B 40X, C-100X. [18] Vítor Hugo Cabral Veríssimo 13

14 O tipo celular do epitélio poderá variar de cilíndrico ciliado até epitélio pavimentoso estratificado queratinizado, sendo ainda possível a combinação de vários tipos celulares dentro da mesma lesão. Também poderá variar em espessura, mas apresenta, geralmente, entre cinco a trinta células de espessura, regulares em forma, com uniformidade nuclear e com correcta maturação. Poderão ser encontradas figuras mitóticas, especialmente nas camadas basais e parabasais, geralmente em número e aparência normais. [5, 17] À superfície, a queratinização não é incomum e 10-20% dos PI exibem queratinização superficial focal, enquanto que 5-20% graus variados de displasia. Ressalva-se que, apesar de tais características não serem patognomónicas para malignidade, deverão alertar o anatomopatologista para uma avaliação exaustiva da amostra, por forma a excluir a sua coexistência. [17] A manutenção de uma MB íntegra, estabelecendo o eixo de separação entre o epitélio hiperplásico e invertido do tecido conjuntivo (estroma) que o rodeia, é característica desta patologia. O tecido conjuntivo que caracteriza o estroma não possui características atípicas mas poderá, eventualmente, variar de laxo a compacto e fibroso e/ou apresentar um infiltrado celular inflamatório predominantemente neutrofílico. A diminuição de espessura e erosão ósseas por atrofia de pressão poder-se-ão desenvolver, mas não há infiltração óssea pelo [5, 17] tumor. Quanto ao espessamento da MB, é um achado atípico. À medida que esta neoplasia aumenta de dimensões, a drenagem do(s) SPN na proximidade do PI poderá ficar comprometida. Assim, poder-se-á desenvolver PIf concomitante, com coexistência destas duas entidades numa mesma amostra histológica. Raramente, o PI poderá exibir alterações superficiais focais reminiscentes de verruca vulgaris, sendo que, nestes casos, e apesar de tal alteração não possuir significado clínico, esta coexistência de lesões deverá ser classificada como PI com hiperplasia verrucosa focal, por forma a evitar erros de classificação (e.g., carcinoma verrucoso). [17] 6. CLÍNICA a) Sinais e Sintomas O PI pode dar origem a um variado espectro de sinais e sintomas consoante a sua localização, extensão e envolvimento de estruturas próximas. No entanto, todos os sintomas e sinais de doença são inespecíficos para esta patologia. Vítor Hugo Cabral Veríssimo 14

15 Apesar de existir variabilidade entre diferentes estudos, as queixas de obstrução nasal são os sintomas mais frequentemente encontrados (70-91% dos casos), sendo que as queixas unilaterais são aproximadamente cinco vezes mais frequentes do que as bilaterais, tal devendo-se ao mais frequente envolvimento unilateral da doença. Dependendo dos estudos, a rinorreia existe no momento de apresentação em 14-46% dos doentes e epistáxis em 17-28%. [4, 5, 9] Também a dor facial, sensação de pressão, anósmia e sintomas do aparelho ocular, como a diplopia e proptose, ocupam lugares cimeiros nos sinais e sintomas de apresentação da doença. Menos frequentemente, encontram-se sintomas como a disgeusia, a otalgia ou a parestesia, e sinais como massa no vestíbulo nasal ou noutras localizações. [4] Apesar disto, são vários os casos resportados em que o doente é assintomático e esta hipótese diagnóstica é apenas colocada no decorrer do exame objectivo (EO) da região efetuado por qualquer outra razão. [5] Na Tabela 2 encontram-se os sinais e sintomas mais frequentemente associados à apresentação inicial do PI. É ainda importante ressalvar que, em cerca de 91% dos doentes, a sintomatologia é unilateral, devendo alertar o otorrinolaringologista para a possibilidade de existência de patologia tumoral. [9] Tabela 2. Sinais e Sintomas associados à apresentação inicial do PI i) Locais - Dor localizada; - Epistáxis; - Massa (p.e., no vestíbulo nasal ou na região da pirâmide nasal); - Prurido Nasal; - Queixas de Obstrução Nasal (uni ou bilateral); - Respiração Bucal; - Rinorreia (anterior e posterior); - Sensação de Corpo Estranho; - Sintomatologia de Sinusite e/ou Rinite. ii) Por Afeção de Estruturas Contíguas (Extra-nasossinusais) - Alteração do Aparelho Olfativo (p.e., anósmia, hipósmia); - Alterações da Aparelho Ocular (p.e., diplopia, oftalmoplegia, proptose, dor ocular); Vítor Hugo Cabral Veríssimo 15

16 - Epífora; - Sensação de Pressão (peri e/ou retroorbitária). iii) Por Afeção do Compartimento Intracraniano, Fossa Pterigopalatina ou outros Locais Não Contíguos - Alterações do Aparelho Auditivo (p.e., hipoacusia, otalgia, otite média serosa); - Alterações do Paladar (p.e., disgeusia); - Cefaleias; - Convulsões; - Dor Facial; - Edema da Face; - Massa (p.e. na região geniana, no pescoço); - Mucopielocelo Frontal; - Parestesia Facial. Relativamente à duração dos sinais e sintomas, 42% dos doentes têm sintomas há seis ou menos meses, 18% entre sete e doze meses, 22% entre um e cinco anos, e 18% há mais de cinco anos. [4] b) Localização do Tumor Diferentes estudos realizados para avaliar as localizações preferenciais de desenvolvimento desta lesão indicam, com pouca margem de variabilidade, que a sua grande maioria corresponde a patologia tumoral unilateral, [5] sendo que em apenas uma pequena percentagem de casos (4-9%) [9] se verifica envolvimento bilateral. É fulcral ter em conta que o(s) local(ais) que o tumor envolve pode não corresponder ao seu local de e que, numa significativa percentagem de casos, dentro dos diversos locais afectados, não se consegue aferir o verdadeiro local de origem da lesão. i) Local de Origem Tal como já referido, na maioria dos casos, não é possível determinar o local de origem exato, nem especular se o PI teve origem unifocal. [5] Num estudo de coorte que envolveu 578 doentes, publicado em 2012, constata-se que, nos casos em que é possível aferir o local de origem da lesão, a parede interna do seio maxilar (SM) é o Vítor Hugo Cabral Veríssimo 16

17 local mais frequentemente envolvido (31.8%), seguindo-se as FN (excluindo Septo Nasal) (28.1%) e as células etmoidais (CE) anteriores (23.9%), tal como se pode verificar na Tabela 3, adaptada. Tabela 3. Locais de Origem dos PI (adaptado) [2] Local Percentagem de Casos (%) Parede Interna do SM 31.8 FN (excluindo Septo Nasal) 28.1 CE Anteriores 23.9 Parede Lateral do SM 11.6 Parede Posterior do SM 10.3 Parede Superior do SM 9.8 Parede Anterior do SM 9.6 Parede Inferior do SM 8.6 CE Posteriores 8.0 Seio Frontal 3.0 Seio Esfenoidal 2.7 Septo Nasal 2.2 O mesmo estudo verificou que, quando se excluíram lesões multifocais e/ou multicêntricas, a parede interna do SM continua a ser o local mais frequentemente envolvido (30.9%), sendo seguida pelas CE anteriores (27.7%); as FN surgem em terceiro lugar enquanto local de origem de lesões unifocais (14.3%) (Tabela 4, adaptada). [2] Vítor Hugo Cabral Veríssimo 17

18 Tabela 4. Locais de Origem dos PI com Origem Única (adaptada) [2] Local Percentagem de Casos (%) Múltiplos Locais de Origem (Lesões Multifocais e/ou Multicêntricas) ( - ) Local de Origem Único 100% Parede Interna do SM 30.9 CE Anteriores 27.7 FN (excluindo Septo Nasal) 14.3 Parede Lateral do SM 6.3 CE Posteriores 5.2 Seio Esfenoidal 2.9 Parede Posterior do SM 2.9 Septo Nasal 2.8 Seio Frontal 2.5 Parede Superior do SM 1.8 Parede Inferior do SM 1.3 Parede Anterior do SM 1.3 ii) Locais Envolvidos Não existe consenso acerca dos locais anatómicos mais frequentemente afetados pelo PI. Certos estudos referem, por ordem decrescente de frequência: parede interna do SM (63.9%); CE anteriores (63.4%); FN (excluindo Septo Nasal) (40.0%); Vítor Hugo Cabral Veríssimo 18

19 parede superior do SM (30.5%); CE posteriores (29.9%); parede inferior do SM (27.2%); parede lateral do SM (26.6%); Seio Frontal (SF) (16.6%); parede posterior do SM (14.5%); parede anterior do SM (7.7%); Seio Esfenoidal (SEf) (7.2%); Septo Nasal (SN) (3.7%). [2] Apesar disto, existe consenso quanto aos seguintes factos: 1) a quase totalidade dos PI envolvem a parede lateral da fossa nasal em grau variável, sendo tal possibilitado pela extensão da lesão através do(s) SPN adjacente(s); 2) o SEf ou o SF são envolvidos de forma menos frequente que o SM ou as CE e, quando tal ocorre, na maioria dos casos deve-se a extensão direta a partir das CE; [5] 3) o envolvimento de estruturas contíguas e não contíguas são acontecimentos raros, mas potencialmente [5, 9] graves. c) Classificação Existem vários sistemas de classificação (SC) específicos para o PI; no entanto, nenhum deles é, atualmente, aplicado de forma metódica e universal. É no entanto claro, a partir da análise de cada um dos sistemas desenhados, que tanto as lesões benignas como as lesões malignas desta topografia possuem três fatores primários, importantes para a avaliação do estadio da doença: 1) Localização; 2) Extensão; 3) Co-existência de doença maligna. Em concordância entre todos SC existentes, está o facto da doença com mínima extensão ser classificada com um estadio numericamente inferior ao de uma lesão com envolvimento difuso. Para além disso, uma lesão que ocupe difusamente os SPN é considerada mais avançada do que uma lesão focal das FN. Nos processos malignos, quando a lesão ultrapassa as barreiras anatómicas das FN ou dos SPN, estendendo-se para as órbitas, tecidos moles da face ou compartimento intracraniano, é considerada mais avançada. Krouse, J. desenvolveu no ano de 2000 um SC que permite aos Otorrinolaringologistas categorizar os seus doentes com PI de forma simples, tendo em conta a localização, a extensão da doença e a coexistência de malignidade (Tabela 5). O uso de tal ferramenta permite avaliar de forma objetiva os outcomes nos doentes tratados com diferentes técnicas cirúrgicas ou com técnicas cirúrgicas iguais quando efetuadas por cirurgiões diferentes. [19] Vítor Hugo Cabral Veríssimo 19

20 Tabela 5. Sistema de Classificação de Krouse [19] I II III IV Tumor limitado à fossa nasal, sem extensão aos seios perinasais. O tumor pode estar localizado numa parede ou região da fossa nasal ou pode ser volumoso e extenso dentro da fossa nasal, mas não se estende para os seios perinasais ou para qualquer compartimento extra-nasal. Não se verifica coexistência de malignidade. Tumor envolve o complexo óstio-meatal, labirinto etmoidal e/ou a porção medial do seio maxilar, com ou sem envolvimento da fossa nasal. Não se verifica coexistência de malignidade. Tumor envolve a parede lateral, anterior, posterior, superior ou inferior do seio maxilar, esfenoidal ou seio frontal, com ou sem envolvimento da parte medial do seio maxilar, Células Etmoidais, ou fossa nasal. Não se verifica coexistência de malignidade. Todos os tumores com extensão às estruturas contíguas extra-nasossinusais, tais como a órbita, compartimento intracraniano ou fossa pterigopalatina. Qualquer tumor associado a malignidade. Tal como adiante abordado, o SC apresentado, e atualmente o mais universalmente utilizado na avaliação de doentes com PI, envolve o recurso à Tomografia Computorizada dos Seios Perinasais (TC-SPN) com cortes axiais e reconstruções coronais, bem como avaliação endoscópica. Nos casos em que não seja claro se uma opacidade na TC é causada por extensão tumoral ou, pelo contrário, por acumulação de secreções, a Ressonância Magnética Nuclear (RMN) poderá ser útil no esclarecimento destas situações e no planeamento da abordagem cirúrgica. [19] Apesar de pouco estudada a incidência relativa de cada um dos estadios desta doença, em Portugal verifica-se que aproximadamente metade dos casos são diagnosticados no [18, 20] estadio II e que aproximadamente um terço no estadio III. Vítor Hugo Cabral Veríssimo 20

21 7. MEIOS COMPLEMENTARES DE DIAGNÓSTICO E TERAPÊUTICA É clinicamente importante distinguir PI da grande variedade de tumores, benignos ou malignos, que acometem esta região topográfica. Só assim é possível evitar tratamentos desnecessários ou ineficazes. Vários problemas se afiguram aquando do diagnóstico do PI: em primeiro lugar, os sinais e sintomas causados pelo PI são de pequeno valor diagnóstico, visto poderem estar associados a um vasto leque de patologias; em segundo, existe imprecisão diagnóstica associada à biópsia, no caso de incerteza quanto ao local específico que foi biopsado. [21] Outro problema a apontar é o facto de não existir, publicado, qualquer algoritmo de apoio ao diagnóstico desta patologia. Tendo isto em conta, distinguir o PI de outras patologias tumorais da região pode ser difícil num número elevado de casos. Após a colheita de uma história clínica detalhada e que leve à suspeição de PI ou que coloque esta patologia como uma das hipóteses de diagnóstico diferencial, existem várias abordagens úteis para apoiar o diagnóstico e que, em certos casos, poderão orientar o método de tratamento e também avaliar o prognóstico. Destes, destacam-se a rinoscopia anterior (RA), a técnica endoscópica endonasal (TEE), a radiologia convencional, a TC-SPN, a RMN, a mais recente tomografia de emissão de positrões (PET) e tomografia computorizada (TC) com recurso a Fludesoxiglicose ([ 18 F]-FDG PET/TC) e caracterização histológica por biópsia. a) Rinoscopia Anterior Esta técnica, a realizar aquando do EO, permite observar diretamente se existe uma massa possui caraterísticas sugestivas desta patologia ou se existem vestígios de outras doenças através da visualização da naso e orofaringe. [22] b) Técnica Endoscópica Endonasal A generalização do uso da técnica endoscópica endonasal (TEE) a que se assistiu nas últimas décadas revolucionou o diagnóstico e terapêutica em otorrinolaringologia, sendo universalmente aceite como método de eleição para uma grande variedade de patologias inflamatórias, hemorrágicas ou neoplásicas das FN e/ou dos SPN. [23] A TEE permite uma visualização fidedigna das estruturas endonasais e da fisiologia mucociliar, podendo ainda ser utilizada de forma rotineira em consultas de seguimento ou para avaliação pós-operatória. [24] Vítor Hugo Cabral Veríssimo 21

22 Figura 4 - Aspecto Endoscópico de um PI. [33] Figura 5 - Aspecto Endoscópico do Local de Implantação de um PI. [18] c) Radiologia Convencional As limitações das técnicas de radiologia convencional (RC) no estudo da patologia dos SPN, devidas à sobreposição de várias estruturas e à necessidade de recorrer a múltiplas incidências, são de conhecimento geral. No entanto, e apesar do seu fraco valor diagnóstico, uma simples radiografia pode fornecer informação quanto à possibilidade de se estar perante um doente com PI. A alteração mais frequentemente encontrada é a opacificação do SM, acompanhada ou não de opacificação do SEf ou SF. [25] d) Tomografia Computorizada dos Seios Perinasais A TC tornou-se rapidamente o método de referência no estudo dos SPN por proporcionar uma eficaz avaliação da extensão das alterações a nível mucoso e ósseo, bem como pelo detalhe que proporciona na identificação do complexo óstio-meatal. [26] Tem também maior sensibilidade do que a RC no delinear da erosão óssea; [27] é ainda importante para excluir um fenómeno obstrutivo devido a um tumor infiltrativo ou para estudar a extensão da doença. [25] No PI, é comum a visualização de uma massa de densidade homogénea, com preenchimento parcial ou total das FN e/ou SPN, podendo ainda ser visualizadas extensões da massa para a região orbitária. [22] Vítor Hugo Cabral Veríssimo 22

23 Fisiologicamente, a mucosa das FN é mais espessa ao nível dos cornetos e no SN. [26] Assim, e tendo em conta tal característica, lesões de pequenas dimensões nas localizações supracitadas poderão passar despercebidas. Destruição óssea, inclusivamente na região orbitária ou da base do crânio, poderá também ser visualizada através desta técnica [22, 27] imagiológica. O processo inflamatório sinusal condiciona edema e hipertrofia da mucosa, assumindo na TC a forma de uma faixa de densidade homogénea, separando o ar sinusal da parede óssea. Quando estas áreas de espessamento mucoso comprometem a drenagem de um SPN, ocorre acumulação de secreções com consequente formação de níveis hidro-aéreos ou preenchimento completo dos SPN, [26] comprometendo a sua pneumatização, [22] situação mais frequentemente relacionada com processos inflamatórios agudos. [26] As secreções sinusais associam-se habitualmente a um sinal de baixa densidade, podendo tornar-se hiperdensas se desidratadas (p.e., em situações de obstrução prolongada) ou no contexto de infeções fúngicas ou hemorragia intrasinusal, as últimas, no entanto, raras. [26] O espessamento das paredes ósseas, hiperostose, ou a formação de microcalcificações dentro da massa, ocorrem em resposta a um processo inflamatório crónico, sendo características a que se deve atentar aquando da avaliação de uma massa nesta topografia [22, 26-28] (Figura 6). Vítor Hugo Cabral Veríssimo 23

24 Figura 6 - TC-SPN (Corte Axial): Foco de Hiperostose na Parede Anterior do SM Direito. Observa-se também o preenchimento completo do SM direito, no contexto de inflamação crónica. [18] Assumem-se como desvantagens desta técnica o maior custo associado quando em comparação com a RC e o aumento significativo na dose de radiação a que o doente é exposto. [26] Outro problema apontado é o facto da TC não permitir na totalidade dos casos distinguir o tumor das secreções pós-obstrutivas, podendo ocorrer sobrestimação das dimensões e extensão do tumor, [29] condicionando abordagens cirúrgicas mais agressivas. e) Ressonância Magnética Nuclear Gradualmente, o papel da RMN na avaliação dos SPN tem vindo a estabelecer-se, nomeadamente em situações que envolvam o diagnóstico diferencial com sinusite complicada ou na avaliação de massas intranasais e/ou intrasinusais, permitindo ainda melhorar a Vítor Hugo Cabral Veríssimo 24

25 capacidade de discriminação de estruturas através da administração de contraste paramagnético (p.e., o gadolínio). [24, 26-28] Com esta modalidade imagiológica e com recurso às T1 (tempo de relaxamento longitudinal do vetor de magnetização) e T2 (tempo de relaxamento transverso), é possível avaliar a densidade dos tecidos moles, a presença de tecido cicatricial, regiões de fibrose, invasão orbitária ou dural. [24, 27] Tendo em conta que é mais sensível na análise de tecidos moles, poderá ainda ser útil para ultrapassar uma das dificuldades da avaliação por TC, a distinção entre massa tumoral e secreções pós- -obstrutivas. [29] A RMN de difusão, um dos métodos de RMN, é útil para distinguir tumor primário de tumor recidivante a partir do edema envolvente. Numa RM de seguimento, a visualização das características invaginações epiteliais, descritas como padrão convoluto cerebriforme tanto em T2 como na sequência T1 com recurso a contraste, permite diferenciar o tumor do muco envolvente e da mucosa espessada, devendo alertar o clínico para uma possível recidiva ou recorrência. [27] Figura 7 - RMN (Corte Coronal): Ponderação T1 (A); Ponderação T2 (B). [18] Vítor Hugo Cabral Veríssimo 25

26 f) Tomografia de Emissão de Positrões e Tomografia Computorizada com recurso a Fludesoxiglicose A [ 18 F]-FDG PET/TC tem emergido nos últimos anos como uma técnica provavelmente eficaz para o diagnóstico, estadiamento e vigilância de vários tipos de tumores, especialmente dos malignos, que acometem a região da cabeça e do pescoço. Para além disso, ao integrar as características da PET com as da TC (Figura 8), torna possível a fusão de imagens funcionais com imagens anatómicas, resultando daqui uma melhor caracterização anatómica e um aumento da certeza diagnóstica. [30] Com esta técnica, é possível visualizar a maior captação de [ 18 F]-FDG quando na presença de tumores malignos; no caso de patologia tumoral benigna não existe uma captação tão intensa, mas estudos recentes demonstraram que, nos casos em que existe coexistência de PI e carcinoma, há uma captação elevada deste agente. [27] Figura 8 A: TC-SPN de um PI; B: [ 18 F]-FDG PET/TC: Captação de Agente na Região do PI (adaptada). [31] Este método imagiológico ainda não está estabelecido para utilização rotineira na abordagem deste tipo de patologia, mas aparenta ser útil para a avaliação de tumores recorrentes e/ou residuais, monitorização do volume tumoral e/ou eficácia do tratamento, bem como para selecionar abordagens terapêuticas. [27] Vítor Hugo Cabral Veríssimo 26

27 g) Biópsia A biópsia, na maioria dos casos apoiada pela TEE, revela os aspetos histopatológicos da lesão [22] e é, atualmente, a única técnica que permite o diagnóstico definitivo de PI. Ressalva-se, novamente, que a taxa de falsos-negativos não deve ser desprezada, quer pelo local biopsado poder não corresponder ao local exato da lesão (erro de amostragem) ou porque a análise da amostra pode levar o anatomopatologista a supor uma invasão do estroma no caso de não estar familiarizado com a morfologia típica do desenvolvimento endofítico do PI. Pólipos simples podem, ocasionalmente, degenerar em malignos; contudo, é ainda controverso se todos os pólipos devem ou não ser excisados durante procedimentos endoscópicos e serem posteriormente analisados pela anatomia patológica. [27] 8. TERAPÊUTICA a) Cirurgia O tratamento desta patologia envolve, invariavelmente, a cirurgia. Considera-se o melhor método aquele que forneça uma visão desobstruída da lesão por forma a permitir a sua resseção completa, sem comprometer a possibilidade de se efetuar uma correta vigilância pós-operatória e minimizando as alterações cosméticas e funcionais que do procedimento possam advir. Para o sucesso terapêutico, os fatores mais importantes a considerar são o(s) local(ais) de origem do PI, a extensão do mesmo e avaliar ainda se é possível, ou não, a remoção de todo o mucoperiósteo. [8] A determinação da localização e extensão do PI através de métodos imagiológicos e TEE pré-operatoriamente, bem como a confirmação diagnóstica com recurso a biópsia da lesão, permitem que a abordagem cirúrgica seja planeada mais cautelosamente possível. Contudo, e dadas as limitações dos métodos atuais na determinação do(s) local(ais) de origem do PI, com risco inerente de recidiva da lesão, a abordagem cirúrgica desta patologia poderá ser dificultada. Deverá ser efetuado o maior esforço possível para determinar o local exato de origem da lesão, para que a mesma possa ser removida com a menor possibilidade de recidiva. [29] Tradicionalmente, adotavam-se abordagens externas para o tratamento cirúrgico destas lesões, sendo utilizadas vias de acesso como a rinotomia lateral, o midfacial degloving Vítor Hugo Cabral Veríssimo 27

28 e a antrostomia anterior. [8, 18, 20] O facto da abordagem externa permitir uma boa visualização tumoral, permitindo a excisão da massa, estabeleceu-a como tratamento de primeira linha no passado. No entanto, com o decorrer de vários estudos, verificou-se uma forte taxa de morbilidade quando este tratamento era aplicado: formação de cicatriz visível exteriormente, blefarite, diplopia, dacriocistite intermitente ou crónica, nevralgia facial, disfunção da trompa [7, 8] de Eustáquio, entre outros. Recentemente, tem-se assistido a uma evolução do tratamento cirúrgico destes tumores. Com os avanços no campo da cirurgia nasossinusal via endoscópica (CNES), existe agora uma maior tendência para a abordagem do PI com esta técnica. [20] A CNES permite uma visão desobstruída da lesão, evita a necessidade de incisões gengivais ou faciais, evitando a formação de cicatriz externa, e preserva a normal fisiologia mucociliar; permite ainda uma visão multiangular, facilitando a resseção completa da massa mesmo quando em locais desfavoráveis; finalmente, permite também a remoção do mucoperiósteo do local de origem da lesão, minimizando perda de suporte ósseo, [18, 22] promovendo a remoção de vestígios microscópicos da lesão e reduzindo a possibilidade de recidiva. [8, 24] Também o baixo risco de parestesia do nervo infraorbital, menor estadia hospitalar, menor dor pósoperatória, menor grau de edema facial e menores perdas sanguíneas, quando comparada com as outras técnicas, são a favor de uma menor morbilidade atribuível à CNES. [22, 25] Estudos efetuados recentemente comprovam também a possibilidade de utilizar a CNES para a remoção de PI bilateral, entidade rara, e cujo tratamento cirúrgico costuma ser efetuado por via externa. [22] Assim sendo, conclui-se que a CNES alcança os principais objetivos da excisão do PI, com resultados semelhantes ou até mais favoráveis e sempre à custa de menor morbilidade; [8, 24] para além disso, facilita também a execução de EO da região em contexto de consulta de seguimento, por maior manutenção da integridade anatómica do que as outras técnicas cirúrgicas. [8] Uma das suas limitações relaciona-se com a dificuldade técnica em abordar lesões no SF e nas paredes anterior e inferior do SM, locais de complexidade anatómica, sendo em 15-30% destes casos necessária uma abordagem combinada via Caldwell Luc. Para além disso, os doentes com lesões nestas áreas frequentemente apresentam doença avançada ou recorrente, visto o envolvimento primário do SF ser uma entidade rara. [9, 24] Vítor Hugo Cabral Veríssimo 28

29 b) Radioterapia Esta modalidade terapêutica não tem grande relevo na atualidade, sendo apenas recomendada como tratamento adjuvante e de fim-de-linha em casos de recidivas ou recorrências múltiplas e/ou inoperáveis de PI. [4] Para além destas situações, a sua utilidade está a ser aferida para aqueles doentes que possuam comorbilidades graves que limitem a esperança média de vida ou que possuam um risco cirúrgico desproporcionadamente elevado em relação ao benefício da intervenção cirúrgica. O sucesso da radioterapia como terapêutica adjuvante nestas situações tem sido estudada, mas os dados são ainda limitados para se poder extrapolar se deve ou não ser aplicada indiscriminadamente ou em que situações em concreto deverá ser equacionada. [1] No entanto, e ao contrário das situações anteriormente referidas, quando ocorre evolução para doença maligna ou quando há coexistência de PI e lesão maligna, a radioterapia passa a ter um papel efetivo no controlo da doença, devendo ser sempre equacionada, [3] mesmo sabendo que existem poucos estudos que comprovem a sua utilidade. [29] Nestas situações, não é recomendado, atualmente, CNES para o tratamento. Para lesões malignas, é uniformemente preferida resseção em bloco por via externa. [19] 9. PROGNÓSTICO a) Recorrência Atualmente, e de acordo com meta-análises publicadas, verifica-se que a taxa de recorrência (TR) do PI é de 15-20%, [2] sendo universalmente aceite que este valor tende a aumentar em caso de resseção incompleta da lesão: tal pode ser evidenciado pela diferença substancial na TR de resseções limitadas (efetuadas antigamente e onde se verificavam valores entre os 41 e os 78%) quando comparada com a TR referente a resseções radicais (mais recentes, com valores drasticamente menores, entre os 0 e 14%). [1] No entanto, é possível que o valor do primeiro grupo esteja inflacionado visto que, à luz do conhecimento atual, o reaparecimento da lesão dentro do primeiro ano após cirurgia, corresponderem, na realidade, a tumores residuais devido a resseções incompletas (recidiva) e não verdadeiras recorrências da doença. [9] Assim sendo, é possível que o primeiro grupo englobe tanto tumores residuais (recidivantes) como verdadeiras recorrências da doença. Vítor Hugo Cabral Veríssimo 29

30 Num estudo mais recente verificou-se que, entre 578 doentes, quando se comparava a TR do grupo de doentes com um período de seguimento inferior a três anos e a TR de outro grupo com um período igual ou superior a três anos, no último a TR é maior. Este mesmo estudo concluiu também que a TR global para este tipo de tumor é de 15.7%, não havendo diferenças significativas entre a TR de acordo com o estadio clínico da doença na altura do diagnóstico. [2] Curiosamente, e apesar do estadio clínico aparentemente não estar envolvido no aumento da TR, outros estudos verificaram que o tipo de cirurgia escolhida poderá ser relevante, sendo a TR reportada após CNES comparável ou mesmo inferior à associada à [8, 22] cirurgia com abordagem externa. Outros estudos concluíram ainda que aqueles com envolvimento do SF ou da parede interna do SM [2] ou com apresentação bilateral [3] mostram uma tendência significativamente maior para recidivar. Relativamente ao último, é possível que, por serem já tumores multicêntricos e por haver maior probabilidade de resseção incompleta das massas tumorais, haja concomitantemente uma maior facilidade em recidivar. [3] Também o tabagismo e a idade mais jovem na altura do diagnóstico parecem contribuir para este fenómeno. [3] b) Extensão Intracraniana O PI com extensão intracraniana, na ausência de evolução maligna, representa uma variante rara deste tipo de tumor, sendo frequentemente o resultado de doença recorrente. Estabelecer a incidência deste fenómeno é difícil porque existem poucos casos reportados na literatura, mas estima-se que ocorra em apenas 1.8 a 2% da globalidade dos casos. Normalmente, ocorre numa idade mais jovem e o SF é o local de extensão tumoral mais comum (47%), com 29% dos casos a afetarem a placa cribiforme e 18% a combinação do SF e da placa cribiforme. De forma ainda menos comum, pode ocorrer extensão através da fóvea etmoidal e da órbita. [1] Pelo reconhecimento de que a doença intracraniana residual irá, quase inevitavelmente, conduzir a recorrência e/ou invasão dural, situação clínica com prognóstico bastante reservado, deverá ser tentada uma abordagem radical, sendo que o tratamento conservativo (radioterapia) deverá ser protelado o máximo possível, como nas situações já anteriormente referidas. [1] Vítor Hugo Cabral Veríssimo 30

31 c) Potencial Carcinogéneo Tradicionalmente, são descritas três situações nas quais o PI é encontrado em associação com o Carcinoma Espinocelular (CEC): na primeira situação, o carcinoma e o PI coexistem na mesma lesão, sendo denominados tumores síncronos; na segunda, um pequeno foco de carcinoma é encontrado na massa tumoral; por fim, há ainda a possibilidade do CEC desenvolver-se na área de onde o PI foi removido, sendo por isso denominada lesão metácrona. Clinicamente, as duas primeiras situações são encontradas mais frequentemente. [28] Numa análise retrospetiva publicada em 2003, verificou-se que a incidência de CEC associado a PI era de 8.9%. No entanto, quando se tentou aferir se estes eram síncronos ou metácronos, verificou-se que os primeiros correspondiam a 67.3% dos casos, enquanto que apenas 32.6% correspondiam a lesões metácronas. [28] Estudos mais recentes comprovam também a maior frequência de tumores síncronos comparativamente aos metácronos, sendo reportadas taxas de incidência de 7.1% para os primeiros e 3.6% para os segundos. [32] Teorias iniciais propunham que o PI e o CEC se desenvolvessem independentemente, sendo que, a posteriori, coalesceriam, dando origem a uma massa tumoral única. No entanto, esta teoria foi posteriormente refutada após se confirmar a existência de um mecanismo de evolução para a malignidade, responsável pela transição do PI a tumor maligno. [28] É importante realçar que ainda não foram identificados quaisquer preditores fidedignos deste processo. [1] No entanto, fatores citoquímicos e histológicos como o aumento do número de mitoses, a discariose, a atipia celular, a perda do marcador de superfície celular CD44 ou, por outro lado, outros fatores como o local de origem ou recorrência, sexo [1, 3] masculino e faixa etária superior poderão indiciar o desenvolvimento deste processo. Tendo em conta que é impossível ao clínico prever fidedignamente o potencial maligno de cada uma das lesões, o tratamento agressivo da lesão é, tal como já referido anteriormente, o grande objetivo. [1] d) Período de Seguimento/Follow-Up Pelo facto de ser possível a recorrência vários anos após o aparecimento do tumor primário, é recomendada monitorização de longo-prazo [9] sendo, inclusivamente defendido [4, 9] por alguns autores, que deverá ser efetuado um seguimento vitalício em consulta. Um período de seguimento de pelo menos cinco anos deve ser obtido, tendo em conta a capacidade deste tumor poder recorrer em intervalos iguais ou superior a este período, devendo ser efetuado com recurso a um EO completo e aos meios complementares de Vítor Hugo Cabral Veríssimo 31

32 diagnóstico e terapêutica (MCDT) disponíveis. [1] Qualquer lesão suspeita deverá ser imediatamente submetida a biopsia. [8] Só assim é possível uma monitorização eficaz que permita deteção de tumores residuais, recorrentes ou com evolução para doença maligna e equacionar por que abordagem terapêutica optar. [9] Vítor Hugo Cabral Veríssimo 32

33 10. ABORDAGEM FUTURA Apesar do PI ser uma patologia com incidência e prevalência largamente estudadas, verifica-se grande disparidade entre os estudos publicados. Assim sendo, a nível de Saúde Pública (SP) é relevante esclarecer se existem e quais são os factores que possam contribuir para esta (e.g. diferentes critérios de diagnóstico). A maioria dos estudos refere a população caucasiana como a principal afetada; no entanto, os mesmos referem-se a uma população de base predominantemente caucasiana. Deste modo, este aparente predomínio poderá reflectir apenas a composição geral da população dos países de onde os estudos são oriundos. Se se comprovar que, realmente, a população caucasiana é mais afetada, interessa esclarecer que(ais) fator(es) (e.g., influências genéticas) estão na base deste fenómeno. Apesar de vários FR serem apontados, não existe nenhuma etiologia que, por si só, seja comprovadamente responsável pelo desenvolvimento do PI. Assim, é possível que esteja envolvido um conjunto de eventos, sem nexo causal ainda devidamente estabelecido, que se desenvolvem articulada e sequencialmente, traduzindo-se em ténues alterações celulares ao longo do tempo e culminando no fenótipo final desta doença. A compreensão de todas as etapas deste processo são essenciais para o esclarecimento fisiopatológico desta doença e poderá ter utilidade no desenvolvimento de futuros alvos terapêuticos. Apesar da morfologia histológica do PI ser sobreponível àquela que é típica da infeção pelo VPH, não é universal a associação entre a presença deste vírus nas biópsias estudadas. Para tal, poderá contribuir o facto dos métodos bioquímicos utilizados para a deteção do ADN de certos serótipos de VPH poderem não ser sensíveis e/ou específicos o suficiente ou, por outro lado, os serótipos de VPH responsáveis pelo desenvolvimento da lesão poderão ser outros para além dos mais estudados. Também o eventual sinergismo entre VPH e o VEB deverá ser melhor esclarecido. A sua compreensão poderá ter utilidade em termos de prevenção e de SP (e.g., desenvolvimento de vacinas) e no desenvolvimento de estratégias terapêuticas (e.g., interferão) ou de seguimento. A preparação das amostras histológicas poderá levar a erros de diagnóstico, por simular a aparência de invasão do estroma por uma lesão maligna. Visto a MS ser de origem ectodérmica, poderão existir diferenças do estroma desta topografia que permitam a inversão deste tipo particular de PNS. [5] Apesar da queratinização superficial focal ou da displasia não serem patognomónicos de malignidade, deverão sempre alertar o anatomopatologista para uma avaliação exaustiva da amostra, por forma a excluir a sua coexistência. Vítor Hugo Cabral Veríssimo 33

34 Apesar de 60% dos doentes referirem o início de sintomas há menos de um ano, todos os sintomas e sinais desta doença são inespecíficos; verifica-se ainda que a maioria dos tumores não é classificado como T1 do SC de Krouse aquando do diagnóstico. Na prática, tal traduz-se em maior dificuldade diagnóstica e atraso na correta instituição terapêutica. O SM e as CE são as cavidades pneumáticas mais frequentemente envolvidas. Verifica-se, no entanto, disparidade entre resultados apresentados em diversos estudos, não se conseguindo clarificar qual das duas estruturas é a mais frequentemente afetada e quais as razões para tal (e.g., factores específicos da mucosa, proximidade local, etc.). Conclui-se também que, atualmente, não existe nenhum método imagiológico que, por si só, seja capaz de diagnosticar com fidedignidade o PI, tornando-se sempre necessário confirmar o diagnóstico através de biópsia. O facto de não existir, publicado, qualquer algoritmo de apoio ao diagnóstico desta patologia a indecisão sobre por qual(ais) métodos imagiológicos se deve optar e quando é mandatória a biópsia da lesão, poderá também contribuir para o atraso diagnóstico. Mesmo quando o estudo imagiológico é realizado em estadios precoces da doença, um radiologista não habituado a lidar com as características particulares dos tumores que afetam esta região topográfica, pode facilmente subvalorizar a gravidade da doença. A TC revela-se como a modalidade imagiológica de primeira linha e é, hoje, a mais útil pré-operatoriamente, permitindo, em grande parte dos casos, determinar caso-a-caso o método de tratamento mais indicado. No entanto, é sempre necessária a biópsia para confirmação diagnóstica. A RMN é complementar à TC para a caracterização dos tecidos moles e para avaliar a extensão e invasão tumorais. No entanto, o facto de existirem doentes com contra-indicações relacionadas com o alto campo magnético bem como o facto de alterações que envolvam calcificação não poderem ser demonstradas de forma fidedigna, [26] fazem com que este método imagiológico tenha importantes desvantagens na sua aplicabilidade. Apesar dos, até então, resultados promissores, mais estudos são necessários para comprovar a utilidade da [ 18 F]-FDG PET/TC para a avaliação e diagnóstico do PI. [30] Apesar de atualmente ser apenas considerada complementar aos restantes MCDT, peritos afirmam que a TEE deve ser mandatória nos centros especializados sempre que se suspeite deste tipo de patologia, contribuindo assim para o aumento taxa de diagnóstico de PI em estadios precoces. [27] Para a comparação e escolha da abordagem cirúrgica, é importante considerar a gravidade da doença, com recurso a extensa avaliação pré-operatória. Também o potencial de Vítor Hugo Cabral Veríssimo 34