Fatores de risco dos pacientes com diagnóstico de Bronquiolite internados no CHEV e o papel do Vírus Sincicial Respiratório como fator preditivo.

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1 Fatores de risco dos pacientes com diagnóstico de Bronquiolite internados no CHEV e o papel do Vírus Sincicial Respiratório como fator preditivo. Sousa Maraly O.S 1., Oliveira Camila C 1., Abreu Karina M. 2 1 Médica Residente em Pediatria do Complexo Hospitalar Professor Edmundo Vasconcelos, São Paulo SP. 2 Médica Assitente do Serviço de Pediatria do Complexo Hospitalar Professor Edmundo Vasconcelos, São Paulo SP. Resumo Bronquiolite aguda é uma doença do trato respiratório inferior, auto limitada, mais prevalente entre os lactentes, causada principalmente pelo Virus Sincicial Respiratório (VSR). Esta doença é caracterizada clinicamente por febre, tosse, coriza, sibilância e desconforto respiratório. Em alguns casos, a bronquiolite pode evoluir com manifestações graves, levando os pacientes a internação hospitalar com necessidade de suporte ventilatório e cuidados intensivos. A identificação dos pacientes que tendem potencialmente a evoluir com formas graves é ainda um desafio. Alguns trabalhos tentam identificar fatores prognósticos; contudo, estudos feitos com base na população brasileira ainda são escassos. O objetivo do presente estudo é avaliar algumas características clínicas e laboratoriais pré determinadas como percentil de peso na admissão hospitalar, presença de complicações durante a internação, identificação do vírus sincicial respiratório no swab de vias aéreas superiores na admissão hospitalar, necessidade do uso de antibiótico ao longo da internação, níveis de saturação sanguínea de oxigênio na admissão hospitalar, febre na admissão hospitalar (temperatura axilar > 37.8 graus Célsius), marcadores laboratoriais de atividade inflamatória sistêmica nos exames de admissão hospitalar: níveis séricos de Proteina C Reativa e relação neutrófilos / linfócitos de pacientes internados com diagnóstico de bronquiolite no serviço de pediatria do Complexo Hospitalar Edmundo Vasconcelos buscando fatores preditores de gravidade nesta população. Extraímos dados dos prontuários dos pacientes internados com diagnóstico de

2 bronquiolite no período de 01/01/2013 a 30/06/2014 no Complexo Hospitalar Edmundo Vasconcelos. Estes dados foram colhidos e organizados em uma planilha com o uso do Software Microsoft Excel (versão 2010). Realizamos uma análise multivariada utilizando um modelo de regressão logística para testar a influência de tais características em relação ao desfecho gravidade (internação hospitalar por período superior a 7 dias ou necessidade de internação em unidade de terapia intensiva). Para a execução da análise estatística utilizamos o software MedCalc versão Identificamos 4 variáveis que apresentaram relação estatística significativa com os desfecho estudado: ausência de complicações ao longo da internação (OR= 0,0765, P=0,0413), detecção de VSR no swab de vias aéreas superiores (OR= 6,0092, P=0,0147), SpO2 em níveis normais na admissão hospitalar (OR= 0,8700, P=0,0431), percentil de peso adequado para a idade na admissão hospitalar (OR= 0,9827, P=0,0280). Lactentes internados com diagnóstico de bronquiolite que apresentam positividade para VSR e que não tenham os fatores protetores descritos (ausência de complicações ao longo do tratamento, SpO2 em níveis normais na admissão hospitalar, percentil de peso adequado para a idade) podem ser considerados como pacientes de risco para bronquiolite grave. Palavras chave: bronquiolite, vírus sincicial respiratório, fatores de risco, pneumonia. Introdução A broquiolite aguda é a infecção do trato respiratório inferior mais comum em crianças menores de dois anos de idade [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9]. O agente etiológico mais comum é o Vírus Sincicial Respiratório (VSR) em aproximadamente 75% dos casos, predominando nos meses de inverno em 40% dos casos [1, 2, 4, 10]. Essa condição clínica também pode ser causado por outros agentes como: Parainfluenza, Influenza A e B, Rhinovírus, Adenovírus, Metapneumovírus e Bocavírus humano [11, 12]. Essa doença caracteriza-se clinicamente por febre e coriza que progridem em quatro a seis dias, evoluindo com tosse, sibilância e desconforto respiratório [5, 10, 13]. O quadro geralmente é auto limitado, com duração de aproximadamente uma semana. Contudo, alguns casos apresentam maior gravidade, necessitando de internação hospitalar prolongada [11, 13]. O diagnóstico desta condição é baseado nestes achados clínicos e o tratamento visa medidas de suporte clínico como hidratação, suporte ventilatório e tratamento do broncoespasmo [2,

3 5, 12, 14]. Alguns pacientes desenvolvem infecções bacterianas secundárias necessitando de antibioticoterapia [4, 12, 15, 16]. Estudos visam determinar o perfil clínico dos pacientes que tendem a desenvolver manifestação grave da bronquiolite, entretanto estes estudos não exibem um consenso quanto a estes fatores [1, 3, 17]. Alguns destes fatores incluem: presença de comorbidades (doença pulmonar crônica, cardiopatias congênitas e imunodeficiências), baixo peso ao nascer, nascidos nos meses frios, desnutrição, exposição ao tabaco, gemelaridade e desmame precoce [1, 5, 17, 18]. No Brasil não existem dados epidemiógicos confiáveis e estudos que descrevam o comportamento populacional da bronquiolite, assim como os fatores de risco para o desenvolvimento das formas mais graves nesta população. Objetivo O objetivo deste estudo é avaliar algumas características clínicas e laboratoriais pré determinadas de pacientes internados com diagnóstico de bronquiolite no serviço de pediatria do Complexo Hospitalar Edmundo Vasconcelos buscando fatores preditores de gravidade. Materiais e Métodos O presente trabalho trata-se de um estudo coorte retrospectivo que foi realizado com base na extração de dados dos prontuários dos pacientes internados com diagnóstico de bronquiolite no período de 01/01/2013 a 30/06/2014 no Complexo Hospitalar Edmundo Vasconcelos. Todos os pacientes que possuem registros completos das variáveis e desfechos avaliados neste estudo foram incluídos neste trabalho. Pacientes cujos prontuários apresentam informações incompletas foram automaticamente excluídos. Consideramos bronquiolite grave quando o paciente necessita de internação hospitalar por tempo prolongado (superior a 7 dias) ou internação em terapia intensiva durante algum momento do seu tratamento. Dentro desse contexto foram avaliadas as seguintes variáveis: percentil de peso na admissão hospitalar, presença de complicações durante a internação, identificação do agente etiológico no swab de vias aéreas superiores na admissão hospitalar (vírus sincicial respiratório

4 VSR), necessidade do uso de antibiótico ao longo da internação, níveis de saturação sanguínea de oxigênio na admissão hospitalar, febre na admissão hospitalar (temperatura axilar > 37.8 graus Célsius), marcadores laboratoriais de atividade inflamatória sistêmica nos exames de admissão hospitalar (níveis séricos de Proteina C Reativa (PCR) e relação neutrófilos / linfócitos (RNL) [19, 20, 21]. Os dados dos pacientes foram colhidos e organizados em uma planilha com o uso do Software Microsoft Excel (versão 2010). Para a execução da análise estatística avaliamos as variáveis em questão buscando correlacioná-las com os desfechos: Internação prolongada e necessidade de cuidados de terapia intensiva. As análises em questão foram efetuadas com o uso do software MedCalc versão Análises Estatísticas e Resultados: No estudo foram incluídos 124 pacientes com idade média de 8,6 meses (±6,42), sendo 64 do sexo masculino (51,6%) e 60 do sexo feminino (48,3%). Somente 4 pacientes apresentavam comorbidades, sendo 1 deles portador de trissomia do cromossomo 21, 1 portador de alergia a proteína do leite de vaca, 1 portador de citomegalovirus e 1 portador de doença do refluxo gastro-esofágico. Dos 124 pacientes estudados 83 (66,9%) apresentaram complicações ao longo de sua internação, sendo que 80 /83 evoluíram com pneumonia (96,3%), 1/83 (1,2%) com otite média aguda, 1/83 (1,2%) com conjuntivite, 3/83 (3,6%) com infecção do trato urinário, 2/83 (2,4%) com coqueluche, 2/83 (2,4%) e com sinusite. Devemos ressaltar que alguns pacientes apresentaram mais de uma complicação ao longo de sua internação. Nenhum caso de óbito foi observado na amostra estudada. Entre o grupo total dos lactentes tivemos 18 com necessidade de internação em UTI (14,5%), sendo o tempo médio de permanência em ambiente de terapia intensiva de 5,2 dias (±4,75), 82 doentes utilizaram antibióticos ao longo de sua internação (66,1%) e o tempo médio de internação hospitalar foi de 8,5 dias (±3,79). Dentre os 124 lactentes estudados 85 (68,5%) apresentaram tempo de internação superior a 7 dias. Da amostra em estudo, 100% da população foi submetida ao swab nasal para pesquisa de VSR, dos quais 62 pacientes (50%) tiveram resultado positivo. Os doentes exibiam na admissão uma média de nível sérico de PCR de 21,5UI/L (±37,96) e a média da RNL foi de 2,16

5 (±3,08), 73 pacientes apresentavam temperatura axilar > 37,8 graus Celsius na admissão (58,8%), sendo a SpO2 média aferida no momento da internação de 92,8% (±4,74). identificados, foram feitos -se os outliers. e o Tempo de inter medindo-se o coefici in Um test a regress estudo. Foram realizadas 2 análises, sendo a primeira com a inclusão de todos os pacientes (n=124) e a segunda com a exclusão dos outliers (n=122). A inclusão de todos os pacientes mostra um coeficiente de correlação de Pearson (r) = 0,1373 (P=0,1284 e intervalo de confiança de 95% - CI 95% - 0,04000 a 0,3062), não demonstrando desta forma uma correlação estatísticamente significativa entre estas duas variáveis. Entretanto, quando repetimos esta análise com a exclusão dos outliers verificamos que r = 0,2425 ( P=0,0071 e CI 95% 0,06768 a 0,4029), o que reflete um baixo grau de interdependência positiva entre as variáveis; porém, não podemos afirmar que exista uma relação causal entre as mesmas. Para avaliar se há relação causal entre tempo de internação prolongado e a RNL, ô adoção do limite 7 dias como definição de internação prolongada. Quando usamos este artifício, é possível a realização de regressão logística com a finalidade de estudar esta relação. Ao efetuar a regressão logística avaliando a variável RNL e desfecho tempo de internação prolongado, observamos um valor de coeficiente = 0,14974, erro padrão = 0,12168, P= 0,2184, constante = 0,4912, Odds Ratio (OR) = 1,1615 (CI 95% 0,9151 a 1,4744). Sendo assim, não há uma relação com relevância estatística entre esta variável e o desfecho escolhido. Para analisar a variável RNL e desfecho necessidade de internação em UTI utilizamos novamente a regressão logística pois estávamos mais uma vez diante de uma variável dicotômica. Nesse caso, obtivemos valores de coeficiente= -0, , erro padrão= 0,087945, P= 0,9261, constante= -1,7556, OR= 0,9919 (CI 95% 0,8348 a 1,1785). Isso nos

6 mostra que não houve uma relação causal entre a elevação da RNL e o desfecho estudado. As 6 variáveis restantes (complicações, identificação do VSR, necessidade do uso de antibióticos, níveis séricos da PCR, percentil de peso, níveis de SpO2, febre) foram estudadas em uma análise multivariada, adotando-se os desfechos necessidade de internação em UTI e tempo de internação prolongado. Para avaliarmos o papel desse conjunto de variáveis com relação ao desfecho U I í. Com a finalidade de facilitar a execução dessa análise estabelecemos o valor de PCR = 21 UI/L como um valor de referência transformando a variável em dicotômica, ou seja, passamos a ter dois grupos de pacientes, aqueles com PCR > 21UI/L e aqueles com valores menores ou iguais a 21 UI/L. Os valores obtidos com a análise encontra-se nas Tabelas 1 e 2. O modelo matemático criado foi avaliado através da aplicação de um teste de Hosmer e Lemeshow revelando uma boa modelagem estatística (P=0,6176). As variáveis que apresentaram significância estatística foram: ausência de complicações ao longo do período de internação (OR= 0,0765, CI 95% 0,0065 to 0,9039 P= 0,0413), isolamento do VSR nas secreções de vias aéreas superiores (OR= 6,0092, CI 95%= 1,4219 to 25,3960, P= 0,0147) e níveis de SpO2 na admissão hospitalar ( OR= 0,8700, CI 95%= 0,7602 to 0,9957, P= 0,0431). Ao analisarmos as mesmas variáveis, poré h, utilizando uma nova regressão logística, verificamos que a única variável que mostrou uma significância estatística foi valor do percentil de peso para a idade (OR= 0,9827, CI 95% 0,9676 to 0,9981, P= 0,0280) presentes nas tabelas 3 e 4. O modelo matemático novamente foi testado, mostrando boa adequação estatística (Hosmer e Lemeshow P= 0,4689). Para avaliar valores de cutoff das variáveis quantitativas contínuas percentil de peso, temperatura axilar e nível sérico de PCR h em UTI empregamos estudos de curva ROC (receiver operating characteristic curve). Os valores de cutoff tiveram significância estatística para percentil de peso em relação a internação prolongada, sendo este valor menor ou igual a 15 (sensibilidade (s) = 24,7%, especificidade (e)= 94,8%, P= 0,0373, área sob a curva (a) = 0,601), Gráfico 1, PCR em relação a internação prolongada sendo o valor de cutoff > 41UI/L (s = 41,2%, e = 79,5%, p= 0,0135, a= 0,631), Gráfico 2. As demais análises não tiveram significância estatística e não

7 convém serem descritas. Discussão: Em nosso estudo buscamos identificar características clínicas e laboratoriais de pacientes internados com diagnóstico de bronquiolite que funcionem como preditores de evolução grave. Para isso assumimos que pacientes graves são aqueles que permanecem internados por um período superior à 7 dias ou pacientes que em algum momento de sua internação necessite de cuidados de terapia intensiva. Desta forma, conseguimos estabelecer correlação estatística entre 4 variáveis com desfecho gravidade: 1) Ausência de complicações ao longo da internação: Os pacientes que não evoluiram com complicações ao longo de sua internação hospitalar apresentaram uma relação de proteção quando avaliados em relação ao desfecho necessidade de cuidados de terapia intensiva (OR= 0,0765, P=0,0413). 2) Detecção de VSR no swab de vias aéreas superiores: Os pacientes que tiveram o VSR identificados como agente etiológico da bronquiolite aguda em swab de vias aéreas colhido no momento da admissão hospitalar tiveram uma correlação positiva em relação ao desfecho gravidade aumentando em 6 vezes as chances de necessidade de cuidados de terapia intensiva (OR= 6,0092, P=0,0147). 3) SpO2 em níveis normais na admissão hospitalar: Pacientes com SpO2 normal na admissão hospitalar apresentaram menores chances de necessidade de cuidados de terapia intensiva ao longo de sua internação (OR= 0,8700, P=0,0431). 4) Percentil de peso adequado para a idade na admissão hospitalar: Pacientes com percentil de peso normal para a idade apresentaram menor chance de permanecer internados por mais de 7 dias (OR= 0,9827, P=0,0280). Estabelecemos valores de cutoff para as variáveis percentil de peso, temperatura axilar e nível sérico de PCR através da análise de curva ROC. Encontramos correlação estatística entre percentil de peso e internação prolongada e níveis séricos de PCR na admissão hospitalar e internação prolongada; contudo, a área sob a curva é muito próxima a 0,5, não podendo assim, considerarmos tais variáveis como fatores preditivos de prognóstico.

8 Conforme descrito acima, a presença do VSR como agente etiológico aumenta as chances do paciente evoluir de maneira grave. Esse mesmo achado foi descrito pelo estudo de Rodriguez et al (2014) [5], em que se demonstrou que a presença do VSR em crianças internadas com bronquiolite aguda aumenta a necessidade de suporte ventilatório, eleva o tempo de hospitalização e consequentemente a necessidade de permanência em UTI. Segundo Pickles et al [22] a positividade para VSR em swab de vias aéreas de crianças com bronquiolite aguda aumenta em 6 vezes as chances de internação hospitalar, sendo um fator preditor de gravidade. Em uma revisão sistemática que visa estabelecer preditores para bronquiolite aguda Luo et al [17] menciona que alguns dos estudos avaliados relacionam carga viral elevada na secreção nasal com aumento das chances de internação em UTI. Em nosso estudo encontramos 3 variáveis que quando presentes atuam como fatores de proteção contra o desfecho gravidade: ausência de complicações, valores de SpO2 normais e percentil de peso em relação a idade adequado. As complicações que encontramos em nossa amostra foram de caráter infeccioso, como: pneumonia, otite, conjuntivite, infecção do trato urinário, coqueluche e sinusite. Entre elas, a mais incidente foi a pneumonia. No presente estudo, a ausência de complicações diminui as chances de evolução grave. Ainda em sua revisão sistemática Luo et al [17] refere que a presença de pneumonia, manifestando-se com consolidação pulmonar pode ser considerada uma variável preditora de gravidade. Nosso estudo demonstrou ainda que presença de valores normais de SpO2 na admissão hospitalar destes pacientes e adequação do percentil de peso em relação a idade representaram fatores de proteção contra gravidade na bronquiolite aguda. Alguns autores sugerem que níveis de SpO2 abaixo de 92% na admissão hospitalar destes pacientes está correlacionada com desfecho grave; porém, este fator não se correlaciona diretamente com o tempo de internação [23, 24, 25, 26, 27]. Não encontramos estudos que tragam uma correlação direta entre percentil de peso na admissão hospitalar e manifesção de bronquiolite aguda grave.

9 Conclusão: Em nosso estudo verificamos que a presença de VSR no swab de vias aéreas superiores foi um fator preditivo de manifestação de bronquiolite aguda grave na população estudada. Além disso, a presença de SpO2 em valores normais na admissão hospitalar, associada a ausência de complicações ao longo a internação hospitalar e percentil de peso adequado à idade funcionaram como fatores de proteção nesta mesma população. Portanto, pacientes com positividade para VSR e que não tenham os fatores protetores descritos podem ser considerados como pacientes de risco para bronquiolite grave. Referências 1) Suzanne E, Zentz DNP. (2011) Care of Infants and Children with Bronchiolitis: A Sistematic Review. Journ of Pediatr Nursing; 26, ) De Carvalho WB, Johnston C, Fonseca MC. (2007) Acute bronchiolitis, an uptodate review. Rev. Assoc. Med. Bras; 53 (2). 3) Murray J, Bottle A, Sharland M, Modi N, Aylin P, Majeed A, Saxena S. Risk Factors for Hospital Admission with RSV Bronchiolitis in England: A Population-Based Birth Cohort Study. Plos one/fev Issue 2. e ) Pinto A L, Pitrez P M, Gerhardt M, Ferlini R, Barbosa C D, Daros I, Jones M H, Stein R T, Marostica P J. (2012). Azithromycin Therapy in Hospitalized Infants wthi Acote Bronchiolitis is Not Associated with Better Clinical Outcomes: A Randomized, Double- Blinded, and PlaceboControlled Clinical Trial. Journ of Pediatrics 2012; 161: (6) ) Rodriguez D A, Martinez C E R, Cárdenas A C, Qualiguy I E, Mayorga L Y, Falla L M, Nino G. Predictors of Severity and Mortality in Children Hospitalized with Respiratory Syncytial Virus Infection in a Tropical Region. Pediatrc Pulmonol March; 49 (3): Dói: /ppul

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13 Coeficiente P Ausência de 0, , ,8998 complicações Isolamento VSR -0, , ,9605 Não administração -1, , ,0572 de ATB PCR > 21UI/L 0, , ,2511 Percentil de peso -0, , ,0280 Elevação dos níveis -0, , ,4290 de SpO2 Ausência de febre 0, , ,1302 Constante 5, Tabela 3: Coeficientes e Erros Padrão da regressão logística que avalia a relação entre as h I Odds ratio CI 95% Ausência de complicações 1,0902 0,2843 to 4,1799 Isolamento VSR 0,9781 0,4066 to 2,3531 Não administração de ATB 0,2554 0,0626 to 1,0425 PCR > 21UI/L 1,9089 0,6329 to 5,7574 Percentil de peso 0,9827 0,9676 to 0,9981 Elevação dos níveis de SpO2 0,9599 0,8673 to 1,0624 Ausência de febre 2,0986 0,8035 to 5,4810 Tabela 4: Odds ratio e intervalos de confiança com 95% regressão logística que avalia a relação entre as variáveis h I

14 Gráfico 1: Curva ROC do percentil de peso x tempo de internação prolongada. O valor de cutoff foi menor ou igual a 15. Gráfico 2: Curva ROC do percentil de peso x tempo de internação prolongada. O valor de cutoff foi maior que 41UI/L.