Comprometimento cognitivo em pacientes com migrânea crônica é independente do uso de topiramato

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1 Comprometimento cognitivo em pacientes com migrânea crônica é independente do uso de topiramato CAROLINA CÁFARO 1, CAROLINY TREVISAN TEIXEIRA 2, KAREN DOS SANTOS FERREIRA 3, MARCELO CEDRINHO CICIARELLI 4 1 carol_cafaro@hotmail.com; 2 carol._teixeira@hotmail.com; 3 karenferreira@usp.br; 4 marcelo@ciciarelli.com.br RESUMO Realizou-se a avaliação de queixas cognitivas em pacientes com migrânea crônica utilizando ou não topiramato em comparação ao grupo controle. Devido a uma performance inferior nos testes, concluiu-se que os déficits cognitivos relacionados aos pacientes com migrânea crônica envolvem a cognição e geral e não apenas a memória episódica. 1. INTRODUÇÃO A cefaleia é um sintoma freqüente na população. Estima-se que 5 a 10 % da população procura um médico durante a vida devido a cefaleia. 1,2 As principais cefaleias primárias são a do tipo tensional e a migrânea. A migrânea é um tipo de dor craniana com duração de 4 a 72 horas, caracterizada por forte intensidade, latejante ou pulsátil, piorando com as atividades diárias, sendo unilateral em 2/3 dos casos, podendo ser acompanhada de sintomas tais como náuseas, vômitos, fotofobia e fonofobia. Pode haver cinco fases detectáveis numa crise típica de migrânea: pródromo ou sintomas premonitórios, aura, cefaleia, sintomas associados (náuseas, fotofobia) e pósdromo (fadiga, exaustão). 3,4 Migrânea crônica persiste por mais de 15 dias no mês, ao longo de pelo menos três meses consecutivos. Na América Latina, os estudos epidemiológicos sobre a migrânea crônica revelaram as prevalências de 5,12% no Brasil, 6,9% em Cuba) e 7,76% na Colômbia. 5 Estudo publicado em 2013 objetivou avaliar sistematicamente a literatura sobre a função da memória de trabalho em pessoas com dor crônica. 6 Houve resultado consistente em favor de um melhor desempenho por controles saudáveis com relação a pacientes com dor crônica em testes cognitivos. É sugerido também que pesquisas futuras sejam realizadas. 6 Estudos envolvendo Ressonância magnética convencional demonstraram que pacientes com migrânea têm risco aumentado de lesões isquêmicas em substância branca, chamadas algumas vezes de "substrato de migrânea". Assim, efeitos cumulativos da migrânea no sistema nervoso central foram demonstrados. À longo prazo, acredita-se que estas lesões causariam déficits cognitivos nestes pacientes. 7 Algumas medicações utilizadas pelos

2 pacientes com migrânea, como o topiramato, já foram descritas como causadoras de déficits cognitivos. 8 Estudo publicado em 2013, avaliando trinta pacientes com migrânea crônica e 30 controles saudáveis, detectou baixa performance em testes cognitivos nos pacientes com migrânea crônica, aparentemente sem relação com outros fatores. 9 Achados de Ressonância magnética funcional (FMRI) em pacientes e controles usando Topiramato encontraram déficits em áreas da rede de linguagem. Estes dados sugerem um mecanismo pelo qual esta medicação prejudica o processamento cognitivo durante a função da linguagem. 10 Outro estudo duplo-cego controlado publicado em 2011, detectou que o topiramato causa déficits cognitivos dose-dependentes, a partir de 06 semanas de uso. 11 Assim, o presente estudo objetivou avaliar déficits cognitivos em pacientes com migrânea crônica, utilizando ou não a medicação topiramato, e compará-los com um grupo de controles saudáveis. Objetivou também avaliar os principais fatores desencadeantes de distúrbios cognitivos presentes na população com migrânea crônica, tais como, transtorno depressivo, transtorno de ansiedade, uso de medicações que atuam no sistema nervoso central, sono não-reparador, uso abusivo de álcool, antecedente de traumatismo craniano e outras comorbidades. 2. MÉTODOS Foi realizado um estudo descritivo transversal. A pesquisa foi desenvolvida no Ambulatório de Neurologia da Faculdade de Medicina do Centro Universitário Barão de Mauá. Foram incluídos pacientes de ambos os sexos, com idade entre 18 e 60 anos, com migrânea crônica com ou sem aura de acordo com os critérios da IHS, que concordaram em assinar o termo de consentimento esclarecido. Os critérios de exclusão envolveram pacientes com demência diagnosticada, disfunção orgânica cerebral, analfabetos e pacientes com idade superior a 60 anos. Os pacientes foram entrevistados pessoalmente para avaliação de dados demográficos e dados clínicos, além de testes neuropsicológicos para avaliação cognitiva. Foi recrutado um grupo controle de pacientes pareados por sexo, idade e escolaridade, sem diagnóstico de migrânea. 2.1 DADOS CLÍNICOS Foram avaliados dados como idade, sexo, diagnóstico da cefaleia, frequência e intensidade de crises de cefaleia, doses de medicações utilizadas e uso de analgésicos. Comorbidades como Transtorno depressivo, Transtorno de Ansiedade, aspectos do sono, disfunções de tireóide, diabetes, hipertensão, uso abusivo de álcool e antecedente de traumatismo craniano foram avaliados, além de questões sobre impacto na qualidade de vida destes pacientes. Posteriormente, os pacientes foram submetidos a uma avaliação neuropsicológica que incluiu o teste MoCa (Montreal Cognitive Assessment) validado para o português 12, Fluência verbal, Teste Stroop (para atenção e memória de trabalho) 13, Teste das Trilhas Coloridas 14, Subteste de dígitos, vocabulário e raciocínio matricial da WAIS III 15, RAVLT (Rey

3 Auditory Verbal Learning Test) 16, Inventário de Beck para depressão e Inventário de Beck para ansiedade. 2.2 ANÁLISE ESTATÍSTICA Os dados foram analisados pelo programa SPSS versão Na análise das variáveis categóricas, foi aplicado o teste X2 ou o teste exato de Fisher, conforme a frequência esperada nas células. Na análise das variáveis numéricas, foram aplicados os testes de Kolmogorov-Smirnov para definir o tipo de distribuição das variáveis; para aquelas que tiveram uma distribuição normal foram usados testes paramétricos como o teste t de Student ou a análise de variância (ANOVA). Variáveis que não apresentaram distribuição normal foram avaliadas com teste não paramétrico de Mann-Whitney. Para correlacionar duas ou mais variáveis, foi utilizada a análise de regressão logística binária e regressão linear. 2.3 ASPECTOS ÉTICOS O presente estudo foi submetido ao Comité de Ética do Centro Universitário Barão de Mauá, CAAE RESULTADOS: Um total de 64 pacientes foram abordados. Treze pacientes foram excluídos. Destes, um tinha idade maior que 60 anos, um tinha idade menor que 18 anos, 10 se recusaram a participar, um não tinha mais migrânea crônica e uma não completou os testes. Enfim, 50 pacientes foram incluídos no estudo, sendo 26 pacientes com migrânea crônica e 24 controles. Entre os paciente incluídos, no Grupo Migrânea Crônica (MC) 25 (96,2%) eram mulheres e 1 (3,8%) homem e no Grupo Controle (GC) 23 (95,8%) eram mulheres e 1 (4,2%) homem. Com relação à idade dos pacientes, no grupo MC a média de idade foi de 34,7 anos e no GC a média de idade foi de 34,1 anos. Com relação à escolaridade, no grupo MC 10 (38,5%) pacientes tinham segundo grau completo e 16 (61,5%) tinham nível superior de ensino. No GC, 9 (37,5%) pacientes tinham segundo grau completo e 15 (72,5 %) tinham nível superior de ensino. Com relação ao estado civil, 7 (43,7%) pacientes eram casados no grupo MC e 8 (33,3 %) no GC. (Tabela 1) Com relação à migrânea, a dor era pulsátil em 17 (65,4 %) pacientes. Como características associadas, 22 (84,6%) pacientes apresentavam náuseas, 23 (88,5%) apresentavam fotofobia e 21 (80,8 %) apresentavam fonofobia. O tempo de dor médio foi de 16,2 anos (mínimo 2, máximo 39). A frequência média atual de dor foi 12,8 dias/mês. A intensidade de dor média pela Escala Numérica de Dor foi de 8,54 (Sd 2,0). A dor atrapalhava as atividades diárias de 26 (100 %) pacientes e levava a absenteísmo no trabalho em 19 (73,1%) pacientes. Tabela 2 Entre as medicações utilizadas pelos pacientes com migrânea, 12 (46,2%) pacientes utilizavam Topiramato, 3 (11,5 %) pacientes utilizavam anti-depressivos tricíclicos, 4 (15,3 %) pacientes utilizavam anti-depressivos duais, 4 (15,3 %) pacientes utilizavam pregabalina, 1 (3,8%) utilizava ácido valpróico, 2 (7,7%) pacientes usavam beta-bloqueadores e 2 (7,7%)pacientes usavam relaxantes musculares. Os analgésicos mais utilizados foram anti-inflamatórios não hormonais (6-23,1 %), triptanos (6-23,1 %) e amplictil (4-15,4%). A frequência do uso de analgésicos foi

4 de 9,1 dias/mês. Apenas 7 (26,9%) pacientes faziam uso abusivo de analgésicos. Entre os controles, as medicações mais utilizadas foram antidepressivos recaptadores seletivos de serotonina (1-4,2%), indutores de sono (1-4,2%) e antihipertensivos (3 12,6%). As comorbidades mais frequentes no grupo MC foram Transtorno de Ansiedade Generalizada (16-61,5%), Transtorno Depressivo Maior (7 26,9%) e Sono nãoreparador (14-53,8 %). Não houveram pacientes com Hipertensão, Diabetes, Traumatismo craniano prévio, Hipotiroidismo, Epilepsia ou uso abusivo de álcool. As comorbidades mais frequentes no GC foram Transtorno de Ansiedade Generalizada (6-25 %), Transtorno Depressivo Maior (3-12,5 %), Sono nãoreparador (6-25 %), Hipertensão (3 12,6%). Nenhum paciente relatou Diabetes, Traumatismo craniano prévio, Hipotiroidismo, Epilepsia ou uso abusivo de álcool. Considerando o critério DSM IV para depressão e Ansiedade, não houve relação significativa entre Migrânea Crônica e Transtorno Depressivo Maior (p = 0.290), mas houve relação entre Migrânea Crônica e Transtorno de Ansiedade Generalizada (p = 0.01). Considerando o Inventário de Beck para Depressão e Ansiedade, houve relação entre Migrânea Crônica e Depressão (p = 0,03) e Migrânea Crônica e Ansiedade (p = 0,02). Houve relação entre Migrânea Crônica e Sono não-reparador (p = 0,05). Não houve relação entre migrânea e obesidade (IMC> 30) (p = 0,236, Teste de Fisher), nem entre desempenho no MoCA e obesidade (p = 0,147, Mann Whitney teste) Entre os pacientes entrevistados com Migrânea Crônica, 19 (73,1%) tinham queixas de memória e entre os controles apenas 1 (4,2%) tinha queixa de memória. Com relação aos testes cognitivos aplicados, a média do MoCA para o grupo MC foi de 24,4, e no GC 26,8 (p = 0.003). No grupo em uso de Topiramato, a média do MoCA foi 24,4. Na fluência verbal, a média para o grupo MC foi de 13,4 e para o GC foi de 18,5 (p = 0.000). No Teste do Relógio, pontuando de 0 à 3, no grupo MC a média foi de 2,27 e no GC foi de 2,7 (p= 0.04). No Teste de Stroop, a média de tempo na primeira etapa para o grupo MC foi de 14,5 segundos e para o GC foi de 11,9 segundos (p = 0.001), na segunda etapa para o grupo MC foi de 18,5 segundos e para o GC foi de 15,2 segundos (p = 0.000) e na terceira etapa a média para o grupo MC foi de 25,1 segundos e para o GC foi de 20,4 segundos (p = 0.02).(Tabela 3) Com relação aos demais teste neuropsicológicos aplicados, (RAVLT: Rey Auditory Verbal Learning Test, RAC: Subteste Raciocínio Matricial da WAIS-III, TTC: Teste das Trilhas Coloridas, Dígitos: Subteste Dígitos da WAIS-III, Vocabulário: Subteste Vocabulário da WAIS-III, BDI: Inventário de Beck para Depressão, BAI: Inventário de Beck para Ansiedade) os resultados estão descritos na Tabela 3. Não houve relação entre Uso de Topiramato e desempenho no teste MoCA (p= 0,11, Mann Whitney teste), Teste do relógio (p= 0,55 ), Vocabulário (p=0,41), TTC 1 (p= 0,569), TTC 2 (p= 0,296), RAVLT soma(p= 0,617), RAC (p=0,142). Houve relação entre

5 Uso de Topiramato e Fluência verbal (p=0,001), Stroop teste (p= 0,02), Dígitos (p= 0,007),. Também não houve relação entre Transtorno Depressivo Maior, Transtorno de Ansiedade Generalizada, Sono não reparador e desempenho no MoCA. (vide Tabela 4) Para avaliar o desempenho dos pacientes entrevistados no MoCa, e os possíveis fatores envolvidos nestes resultados, utilizamos um modelo de regressão linear, controlado pelas variáveis Migrânea Crônica, Transtorno Depressivo, Transtorno de Ansiedade, Sono não reparador e Uso de Topiramato. A variável Migrânea Crônica foi um fator independente para os piores resultados no MoCA. (Tabela 5) Repetimos a avaliação de desempenho dos pacientes entrevistados no MoCA, Fluência verbal, Teste do Relógio e Stroop Teste, e os possíveis fatores envolvidos nestes resultados, utilizando modelos de Regressão Linear, controlados pelas variáveis Migrânea Crônica e Uso de Topiramato. A variável Migrânea Crônica foi um fator independente para os piores resultados em todos os testes. (Tabela 6) 4. DISCUSSÃO: O tema cognição e dor crônica vem sendo estudado mais recentemente em alguns trabalhos. Landro e colaboradores identificaram algumas possíveis razões para estes déficits, incluindo a presença de sintomas depressivos e uso de medicações. 18 Ferreira et al avaliou 45 pacientes com dor crônica e 45 controles. Pacientes com dor crônica apresentaram desempenho pior no MoCA (score total), Teste da fluência verbal, Teste do relógio e Teste de Stroop. O grupo com dor crônica também apresentou maior frequência de transtorno depressivo, transtorno de ansiedade generalizada, sono não reparador e hipotiroidismo. Entretanto, após análise de regressão linear, estas comorbidades não influenciaram o desempenho cognitivo dos pacientes. 20 Santos-Lasaosa avaliaou 30 pacientes com migrânea e 30 pacientes-controle através dos testes Mini-mental e MoCA encontrando um pior desempenho dos pacientes com migrânea no MoCA, mas não no Mini-mental. Outros testes, para avaliação de cognição em geral, funções executivas, processamento da linguagem, evocação tardia, planejamento, funções visuo-espaciais e controle inibitório não foram realizados. 9 Há relação direta entre atenção, retenção transitória de informações, memória imediata e a atividade de neurônios do córtex pré-frontal. Qual seria a base fisiológica deste achado? As mesmas redes neurais que são usadas para muitas funções cognitivas são também usadas para funções nociceptivas. Sensações corporais podem levar o indivíduo a um estado de hipervigilância e desviar a atenção de de outras tarefas cognitivas. Isso dificulta uma resposta eficaz às novas informações. Estes achados sustentam o ''modelo neurocognitivo da dinâmica de atenção à dor ''. 6 Os pacientes com MC apresentaram uma performance no MoCa inferior ao GC. Estes resultados não foram influenciados pelo uso de Topiramato, Transtorno Depressivo, Transtorno de Ansiedade e Sono não reparador. Houve também pior performance no grupo MC com relação ao GC nos testes Fluência Verbal, Teste de Stroop, Subteste

6 Dígitos da WAIS-III. Em relação aos demais testes (Teste do Relógio, Subteste Vocabulário da WAIS-III, Subteste Raciocínio Matricial da WAIS-III, TTC- Teste das trilhas coloridas, RAVLT, Inventário de Beck para Depressão e Inventário de Beck para Ansiedade), os pacientes com migrânea crônica apresentaram pior desempenho em todos estes, entretanto, sem resultados estatisticamente significantes. Esses dados apontam para tendência a prejuízos na memória episódica verbal (aprendizagem e evocação tardia) e perdas mais significativas na atenção dividida em pacientes com migrânea crônica. Um outro dado encontrado, foi o pior desempenho para o grupo utilizando a medicação Topiramato, no Teste de Stroopprimeira fase, o qual avalia a atenção seletiva e controle inibitório. Parece haver um déficit atencional para os pacientes que utilizam a medicação Topiramato, já descrito em estudos anteriores. 19 Outro diferencial do estudo foi a avaliação não só de memória e atenção, mas também de linguagem e habilidades visuo-espaciais. Acredita-se que este estudo traz informações novas à literatura pertinente ao tema. Os achados nos levam a acreditar que déficits cognitivos relacionados aos pacientes com migrânea crônica envolvem a cognição em geral e não apenas a memória episódica.enfim, acreditamos que a relação entre migrânea crônica e déficits cognitivos constitui uma realidade genuína no dia-a-dia dos médicos que trabalham com tratamento das cefaleias, independente da presença de transtornos psiquiátricos ou uso de medicações como o Topiramato, não devendo ser negligenciada. 5. REFERÊNCIAS: 1. Rasmussen BK. Epidemiology of headache. Cephalalgia, (7): Becker WJ, Gladstone JP, Aube M. Migraine prevalence, diagnosis, and disability. Can J Neurol Sci, (4): Speciali JG, Silva WF. Cefaléias, São Paulo: Lemos editorial The International Classification of Headache Disorders: 3nd edition. Cephalalgia, Suppl 9: p Giazomozzi AR, Vindas AP, Junior AA, et al. Latin American consensus on guidelines for chronic migraine treatment. Arq Neuropsiquiatr (7). 6. Berryman C, Stanton TR, Bowering KJ, et al. Evidence for working memory deficits in chronic pain: A systematic review and metaanalysis. Pain, : Schwedt TJ, Dodick DW. Advanced neuroimagem of migraine. Lancet neurol, : Lee S, Sziklas V, Andermann F. The effects of adjunctive topiramate on cognitive function in patients with epilepsy. Epilepsia. 2003;44: Santos-Lasaosa S, Viloria-Alebesque A, Morandeira-Rivas C, et al. Mnemonic complaints and chronic migraine. Rev Neurol, (4): Yamada CL, Centeno M, Vollmar C, et al.the effect of topiramate on cognitive fmri. Epilepsy Res. Jul 2013; 105(1-2): Loring DW, Williamson DJ, Meador KJ, et al. Topiramate dose effects on cognition: a randomized double-blind study. Neurology, : Freitas S, Simões MR, Martins C, et al.

7 Estudos de validação do Montreal Cognitive Assessment (Moca) para a população portuguesa. Aval Psi, (3): Stroop R. Studies interference in serial verbal reactions. Journal of experimentam psychology, : Rabelo IS, Pacanaro SV, Rossetti MO, Leme IFAS. Teste das Trilhas Coloridas: manual profissional. São Paulo: Casa do Psicólogo, Malloy-diniz L F, Da Cruz MF, Torres V, Cosenza R. O teste de Aprendizagem Auditivo-Verbal de Rey: Normas para uma população brasileira. Revista Brasileira de Neurologia, (3): Nascimento E. Validação e adaptação do teste WAIS-III para um contexto brasileiro Tese de Doutorado, Universidade de Brasília, Brasília. 17. SAS/ STAT User s Guide, Version 8, Cary, NC: SAS Institute Inc., R version copyright the r foundation for statistical computing. 18. Landro NI, Fors EA, Vapenstad LL, et al. The extent of neurocognitive dysfunction in a multidisciplinary pain centre population. Is there a relation between reported and tested neuropsychological functioning? Pain, : Silberstein SD, Hulihan J, Karim MR, et al. Efficacy and tolerability of topiramate 200 mg/d in the prevention of migraine with/without aura in adults: a randomized, placebo-controlled, double-blind, 12-week pilot study. Clin Ther 2006; 28: Ferreira KS, Oliver GZ, Thomaz DC, Teixeira CT, Foss MP. Cognitive deficits in chronic pain patients, in a brief screening test, are independent of comorbidities and medication use. Arq Neuropsiquiatr. 2016; 74 (5): doi: / x Tabela 1: Dados demográficos dos pacientes com Migrânea crônica (MC) e Grupo controle (GC) MC / n=26 GC / n=24 Idade média 34,7 (St 11,3) 34,1 (St 10,4) Gênero 25 (96,2%) mulheres Estado civil 7 (43,7%) casados Escolaridade segundo grau Escolaridade superior 10 (38,5%) 16 (61,5%) Tabela 2: Características da Migrânea Características 23 (95,8%) mulheres 8 (33,3%) casados 9 (37,5%) 15 (72,5%) Freq Pulsátil 17 (65,4 %) Náuseas 22 (84,6 %) Fotofobia 23 (88,5%) Fonofobia 21 (80,8%) Aura 1 (3,8 %) Usa Topiramato 7 (43,7%) Atrapalhas atividades Absenteísmo trabalho Escala visual de dor Tempo de dor em anos Frequência (dias/mês) 26 (100%) 19 (73,1%) 8,54 (Sd 2,0) 16,2 anos (min 2, max 39) 12,8 Tabela 3: Pacientes com Migrânea crônica (MC) e Grupo controle (GC): Médias de pontuações em Testes Neuropsicológicos

8 Teste MC n = 26 GC n = 24 P ** MoCA* 24,4 26, Fluência verbal 13,4 18, Teste do relógio (em 3 pontos) 2,27 2, Stroop test (1)*** 14,5 11, Stroop test (2)*** 18,5 15, Stroop test (3)*** 25,1 20, * Mann-Whitney test Tabela 5: Modelo de regressão linear, onde MoCA teste foi a variável dependente, controlada por variáveis independentes migrânea crônica, uso de topiramato, transtorno depressivo, transtorno de ansiedade, sono não reparador. Model Migrânea crônica Uso de topiramato Unstandar dized Coeffi cients B Std error P * 95% confi dence interval for B 2,438 0,912 0,011 0,599 4,277 0,051 1,018 0,96-1,999 2,102 RAVLT 50,0 50, RAC 17,8 18, Transtorno depressivo -0,417 1,097 0,705-2,628 1,793 TTC 1 48,0 46, TTC 2 97,9 84, Dígitos 12,2 15, Transtorno de ansiedade 0,063 1,026 0,951-2,006 2,132 Vocabulário 36,7 40, BDI 10,7 7, Sono não reparador 0,298 0,922 0,748-1,559 2,156 BAI 12,4 6, * Montreal Cognitive Assessment ** Mann-Whitney test *** segundos RAVLT: Rey Auditory Verbal Learning Test, RAC: Subteste Raciocínio Matricial da WAIS-III, TTC: Teste das Trilhas Coloridas, Dígitos: Subteste Dígitos da WAIS-III, Vocabulário: Subteste Vocabulário da WAIS- III, BDI: Inventário de Beck para Depressão, BAI: Inventário de Beck para Ansiedade Tabela 4: Desempenho no teste MoCA nas diversas comorbidades Moca P * Transtorno Depressivo Maior Transtorno de Ansiedade Generalizada Sono reparador Uso Topiramato não 0,59 0,16 0,48 0,11 Tabela 6: Modelos de regressão linear, onde MoCA, Fluencia verbal, Teste do Relógio, Stroop teste foram as variáveis dependentes, controladas por variáveis independentes migrânea crônica e uso de topiramato. Modelo Migrânea Uso de crônica topiramato MoCA Fluência verbal Teste do Relógio Stroop 1 Stroop 2 Stroop 3 0,005 0,951 0,004 0,119 0,037 0,63 0,055 0,101 0, ,03 0,945