ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1 ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 5

2 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NovoMix U/ml, suspensão injectável num frasco para injectáveis. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Substância activa Insulina aspart solúvel/protamina-insulina aspart cristalizada 100 U/ml na razão de 30/70 (origem ADN recombinante, Saccharomyces cerevisiae). Uma unidade de insulina aspart corresponde a 6 nmol, 0,035 mg de insulina aspart anidra dessalinizada por ml. Excipientes, ver FORMA FARMACÊUTICA Suspensão injectável num frasco para injectável. NovoMix 30 é uma suspensão branca de 30% de insulina aspart solúvel e 70% de cristais de protamina de insulina aspart. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Tratamento de doentes com diabetes mellitus. 6

3 4.2 Posologia e modo de administração A posologia de NovoMix 30 é determinada individualmente de acordo com as necessidades do diabético. NovoMix 30 tem um início de acção mais rápido do que a insulina humana bifásica e, geralmente, deve ser administrado imediatamente antes de uma refeição. Sempre que for necessário NovoMix 30 pode ser administrado logo após uma refeição. As necessidades individuais de insulina são normalmente entre 0,5 e 1,0 unidades/kg/dia e estas podem ser fornecidas total ou parcialmente com NovoMix 30. As necessidades diárias de insulina podem ser maiores em doentes com resistência à insulina (por exemplo, devido à obesidade) e mais baixas em doentes com produção de insulina endógena residual. Em doentes com diabetes mellitus, o controlo metabólico optimizado atrasa o início e diminui a progressão de complicações tardias da diabetes. É recomendado o controlo metabólico optimizado, incluindo a monitorização da glucose. Um ajuste da dosagem pode também ser necessário se os doentes aumentam a actividade física ou alteram a sua dieta habitual. Exercício feito imediatamente depois de uma refeição pode aumentar o risco de hipoglicémia. NovoMix 30 é administrado subcutaneamente na coxa ou na parede abdominal. Se for conveniente, poderá utilizar-se a região glútea ou deltóide. Os locais de injecção deverão ser alternados dentro da mesma região. Como para todas as insulinas, a duração da acção dependerá da dose, do local da injecção, da circulação sanguínea, da temperatura e do nível de actividade física. A influência de diferentes locais de injecção na absorção de NovoMix 30 não foi investigada. A insuficiência renal ou hepática pode reduzir as necessidades de insulina do doente. Não se realizaram estudos com NovoMix 30 em crianças e adolescentes com menos de 18 anos. NovoMix 30 nunca deve ser administrado por via endovenosa. 4.3 Contra-indicações Hipoglicémia. 7

4 Hipersensibilidade à insulina aspart ou a qualquer dos excipientes. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização A posologia inadequada ou a descontinuidade do tratamento pode, especialmente na diabetes Tipo 1 (diabetes mellitus insulino-dependente), conduzir a hiperglicémia e cetoacidose diabéticas. Os primeiros sintomas de hiperglicémia normalmente aparecem gradualmente, durante um período de várias horas ou dias. Incluem náuseas, vómitos, sonolência, pele seca e vermelhidão, secura da boca, aumento da quantidade da urina, sede e perda de apetite assim como hálito a acetona. Episódios de hiperglicémia não tratados poderão ter consequências fatais. Os diabéticos que registam uma melhoria significativa no controlo da glucose, por exemplo pela terapêutica intensiva de insulina, podem experimentar uma mudança nos sintomas de aviso de hipoglicémia habituais, e devem ser devidamente aconselhados. NovoMix 30 deverá ser administrado imediatamente com a refeição. O início rápido da acção deverá ser considerado em diabéticos com doenças ou medicação concomitantes onde se deve esperar uma absorção tardia da comida. As doenças concomitantes, especialmente infecções, normalmente aumentam as necessidades de insulina do diabético. O esquecimento de uma refeição ou a realização de exercício físico não planeado e enérgico pode conduzir a hipoglicémia (ver Secções 4.8 e 4.9). Comparativamente à insulina humana bifásica, NovoMix 30 pode ter um efeito hipoglicémico mais forte até 6 horas após a injecção. Tal poderá ter que ser compensado em cada doente, através do ajuste da dose de insulina e/ou da ingestão de alimentos. Transferir um doente para um novo tipo ou marca de insulina deve fazer-se sob rigorosa supervisão médica. Alterações na apresentação, tipo, marca, espécie (animal, humana, análogo de insulina humana) e/ou método de fabrico podem resultar numa mudança de dose. Os doentes que administram NovoMix 30 poderão necessitar de uma dose diferente da que usavam com as insulinas habituais. Se for necessário um ajustamento, este pode ter lugar com a primeira dose ou durante as primeiras semanas ou meses. As suspensões de insulina não podem ser utilizadas em bombas infusoras de insulina. 4.5 Interacções medicamentosas e outras 8

5 Conhece-se um número de medicamentos que interactuam com o metabolismo da glucose. As seguintes substâncias podem reduzir as necessidades de insulina: Agentes hipoglicémicos orais (ADOs), octreótido, inibidores da monoamino-oxidase (MAOI), agentes bloqueantes beta-adrenérgico não selectivos, inibidores de enzima conversor de angiotensina (ECA), salicilatos, álcool, esteróides anabólicos e sulfonamidas. As seguintes substâncias podem aumentar as necessidades de insulina: Anticonceptivos orais, tiazidas, glicocorticóides, hormonas tiroideias, simpaticomiméticos e danazol. Agentes beta-bloqueantes podem mascarar os sintomas de hipoglicémia. O álcool pode intensificar e prolongar o efeito hipoglicémico da insulina. 4.6 Gravidez e aleitamento Há uma experiência clínica limitada com insulina aspart durante a gravidez. Estudos em reprodução animal não revelaram diferenças entre insulina aspart e insulina humana no que se refere à embriotoxicidade ou à teratogenicidade. Recomenda-se o controlo intensificado da glucose sanguínea e a monitorização das mulheres com diabetes durante a gravidez e quando tencionam ficar grávidas. Normalmente as necessidades de insulina diminuem no primeiro trimestre e aumentam subsequentemente durante o segundo e o terceiro trimestres. Depois do parto, as necessidades de insulina regressam rapidamente aos níveis prégravidez. Não há restrições para o tratamento com NovoMix 30 durante o aleitamento. Um tratamento de insulina na mãe lactante não implica riscos para o bebé. Contudo, a posologia de NovoMix 30 poderá ter que ser ajustada. 4.7 Efeito sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas A capacidade de concentração e reacção do diabético pode diminuir como resultado da hipoglicémia. Isto pode constituir um risco em situações onde estas capacidades têm uma importância especial (por exemplo condução de automóveis ou trabalhos com máquinas). 9

6 Os diabéticos deverão ser avisados para tomarem precauções para evitar a hipoglicémia enquanto conduzirem, sendo particularmente importante para aqueles que têm sinais de aviso de hipoglicémia reduzidos ou não têm consciência dos mesmos, ou têm episódios frequentes de hipoglicémia. Deverá considerar-se se é aconselhável conduzir nestas circunstâncias. 4.8 Efeitos indesejáveis O efeito adverso mais frequente na terapêutica com insulina é a reacção hipoglicémica. Os sintomas de hipoglicémia normalmente ocorrem de repente. Podem incluir: suores frios, pele pálida e fria, fadiga, nervosismo ou tremores, sensação de ansiedade, cansaço invulgar e fraqueza, confusão, dificuldade na concentração, sonolência, fome excessiva, alterações temporárias na visão, dores de cabeça, náuseas e palpitações. A hipoglicémia grave pode conduzir à inconsciência e/ou convulsões e pode resultar numa deterioração temporária ou permanente da função cerebral ou mesmo morte. Quando se começa a terapêutica com insulina podem ocorrer anomalias de refracção e edemas. Normalmente estes sintomas são de natureza transitória. Reacções locais de hipersensibilidade (vermelhidão, inchaço e prurido no local da injecção) podem ocorrer durante o tratamento com insulina. Estas reacções normalmente são transitórias e desaparecem durante a continuação do tratamento. Muito raramente podem ocorrer reacções de hipersensibilidade generalizada. As reacções de hipersensibilidade generalizada podem pôr em risco a vida. Pode ocorrer lipodistrofia no local de injecção como consequência de não se variar o local de injecção dentro de uma área. 4.9 Sobredosagem Não é possível definir uma sobredosagem específica para a insulina, contudo a hipoglicémia pode desenvolver-se em estádios sequenciais: Episódios suaves de hipoglicémia podem ser tratados por administração oral de glucose ou produtos açucarados. Desta forma, recomenda-se que os diabéticos tragam consigo açúcar ou uma fonte de açúcar, por exemplo, biscoitos ou bolachas. Episódios graves de hipoglicémia, quando o diabético está inconsciente, podem ser tratados com glucagon (0,5 a 1 mg) administrado intramuscularmente ou subcutaneamente por uma pessoa com 10

7 os devidos conhecimentos, ou glucose administrada intravenosamente por um profissional de saúde. A glucose também poderá ser administrada intravenosamente se o diabético não responder ao glucagon dentro de 10 ou 15 minutos. Após ter recuperado a consciência, recomenda-se a administração oral de hidratos de carbono como forma de prevenção de recaídas. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Código ATC: A10AD. NovoMix 30 é uma suspensão bifásica de insulina aspart (análogo de insulina humana de acção rápida) e protamina de insulina aspart (análogo de insulina humana de acção intermédia). O efeito da insulina na descida da glucose sanguínea dá-se quando as moléculas facilitam a captação de glucose ligando os receptores de insulina aos músculos e às células lipídicas - e simultaneamente inibem a saída de glucose do fígado. NovoMix 30 é uma insulina bifásica que contém 30% de insulina aspart solúvel. Esta tem um início de acção rápido, permitindo, desta forma, a sua administração perto de uma refeição (entre 0 a 10 minutos antes ou depois da refeição) comparativamente com a insulina humana solúvel. A fase cristalina (70%) consiste de protamina de insulina aspart, que tem um perfil de actividade semelhante ao da insulina humana NPH (Figura 1). Quando NovoMix 30 é injectado por via subcutânea, a sua acção terá início nos 10 a 20 minutos a seguir à injecção. O efeito máximo atinge-se entre 1 e 4 horas após a injecção. A duração da acção é de 24 horas, no máximo. 11

8 Velocidade de Efeito sobrea infusão da glicémia glucose Horas Figura 1: Perfil de actividade de NovoMix 30 ( ) e insulina humana bifásica 30 (---) em indivíduos saudáveis. 1. Num ensaio de 3 meses em doentes com diabetes Tipo 1 e Tipo 2, NovoMix 30 revelou um controlo igual da hemoglobina glicosilada comparativamente ao tratamento com insulina humana bifásica 30. A insulina aspart tem uma potência equivalente à insulina humana numa base molar. 5.2 Propriedades farmacocinéticas No NovoMix 30 a substituição do aminoácido prolina pelo ácido aspártico na posição B28 reduz a tendência de formar hexâmeros na fracção solúvel de NovoMix 30, tal como comparado com a insulina humana solúvel. A insulina aspart na fase solúvel de NovoMix 30 inclui 30% da insulina total; esta é absorvida mais rapidamente da camada subcutânea do que o componente de insulina solúvel da insulina humana bifásica. Os restantes 70% encontram-se na forma cristalina como protamina de insulina aspart; esta tem um perfil de absorção prolongado semelhante ao da insulina humana NPH. A concentração sérica máxima de insulina é, em média, 50% superior com NovoMix 30 do que com insulina humana bifásica 30. O tempo para a concentração máxima é, em média, metade do necessário para a insulina humana bifásica 30. Em voluntários saudáveis a média da concentração sérica máxima é de 140±32 pmol/l e foi alcançada cerca de 60 minutos após uma dose subcutânea de 0,20 U/kg de peso corporal. A semi-vida média (t ½ ) de NovoMix 30, reflectindo a taxa de absorção da fracção ligada à protamina, foi de cerca de 8 a 9 horas. Os níveis da insulina sérica regressaram à linha base 15 a 18 horas após uma dose subcutânea. Nos doentes com diabetes Tipo 2, a concentração máxima foi alcançada cerca de 95 minutos após a administração da dose e foram medidas concentrações acima de zero durante 14 horas no mínimo após a dosagem. 12

9 A farmacocinética de NovoMix 30 não foi investigada em idosos, crianças ou doentes com insuficiência renal ou hepática. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Nos testes in vitro, incluindo sítios de ligação a receptores de insulina e IGF-1 e efeitos no crescimento das células, a insulina aspart comportou-se de uma maneira que se assemelhava muito à insulina humana. Alguns estudos demonstraram também que a dissociação de ligação ao receptor de insulina aspart é equivalente à insulina humana. Estudos de toxicidade aguda, de toxicidade de um mês e de doze meses com insulina aspart não demonstraram toxicidade de relevância clínica. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Manitol Fenol Metacresol Zinco (cloreto) Fosfato dissódico dihidratado Sulfato de protamina Cloreto de sódio Hidróxido de sódio Ácido clorídrico Água para injectável 6.2 Incompatibilidades As substâncias adicionadas à insulina podem provocar uma degradação da insulina, por exemplo se o medicamento contiver tióis ou sulfitos. NovoMix 30 não deve ser adicionado aos fluídos de infusão. 13

10 6.3 Prazo de validade 18 meses. O prazo de validade em utilização é de 6 semanas (até 30 C). 6.4 Precauções especiais de conservação Guardar a 2 C 8 C. Não congelar. Manter o frasco para injectáveis na cartonagem. Os frascos de NovoMix 30 em uso ou guardados como sobressalentes podem ser armazenados à temperatura ambiente (até 30 C) até 6 semanas, findas as quais devem ser eliminados. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Frasco para injectável de vidro Tipo 1 de 10 ml e fechado com um disco de borracha sem latex. O frasco para injectávelestá embalado numa cartonagem. Embalagens de 1 ou 5 frascos para injectável. Nem todas as apresentações podem ser comercializadas. 6.6 Instruções de utilização, manipulação e eliminação Os frascos de NovoMix 30 foram concebidos para serem usados com seringas de insulina com a correspondente escala de unidades. A cartonagem contém um folheto informativo com instruções para utilização e manipulação. Deve informar-se o doente da necessidade de re-suspender NovoMix 30 imediatamente antes da utilização. O líquido re-suspenso tem de apresentar um aspecto uniformemente branco e turvo. 14

11 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Dinamarca NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS 9 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCACO DATA DA REVISÃO DO TEXTO 15

12 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NovoMix 30 Penfill 100 U/ml, suspensão injectável, em recargas. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Substância activa Insulina aspart solúvel/protamina-insulina aspart cristalizada 100 U/ml na razão de 30/70 (origem ADN recombinante, Saccharomyces cerevisiae). Uma unidade de insulina aspart corresponde a 6 nmol, 0,035 mg de insulina aspart anidra dessalinizada por ml. Excipientes, ver FORMA FARMACÊUTICA Suspensão para injecção numa recarga. NovoMix 30 Penfill é uma suspensão branca de 30% de insulina aspart solúvel e 70% de cristais de protamina de insulina aspart. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Tratamento de doentes com diabetes mellitus. 16

13 4.2 Posologia e modo de administração A posologia de NovoMix 30 Penfill é determinada individualmente de acordo com as necessidades do diabético. NovoMix 30 Penfill tem um início de acção mais rápido do que a insulina humana bifásica e, geralmente, deve ser administrada imediatamente antes de uma refeição. Sempre que for necessário NovoMix 30 Penfill pode ser administrada logo após uma refeição. As necessidades individuais de insulina são normalmente entre 0,5 e 1,0 unidades/kg/dia e estas podem ser fornecidas total ou parcialmente com NovoMix 30 Penfill. As necessidades diárias de insulina podem ser maiores em doentes com resistência à insulina (por exemplo, devido à obesidade) e mais baixas em doentes com produção de insulina endógena residual. Em doentes com diabetes mellitus, o controlo metabólico optimizado atrasa o início e diminui a progressão de complicações tardias da diabetes. É recomendado o controlo metabólico optimizado, incluindo a monitorização da glucose. Um ajuste da dosagem pode também ser necessário se os doentes aumentam a actividade física ou alteram a sua dieta habitual. Exercício feito imediatamente depois de uma refeição pode aumentar o risco de hipoglicémia. NovoMix 30 Penfill é administrada subcutaneamente na coxa ou na parede abdominal. Se for conveniente, poderá utilizar-se a região glútea ou deltóide. Os locais de injecção deverão ser alternados dentro da mesma região. Como para todas as insulinas, a duração da acção dependerá da dose, do local da injecção, da circulação sanguínea, da temperatura e do nível de actividade física. A influência de diferentes locais de injecção na absorção de NovoMix 30 não foi investigada. A insuficiência renal ou hepática pode reduzir as necessidades de insulina do doente. Não se realizaram estudos com NovoMix 30 em crianças e adolescentes com menos de 18 anos. NovoMix 30 Penfill nunca deve ser administrada por via endovenosa. 4.3 Contra-indicações Hipoglicémia. 17

14 Hipersensibilidade à insulina aspart ou a qualquer dos excipientes. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização A posologia inadequada ou a descontinuidade do tratamento pode, especialmente na diabetes Tipo 1 (diabetes mellitus insulino-dependente), conduzir a hiperglicémia e cetoacidose diabéticas. Os primeiros sintomas de hiperglicémia normalmente aparecem gradualmente, durante um período de várias horas ou dias. Incluem náuseas, vómitos, sonolência, pele seca e vermelhidão, secura da boca, aumento da quantidade da urina, sede e perda de apetite assim como hálito a acetona. Episódios de hiperglicémia não tratados poderão ter consequências fatais. Os diabéticos que registam uma melhoria significativa no controlo da glucose, por exemplo pela terapêutica intensiva de insulina, podem experimentar uma mudança nos sintomas de aviso de hipoglicémia habituais, e devem ser devidamente aconselhados. NovoMix 30 Penfill deverá ser administrada imediatamente com a refeição. O início rápido da acção deverá ser considerado em diabéticos com doenças ou medicação concomitantes onde se deve esperar uma absorção tardia da comida. As doenças concomitantes, especialmente infecções, normalmente aumentam as necessidades de insulina do diabético. O esquecimento de uma refeição ou a realização de exercício físico não planeado e enérgico pode conduzir a hipoglicémia (ver Secções 4.8 e 4.9). Comparativamente à insulina humana bifásica, NovoMix 30 pode ter um efeito hipoglicémico mais forte até 6 horas após a injecção. Tal poderá ter que ser compensado em cada doente, através do ajuste da dose de insulina e/ou da ingestão de alimentos. Transferir um doente para um novo tipo ou marca de insulina deve fazer-se sob rigorosa supervisão médica. Alterações na apresentação, tipo, marca, espécie (animal, humana, análogo de insulina humana) e/ou método de fabrico podem resultar numa mudança de dose. Os doentes que administram NovoMix 30 Penfill poderão necessitar de uma dose diferente da que usavam com as insulinas habituais. Se for necessário um ajustamento, este pode ter lugar com a primeira dose ou durante as primeiras semanas ou meses. As suspensões de insulina não podem ser utilizadas em bombas infusoras de insulina. 4.5 Interacções medicamentosas e outras 18

15 Conhece-se um número de medicamentos que interactuam com o metabolismo da glucose. As seguintes substâncias podem reduzir as necessidades de insulina: Agentes hipoglicémicos orais (ADOs), octreótido, inibidores da monoamino-oxidase (MAOI), agentes bloqueantes beta-adrenérgico não selectivos, inibidores de enzima conversor de angiotensina (ECA), salicilatos, álcool, esteróides anabólicos e sulfonamidas. As seguintes substâncias podem aumentar as necessidades de insulina: Anticonceptivos orais, tiazidas, glicocorticóides, hormonas tiroideias, simpaticomiméticos e danazol. Agentes beta-bloqueantes podem mascarar os sintomas de hipoglicémia. O álcool pode intensificar e prolongar o efeito hipoglicémico da insulina. 4.6 Gravidez e aleitamento Há uma experiência clínica limitada com insulina aspart durante a gravidez. Estudos em reprodução animal não revelaram diferenças entre insulina aspart e insulina humana no que se refere à embriotoxicidade ou à teratogenicidade. Recomenda-se o controlo intensificado da glucose sanguínea e a monitorização das mulheres com diabetes durante a gravidez e quando tencionam ficar grávidas. Normalmente as necessidades de insulina diminuem no primeiro trimestre e aumentam subsequentemente durante o segundo e o terceiro trimestres. Depois do parto, as necessidades de insulina regressam rapidamente aos níveis prégravidez. Não há restrições para o tratamento com NovoMix 30 Penfill durante o aleitamento. Um tratamento de insulina na mãe lactante não implica riscos para o bebé. Contudo, a posologia de NovoMix 30 Penfill poderá ter que ser ajustada. 4.7 Efeito sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas 19

16 A capacidade de concentração e reacção do diabético pode diminuir como resultado da hipoglicémia. Isto pode constituir um risco em situações onde estas capacidades têm uma importância especial (por exemplo condução de automóveis ou trabalhos com máquinas). Os diabéticos deverão ser avisados para tomarem precauções para evitar a hipoglicémia enquanto conduzirem, sendo particularmente importante para aqueles que têm sinais de aviso de hipoglicémia reduzidos ou não têm consciência dos mesmos, ou têm episódios frequentes de hipoglicémia. Deverá considerar-se se é aconselhável conduzir nestas circunstâncias. 4.8 Efeitos indesejáveis O efeito adverso mais frequente na terapêutica com insulina é a reacção hipoglicémica. Os sintomas de hipoglicémia normalmente ocorrem de repente. Podem incluir: suores frios, pele pálida e fria, fadiga, nervosismo ou tremores, sensação de ansiedade, cansaço invulgar e fraqueza, confusão, dificuldade na concentração, sonolência, fome excessiva, alterações temporárias na visão, dores de cabeça, náuseas e palpitações. A hipoglicémia grave pode conduzir à inconsciência e/ou convulsões e pode resultar numa deterioração temporária ou permanente da função cerebral ou mesmo morte. Quando se começa a terapêutica com insulina podem ocorrer anomalias de refracção e edemas. Normalmente estes sintomas são de natureza transitória. Reacções locais de hipersensibilidade (vermelhidão, inchaço e prurido no local da injecção) podem ocorrer durante o tratamento com insulina. Estas reacções normalmente são transitórias e desaparecem durante a continuação do tratamento. Muito raramente podem ocorrer reacções de hipersensibilidade generalizada. As reacções de hipersensibilidade generalizada podem pôr em risco a vida. Pode ocorrer lipodistrofia no local de injecção como consequência de não se variar o local de injecção dentro de uma área. 4.9 Sobredosagem Não é possível definir uma sobredosagem específica para a insulina, contudo a hipoglicémia pode desenvolver-se em estadios sequenciais: Episódios suaves de hipoglicémia podem ser tratados por administração oral de glucose ou produtos açucarados. Desta forma, recomenda-se que os diabéticos tragam consigo açúcar ou uma fonte de açúcar, por exemplo, biscoitos ou bolachas. 20

17 Episódios graves de hipoglicémia, quando o diabético está inconsciente, podem ser tratados com glucagon (0,5 a 1 mg) administrado intramuscularmente ou subcutaneamente por uma pessoa com os devidos conhecimentos, ou glucose administrada intravenosamente por um profissional de saúde. A glucose também poderá ser administrada intravenosamente se o diabético não responder ao glucagon dentro de 10 ou 15 minutos. Após ter recuperado a consciência, recomenda-se a administração oral de hidratos de carbono como forma de prevenção de recaídas. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Código ATC: A10AD. NovoMix 30 Penfill é uma suspensão bifásica de insulina aspart (análogo de insulina humana de acção rápida) e protamina de insulina aspart (análogo de insulina humana de acção intermédia). O efeito da insulina na descida da glucose sanguínea dá-se quando as moléculas facilitam a captação de glucose ligando os receptores de insulina aos músculos e às células lipídicas - e simultaneamente inibem a saída de glucose do fígado. NovoMix 30 Penfill é uma insulina bifásica que contém 30% de insulina aspart solúvel. Esta tem um início de acção rápido, permitindo, desta forma, a sua administração perto de uma refeição (entre 0 a 10 minutos antes ou depois da refeição) comparativamente com a insulina humana solúvel. A fase cristalina (70%) consiste de protamina de insulina aspart, que tem um perfil de actividade semelhante ao da insulina humana NPH (Figura 1). Quando NovoMix 30 Penfill é injectada por via subcutânea, a sua acção terá início nos 10 a 20 minutos a seguir à injecção. O efeito máximo atinge-se entre 1 e 4 horas após a injecção. A duração da acção é de 24 horas, no máximo. 21

18 Velocidade de infusão Efeito sobrea da glucose glicémia Horas Figura 1: Perfil de actividade de NovoMix 30 ( ) e insulina humana bifásica 30 (---) em indivíduos saudáveis. Num ensaio de 3 meses em doentes com diabetes Tipo 1 e Tipo 2, NovoMix 30 revelou um controlo igual da hemoglobina glicosilada comparativamente ao tratamento com insulina humana bifásica 30. A insulina aspart tem uma potência equivalente à insulina humana numa base molar. 5.2 Propriedades farmacocinéticas No NovoMix 30 a substituição do aminoácido prolina pelo ácido aspártico na posição B28 reduz a tendência de formar hexâmeros na fracção solúvel de NovoMix 30, tal como comparado com a insulina humana solúvel. A insulina aspart na fase solúvel de NovoMix 30 inclui 30% da insulina total; esta é absorvida mais rapidamente da camada subcutânea do que o componente de insulina solúvel da insulina humana bifásica. Os restantes 70% encontram-se na forma cristalina como protamina de insulina aspart; esta tem um perfil de absorção prolongado semelhante ao da insulina humana NPH. A concentração sérica máxima de insulina é, em média, 50% superior com NovoMix 30 do que com insulina humana bifásica 30. O tempo para a concentração máxima é, em média, metade do necessário para a insulina humana bifásica 30. Em voluntários saudáveis a média da concentração sérica máxima é de 140±32 pmol/l e foi alcançada cerca de 60 minutos após uma dose subcutânea de 0,20 U/kg de peso corporal. A semi-vida média (t ½ ) de NovoMix 30, reflectindo a taxa de absorção da fracção ligada à protamina, foi de cerca de 8 a 9 horas. Os níveis da insulina sérica regressaram à linha base 15 a 18 horas após uma dose subcutânea. Nos doentes com diabetes Tipo 2, a concentração máxima foi alcançada cerca de 95 minutos após a administração da dose e foram medidas concentrações acima de zero durante 14 horas no mínimo após a dosagem. 22

19 A farmacocinética de NovoMix 30 não foi investigada em idosos, crianças ou doentes com insuficiência renal ou hepática. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Nos testes in vitro, incluindo sítios de ligação a receptores de insulina e IGF-1 e efeitos no crescimento das células, a insulina aspart comportou-se de uma maneira que se assemelhava muito à insulina humana. Alguns estudos demonstraram também que a dissociação de ligação ao receptor de insulina aspart é equivalente à insulina humana. Estudos de toxicidade aguda, de toxicidade de um mês e de doze meses com insulina aspart não demonstraram toxicidade de relevância clínica. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Manitol Fenol Metacresol Zinco (cloreto) Fosfato dissódico dihidratado Sulfato de protamina Cloreto de sódio Hidróxido de sódio Ácido clorídrico Água para injectável 6.2 Incompatibilidades As substâncias adicionadas à insulina podem provocar uma degradação da insulina, por exemplo se o medicamento contiver tióis ou sulfitos. NovoMix 30 Penfill não deve ser adicionada aos fluídos de infusão. 23

20 6.3 Prazo de validade 18 meses. O prazo de validade em utilização é de 4 semanas (até 30 C). 6.4 Precauções especiais de conservação Guardar a 2 C 8 C. Não congelar. Manter a recarga na cartonagem. NovoMix 30 Penfill em utilização não deve ser guardada no frigorífico. As recargas NovoMix 30 em utilização ou guardadas como sobressalentes devem ser guardadas à temperatura ambiente (até 30 C) até 4 semanas, findas as quais devem ser eliminadas. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente A NovoMix 30 Penfill é uma recarga (1,5 ml ou 3 ml) feita de vidro Tipo 1, contendo um êmbolo de borracha e fechada com um disco de borracha sem latex. A recarga inclui uma esfera de vidro para facilitar a re-suspensão. A recarga é embalada numa cartonagem. Embalagens de 5 recargas (1,5 ml e 3 ml) ou 10 recargas (3 ml). Nem todos os tamanhos de recargas podem ser comercializados. 6.6 Instruções de utilização, manipulação e eliminação A cartonagem contém um folheto informativo com instruções para utilização e manipulação. Deve informar-se o doente da necessidade de re-suspender NovoMix 30 Penfill imediatamente antes da utilização. O líquido re-suspenso tem de apresentar um aspecto uniformemente branco e turvo. NovoMix 30 Penfill deverá ser usada por uma única pessoa. NovoMix 30 Penfill não deverá ser reenchida. 24

21 As recargas NovoMix 30 Penfill foram concebidas para serem usadas com o sistema de administração de insulina Novo Nordisk e com as agulhas NovoFine. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Dinamarca NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS 9 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCACO DATA DA REVISÃO DO TEXTO 25

22 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NovoMix 30 NovoLet 100 U/ml, suspensão injectável numa seringa pré-cheia. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Substância activa Insulina aspart solúvel/protamina-insulina aspart cristalizada 100 U/ml na relação de 30/70 (origem ADN recombinante, Saccharomyces cerevisiae). Uma unidade de insulina aspart corresponde a 6 nmol, 0,035 mg de insulina aspart anidra dessalinizada por ml. Excipientes, ver FORMA FARMACÊUTICA Suspensão injectável numa seringa pré-cheia. NovoMix 30 NovoLet é uma suspensão branca de 30% de insulina aspart solúvel e 70% de cristais de protamina de insulina aspart. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Tratamento de doentes com diabetes mellitus. 26

23 4.2 Posologia e modo de administração A posologia de NovoMix 30 NovoLet é determinada individualmente de acordo com as necessidades do diabético. NovoMix 30 NovoLet tem um início de acção mais rápido do que a insulina humana bifásica e, geralmente, deve ser administrada imediatamente antes de uma refeição. Sempre que for necessário NovoMix 30 NovoLet pode ser administrada logo após uma refeição. As necessidades individuais de insulina são normalmente entre 0,5 e 1,0 unidades/kg/dia e estas podem ser fornecidas total ou parcialmente com NovoMix 30 NovoLet. As necessidades diárias de insulina podem ser maiores em doentes com resistência à insulina (por exemplo, devido à obesidade) e mais baixas em doentes com produção de insulina endógena residual. Em doentes com diabetes mellitus, o controlo metabólico optimizado atrasa o início e diminui a progressão de complicações tardias da diabetes. É recomendado o controlo metabólico optimizado, incluindo a monitorização da glucose. Um ajuste da dosagem pode também ser necessário se os doentes aumentam a actividade física ou alteram a sua dieta habitual. Exercício feito imediatamente depois de uma refeição pode aumentar o risco de hipoglicémia. NovoMix 30 NovoLet é administrada subcutaneamente na coxa ou na parede abdominal. Se for conveniente, poderá utilizar-se a região glútea ou deltóide. Os locais de injecção deverão ser alternados dentro da mesma região. Como para todas as insulinas, a duração da acção dependerá da dose, do local da injecção, da circulação sanguínea, da temperatura e do nível de actividade física. A influência de diferentes locais de injecção na absorção de NovoMix 30 não foi investigada. A insuficiência renal ou hepática pode reduzir as necessidades de insulina do doente. Não se realizaram estudos com NovoMix 30 em crianças e adolescentes com menos de 18 anos. NovoMix 30 NovoLet nunca deve ser administrada por via endovenosa. 4.3 Contra-indicações Hipoglicémia. 27

24 Hipersensibilidade à insulina aspart ou a qualquer dos excipientes. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização A posologia inadequada ou a descontinuidade do tratamento pode, especialmente na diabetes Tipo 1 (diabetes mellitus insulino-dependente), conduzir a hiperglicémia e cetoacidose diabéticas. Os primeiros sintomas de hiperglicémia normalmente aparecem gradualmente, durante um período de várias horas ou dias. Incluem náuseas, vómitos, sonolência, pele seca e vermelhidão, secura da boca, aumento da quantidade da urina, sede e perda de apetite assim como hálito a acetona. Episódios de hiperglicémia não tratados poderão ter consequências fatais. Os diabéticos que registam uma melhoria significativa no controlo da glucose, por exemplo pela terapêutica intensiva de insulina, podem experimentar uma mudança nos sintomas de aviso de hipoglicémia habituais, e devem ser devidamente aconselhados. NovoMix 30 NovoLet deverá ser administrada imediatamente com a refeição. O início rápido da acção deverá ser considerado em diabéticos com doenças ou medicação concomitantes onde se deve esperar uma absorção tardia da comida. As doenças concomitantes, especialmente infecções, normalmente aumentam as necessidades de insulina do diabético. O esquecimento de uma refeição ou a realização de exercício físico não planeado e enérgico pode conduzir a hipoglicémia (ver Secções 4.8 e 4.9). Comparativamente à insulina humana bifásica, NovoMix 30 pode ter um efeito hipoglicémico mais forte até 6 horas após a injecção. Tal poderá ter que ser compensado em cada doente, através do ajuste da dose de insulina e/ou da ingestão de alimentos. Transferir um doente para um novo tipo ou marca de insulina deve fazer-se sob rigorosa supervisão médica. Alterações na apresentação, tipo, marca, espécie (animal, humana, análogo de insulina humana) e/ou método de fabrico podem resultar numa mudança de dose. Os doentes que administram NovoMix 30 NovoLet poderão necessitar de uma dose diferente da que usavam com as insulinas habituais. Se for necessário um ajustamento, este pode ter lugar com a primeira dose ou durante as primeiras semanas ou meses. As suspensões de insulina não podem ser utilizadas em bombas infusoras de insulina. 4.5 Interacções medicamentosas e outras 28

25 Conhece-se um número de medicamentos que interactuam com o metabolismo da glucose. As seguintes substâncias podem reduzir as necessidades de insulina: Agentes hipoglicémicos orais (ADOs), octreótido, inibidores da monoamino-oxidase (MAOI), agentes bloqueantes beta-adrenérgico não selectivos, inibidores de enzima conversor de angiotensina (ECA), salicilatos, álcool, esteróides anabólicos e sulfonamidas. As seguintes substâncias podem aumentar as necessidades de insulina: Anticonceptivos orais, tiazidas, glicocorticóides, hormonas tiroideias, simpaticomiméticos e danazol. Agentes beta-bloqueantes podem mascarar os sintomas de hipoglicémia. O álcool pode intensificar e prolongar o efeito hipoglicémico da insulina. 4.6 Gravidez e aleitamento Há uma experiência clínica limitada com insulina aspart durante a gravidez. Estudos em reprodução animal não revelaram diferenças entre insulina aspart e insulina humana no que se refere à embriotoxicidade ou à teratogenicidade. Recomenda-se o controlo intensificado da glucose sanguínea e a monitorização das mulheres com diabetes durante a gravidez e quando tencionam ficar grávidas. Normalmente as necessidades de insulina diminuem no primeiro trimestre e aumentam subsequentemente durante o segundo e o terceiro trimestres. Depois do parto, as necessidades de insulina regressam rapidamente aos níveis prégravidez. Não há restrições para o tratamento com NovoMix 30 NovoLet durante o aleitamento. Um tratamento de insulina na mãe lactante não implica riscos para o bebé. Contudo, a posologia de NovoMix 30 NovoLet poderá ter que ser ajustada. 4.7 Efeito sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas 29

26 A capacidade de concentração e reacção do diabético pode diminuir como resultado da hipoglicémia. Isto pode constituir um risco em situações onde estas capacidades têm uma importância especial (por exemplo condução de automóveis ou trabalhos com máquinas). Os diabéticos deverão ser avisados para tomarem precauções para evitar a hipoglicémia enquanto conduzirem, sendo particularmente importante para aqueles que têm sinais de aviso de hipoglicémia reduzidos ou não têm consciência dos mesmos, ou têm episódios frequentes de hipoglicémia. Deverá considerar-se se é aconselhável conduzir nestas circunstâncias. 4.8 Efeitos indesejáveis O efeito adverso mais frequente na terapêutica com insulina é a reacção hipoglicémica. Os sintomas de hipoglicémia normalmente ocorrem de repente. Podem incluir: suores frios, pele pálida e fria, fadiga, nervosismo ou tremores, sensação de ansiedade, cansaço invulgar e fraqueza, confusão, dificuldade na concentração, sonolência, fome excessiva, alterações temporárias na visão, dores de cabeça, náuseas e palpitações. A hipoglicémia grave pode conduzir à inconsciência e/ou convulsões e pode resultar numa deterioração temporária ou permanente da função cerebral ou mesmo morte. Quando se começa a terapêutica com insulina podem ocorrer anomalias de refracção e edemas. Normalmente estes sintomas são de natureza transitória. Reacções locais de hipersensibilidade (vermelhidão, inchaço e prurido no local da injecção) podem ocorrer durante o tratamento com insulina. Estas reacções normalmente são transitórias e desaparecem durante a continuação do tratamento. Muito raramente podem ocorrer reacções de hipersensibilidade generalizada. As reacções de hipersensibilidade generalizada podem pôr em risco a vida. Pode ocorrer lipodistrofia no local de injecção como consequência de não se variar o local de injecção dentro de uma área. 4.9 Sobredosagem Não é possível definir uma sobredosagem específica para a insulina, contudo a hipoglicémia pode desenvolver-se em estadios sequenciais: Episódios suaves de hipoglicémia podem ser tratados por administração oral de glucose ou produtos açucarados. Desta forma, recomenda-se que os diabéticos tragam consigo açúcar ou uma fonte de açúcar, por exemplo, biscoitos ou bolachas. 30

27 Episódios graves de hipoglicémia, quando o diabético está inconsciente, podem ser tratados com glucagon (0,5 a 1 mg) administrado intramuscularmente ou subcutaneamente por uma pessoa com os devidos conhecimentos, ou glucose administrada intravenosamente por um profissional de saúde. A glucose também poderá ser administrada intravenosamente se o diabético não responder ao glucagon dentro de 10 ou 15 minutos. Após ter recuperado a consciência, recomenda-se a administração oral de hidratos de carbono como forma de prevenção de recaídas. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Código ATC: A10AD. NovoMix 30 NovoLet é uma suspensão bifásica de insulina aspart (análogo de insulina humana de acção rápida) e protamina de insulina aspart (análogo de insulina humana de acção intermédia). O efeito da insulina na descida da glucose sanguínea dá-se quando as moléculas facilitam a captação de glucose ligando os receptores de insulina aos músculos e às células lipídicas - e simultaneamente inibem a saída de glucose do fígado. NovoMix 30 NovoLet é uma insulina bifásica que contém 30% de insulina aspart solúvel. Esta tem um início de acção rápido, permitindo, desta forma, a sua administração perto de uma refeição (entre 0 a 10 minutos antes ou depois da refeição) comparativamente com a insulina humana solúvel. A fase cristalina (70%) consiste de protamina de insulina aspart, que tem um perfil de actividade semelhante ao da insulina humana NPH (Figura 1). Quando NovoMix 30 NovoLet é injectada por via subcutânea, a sua acção terá início nos 10 a 20 minutos a seguir à injecção. O efeito máximo atinge-se entre 1 e 4 horas após a injecção. A duração da acção é de 24 horas, no máximo. 31

28 Velocidade de infusão Efeito sobrea da glucose glicémia Horas Figura 1: Perfil de actividade de NovoMix 30 ( ) e insulina humana bifásica 30 (---) em indivíduos saudáveis. Num ensaio de 3 meses em doentes com diabetes Tipo 1 e Tipo 2, NovoMix 30 revelou um controlo igual da hemoglobina glicosilada comparativamente ao tratamento com insulina humana bifásica 30. A insulina aspart tem uma potência equivalente à insulina humana numa base molar. 5.2 Propriedades farmacocinéticas No NovoMix 30 a substituição do aminoácido prolina pelo ácido aspártico na posição B28 reduz a tendência de formar hexâmeros na fracção solúvel de NovoMix 30, tal como comparado com a insulina humana solúvel. A insulina aspart na fase solúvel de NovoMix 30 inclui 30% da insulina total; esta é absorvida mais rapidamente da camada subcutânea do que o componente de insulina solúvel da insulina humana bifásica. Os restantes 70% encontram-se na forma cristalina como protamina de insulina aspart; esta tem um perfil de absorção prolongado semelhante ao da insulina humana NPH. A concentração sérica máxima de insulina é, em média, 50% superior com NovoMix 30 do que com insulina humana bifásica 30. O tempo para a concentração máxima é, em média, metade do necessário para a insulina humana bifásica 30. Em voluntários saudáveis a média da concentração sérica máxima é de 140±32 pmol/l e foi alcançada cerca de 60 minutos após uma dose subcutânea de 0,20 U/kg de peso corporal. A semi-vida média (t ½ ) de NovoMix 30, reflectindo a taxa de absorção da fracção ligada à protamina, foi de cerca de 8 a 9 horas. Os níveis da insulina sérica regressaram à linha de base 15 a 18 horas após uma dose subcutânea. Nos doentes com diabetes Tipo 2, a concentração máxima foi alcançada cerca de 95 minutos após a administração da dose e foram medidas concentrações acima de zero durante 14 horas no mínimo após a dosagem. 32

29 A farmacocinética de NovoMix 30 não foi investigada em idosos, crianças ou doentes com insuficiência renal ou hepática. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Nos testes in vitro, incluindo sítios de ligação a receptores de insulina e IGF-1 e efeitos no crescimento das células, a insulina aspart comportou-se de uma maneira que se assemelhava muito à insulina humana. Alguns estudos demonstraram também que a dissociação de ligação ao receptor de insulina aspart é equivalente à insulina humana. Estudos de toxicidade aguda, de toxicidade de um mês e de doze meses com insulina aspart não demonstraram toxicidade de relevância clínica. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Manitol Fenol Metacresol Zinco (cloreto) Fosfato dissódico dihidratado Sulfato de protamina Cloreto de sódio Hidróxido de sódio Ácido clorídrico Água para injectável 6.2 Incompatibilidades As substâncias adicionadas à insulina podem provocar uma degradação da insulina, por exemplo se o medicamento contiver tióis ou sulfitos. NovoMix 30 NovoLet não deve ser adicionada aos fluídos de infusão. 33

30 6.3 Prazo de validade 18 meses. O prazo de validade em utilização é de 4 semanas (até 30 C). 6.4 Precauções especiais de conservação Guardar a 2 C 8 C. Não congelar. NovoMix 30 NovoLet em utilização não deve ser guardada no frigorífico. NovoMix 30 NovoLet em utilização ou guardada como sobressalente deve ser guardada à temperatura ambiente (até 30 C) até 4 semanas, findas as quais deve ser eliminada. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente NovoMix 30 NovoLet é uma seringa pré-cheia que inclui uma caneta injectora com uma recarga. A recarga é de vidro de Tipo 1, contém um êmbolo de borracha e é fechada com um fecho de borracha isento de latex. A recarga contém uma esfera de vidro para facilitar a re-suspensão. A caneta injectora é feita de plástico. A seringa pré-cheia multidose é descartável. A seringa pré-cheia vem embalada numa cartonagem. Embalagens de 5 seringas pré-cheias (1,5 ml). 6.6 Instruções de utilização, manipulação e eliminação A cartonagem contém um folheto informativo com instruções para utilização e manipulação. Deve informar-se o doente da necessidade de re-suspender NovoMix 30 imediatamente antes da utilização. O líquido re-suspenso tem de apresentar um aspecto uniformemente branco e turvo. Para uso por uma única pessoa. NovoMix 30 NovoLet não deve ser enchida novamente. 34

31 As agulhas NovoFine foram concebidas para serem usadas com NovoLet. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Dinamarca NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS 9 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCACO DATA DA REVISÃO DO TEXTO 35

32 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NovoMix 30 NovoLet 100 U/ml, suspensão injectável, numa seringa pré-cheia. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Substância activa Insulina aspart solúvel/protamina-insulina aspart cristalizada 100 U/ml na relação de 30/70 (origem ADN recombinante, Saccharomyces cerevisiae). Uma unidade de insulina aspart corresponde a 6 nmol, 0,035 mg de insulina aspart anidra dessalinizada por ml. Excipientes, ver FORMA FARMACÊUTICA Suspensão injectável numa seringa pré-cheia. NovoMix 30 NovoLet é uma suspensão branca de 30% de insulina aspart solúvel e 70% de cristais de protamina de insulina aspart. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Tratamento de doentes com diabetes mellitus. 36

33 4.2 Posologia e modo de administração A posologia de NovoMix 30 NovoLet é determinada individualmente de acordo com as necessidades do diabético. NovoMix 30 NovoLet tem um início de acção mais rápido do que a insulina humana bifásica e, geralmente, deve ser administrada imediatamente antes de uma refeição. Sempre que for necessário NovoMix 30 NovoLet pode ser administrada logo após uma refeição. As necessidades individuais de insulina são normalmente entre 0,5 e 1,0 unidades/kg/dia e estas podem ser fornecidas total ou parcialmente com NovoMix 30 NovoLet. As necessidades diárias de insulina podem ser maiores em doentes com resistência à insulina (por exemplo, devido à obesidade) e mais baixas em doentes com produção de insulina endógena residual. Em doentes com diabetes mellitus, o controlo metabólico optimizado atrasa o início e diminui a progressão de complicações tardias da diabetes. É recomendado o controlo metabólico optimizado, incluindo a monitorização da glucose. Um ajuste da dosagem pode também ser necessário se os doentes aumentam a actividade física ou alteram a sua dieta habitual. Exercício feito imediatamente depois de uma refeição pode aumentar o risco de hipoglicémia. NovoMix 30 NovoLet é administrada subcutaneamente na coxa ou na parede abdominal. Se for conveniente, poderá utilizar-se a região glútea ou deltóide. Os locais de injecção deverão ser alternados dentro da mesma região. Como para todas as insulinas, a duração da acção dependerá da dose, do local da injecção, da circulação sanguínea, da temperatura e do nível de actividade física. A influência de diferentes locais de injecção na absorção de NovoMix 30 não foi investigada. A insuficiência renal ou hepática pode reduzir as necessidades de insulina do doente. Não se realizaram estudos com NovoMix 30 em crianças e adolescentes com menos de 18 anos. NovoMix 30 NovoLet nunca deve ser administrada por via endovenosa. 4.3 Contra-indicações Hipoglicémia. 37

34 Hipersensibilidade à insulina aspart ou a qualquer dos excipientes. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização A posologia inadequada ou a descontinuidade do tratamento pode, especialmente na diabetes Tipo 1 (diabetes mellitus insulino-dependente), conduzir a hiperglicémia e cetoacidose diabéticas. Os primeiros sintomas de hiperglicémia normalmente aparecem gradualmente, durante um período de várias horas ou dias. Incluem náuseas, vómitos, sonolência, pele seca e vermelhidão, secura da boca, aumento da quantidade da urina, sede e perda de apetite assim como hálito a acetona. Episódios de hiperglicémia não tratados poderão ter consequências fatais. Os diabéticos que registam uma melhoria significativa no controlo da glucose, por exemplo pela terapêutica intensiva de insulina, podem experimentar uma mudança nos sintomas de aviso de hipoglicémia habituais, e devem ser devidamente aconselhados. NovoMix 30 NovoLet deverá ser administrada imediatamente com a refeição. O início rápido da acção deverá ser considerado em diabéticos com doenças ou medicação concomitantes onde se deve esperar uma absorção tardia da comida. As doenças concomitantes, especialmente infecções, normalmente aumentam as necessidades de insulina do diabético. O esquecimento de uma refeição ou a realização de exercício físico não planeado e enérgico pode conduzir a hipoglicémia (ver Secções 4.8 e 4.9). Comparativamente à insulina humana bifásica, NovoMix 30 pode ter um efeito hipoglicémico mais forte até 6 horas após a injecção. Tal poderá ter que ser compensado em cada doente, através do ajuste da dose de insulina e/ou da ingestão de alimentos. Transferir um doente para um novo tipo ou marca de insulina deve fazer-se sob rigorosa supervisão médica. Alterações na apresentação, tipo, marca, espécie (animal, humana, análogo de insulina humana) e/ou método de fabrico podem resultar numa mudança de dose. Os doentes que administram NovoMix 30 NovoLet poderão necessitar de uma dose diferente da que usavam com as insulinas habituais. Se for necessário um ajustamento, este pode ter lugar com a primeira dose ou durante as primeiras semanas ou meses. As suspensões de insulina não podem ser utilizadas em bombas infusoras de insulina. 4.5 Interacções medicamentosas e outras 38