TERAPÊUTICA ETIOLÓGICA DA DOENÇA DE CHAGAS

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1 Atualização Terapêutica terapêutica etiológicada doença de chagas 395 Elias Boainain* Anis Rassi** TERAPÊUTICA ETIOLÓGICA DA DOENÇA DE CHAGAS Desde os primórdios de sua descoberta, a doença de Chagas tem despertado o interesse de vários pesquisadores no tocante ao seu tratamento etiológico. Considerável número de drogas já foi utilizado com esse objetivo, conforme se pode apurar em levantamentos bibliográficos efetuados por vários autores 1-4. Todavia, a maioria das drogas empregadas o foram de maneira empírica; umas, como tentativas feitas ao acaso, como ocorreu com os sais de bismuto e iodo; outras, por serem drogas recém-descobertas, como os antibióticos, a cortisona e outras, ainda, por serem eficazes mo tratamento de infecção cujo agente etiológico se assemelha, morfologicamente, ao Trypanosoma cruzi, como os antimoniais. Na história das tentativas de tratamento etiológico da doença de Chagas sobressaem alguns marcos importantes que devem ser relatados. Em 1936, Mazza e cols. 5, utilizando pela primeira vez um derivado quinoleínico, o Bayer 7602, em um caso agudo humano, reconheceram seu efeito tripanosomicida. Em 1957, Packchanian 6, utilizando 47 compostos nitrofurânicos em infecção experimental de camundongos, observou nítida ação supressiva de três compostas sobre a parasitemia: a nitrofurazona, a furaltadona e a furazolidona. Em 1961, Berner 7, baseado no conhecimento da existência de drogas ativas sobre a forma circulante do Trypanosoma cruzi, como demonstrara Packchanian 6, sugeriu o emprego das mesmas em esquemas de duração prolongada no intuito de interromper o ciclo do parasito no hospedeiro. Sabendo que a forma circulante ou tripomastigota penetra na célula, transformando-se em forma amastigota e que essa, através de divisões binárias sucessivas originaria, após a rotura da célula parasitada, novos tripomastigotos que cairão na corrente circulatória, Brener 9 aventou a hipótese de que, mantendo-se o nível de uma droga tripanoso-micida na corrente sangüínea por um tempo prolongado, poderia ocorrer a supressão da parasitemia pelo mecanismo que denominou de exaustão parasitária. Dessa maneira, poder-se-ia contornar o conhecido óbice ao tratamento, representado pela ineficácia dos medicamentos sobre as formas tissulares, uma vez que, indiretamente, estariam sendo atingidas. Com o intuito de testar sua hipótese, Brener utilizou dois grupos de camundongos; no primeiro, constituído por 65 camundongos infectados, e ministrou nitrofurazona durante 53 dias consecutivos, na posologia de 100 mg/kg/ dia e, no segundo, formado por 10 camundongos, o medicamento foi administrado em igual posologia, porém, durante apenas 20 dias. Valendo-se de rigorosos métodos para avaliação dos resultados, observou persistência da infecção em apenas 4,6% dos animais do primeiro grupo e em 80% dos animais do segundo. Cumpre assinalar que, posteriormente à hipótese de Brener, constatou-se, através de investigações experimentais em camundongo, que certos compostos como a nitrofurazona, nifurtimox e o benzonidazol são ativos também sobre as formas tissulares, ocasionando a destruição das mesmas, à semelhança do que ocorre com seu emprego em culturas de tecidos Nem por isso, deixou-se de usar esquemas terapêuticos de duração prolongada, sabidamente necessários, ainda, quando se empregam medicamentos como os atualmente disponíveis. Em 1962, durante a Reunião de Debates sobre Doença de Chagas, realizada mo Rio de Janeiro, constituiu-se um Grupo de Estudo para o tratamento da doença de Chagas 12. Esse grupo procurou padronizar a metodologia e fixar critérios para a avaliação dos resultados nas tentativas de tratamento etiológico. Frutos da conjugação de esquemas terapêutico s de duração prolongada com as normas preconizadas pelo referido grupo de estudo são as inúmeras pesquisas realizadas, desde então, no animal e no homem, principalmente com o adven- * Livre-Docente de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás. Chefe do Setor de Miocardiopatias do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia do Estado de São Paulo. ** Professor-Adjunto do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás. Recebido em 29/3/79. Arq. Bras. Cardiol. 32/ Junho 1979

2 396 arquivos brasileiros de cardiologia to de novas drogas, como o nifurtimox e o ben-zonidazol. Nifurtimox - Quimicamente, nifurtimox é o tratraidometil-1-4 (5-nitrofurfurilidenoamino) - tetraido-4 H-1-1 dióxido, composto sintetizado em 1962, na Alemanha, por Herlinger, Mayer e Petersen, da Casa Bayer. É apresentado sob a forma de comprimidos contendo 120 mg de substância ativa e comercializado entre nós com o nome de Lampit. Schenone e cols. 13, no Chile, trataram com nifurtimox 10 pacientes, na fase crônica, em hospital psiquiátrico, com doses progressivamente crescentes de 5 a 15 mg/kg/dia, durante 120 dias; ocorreram dois óbitos e, dos 8 pacientes restantes, em 7 o xenodiagnóstico tornou-se negativo após o tratamento. Num segundo ensaio, medicaram 6 pacientes, também na fase crônica, durante 60 dias, com a posologia de 8 mg/kg/dia, durante 30 dias e 10 mg/,kg/dia, durante os 30 dias seguintes; nesse grupo, em 5 pacientes ocorreu negativação do xenodiagnóstico. Em ambos os grupos as provas sorológicas persistiram positivas após o tratamento. Cerisola e Cols. 14, na Argentina, fizeram ensaios terapêuticos com nifurtimox, utilizando a posologia de 8 a 10 mg/kg/dia, durante 90 a 120 dias. O grupo inicial, composto de 29 pacientes, na fase crônica, reduziu-se a 27 ao final da observação, pois dois não completaram o tratamento. A negativação do xenodiagnóstico foi obtida em 26 pacientes. Todavia, as provas sorológicas continuaram positivas em todos os pacientes, após o tratamento. Cerisola e cols. 14, em outro ensaio, usaram o nifurtimox em 525 pacientes ma fase aguda, a maioria dos quais recebeu 15 mg/kg/ dia, durante 120 dias; as provas sorológicas realizadas mensalmente durante dois anos após a conclusão do tratamento, mostraram-se negativas em 81% dos casos. Silva e cols. 15, no Rio Grande do Sul, trataram 15 pacientes com nifurtimox, também em hospital psiquiátrico, na posologia de 8 a 10 mg/kg/dia. durante 120 dias, tendo obtido negativação. do xenodiagnóstico em todos os casos. Também nesse ensaio, as provas sorológicas persistiram positivas após a terapêutica. Resultados menos animadores foram obtidos por Rassi e Ferreira 16, Cançado e cols. 17, Cançado e cols. 18, Boainain 19 e Prata 20, com o nifurtimox, utilizando esquemas semelhantes, em diferentes regiões do Brasil. Rassi e Ferreira 16, em Goiânia, e Uberaba, dentre 13 pacientes tratados na fase aguda da moléstia, com posologia decrescente de 30 a 15 mg/kg/dia, durante período mínimo de 60 dias e máximo de 132, obtiveram xenodiagnóstico e prova sorológica negativos em apenas 5 pacientes. Cansado e cols. 17, em Belo Horizonte, iniciaram ensaio terapêutico em 53 pacientes na fase crônica, conseguindo terminá-lo em apenas 17, pela magnitude dos efeitos colaterais. Os autores utilizaram três esquemas terapêuticos: o primeiro, na posologia decrescente de 25 a 15 mg/kg/dia, até 120 dias; o segundo, na posologia de 15 mg/kg/dia, até 120 dias, e o terceiro, na posologia crescente de 5 a 17 mg/ kg/dia, durante 120 dias. Apenas 6 dos 17 pacientes que concluíram o tratamento apresentaram xenodiagnóstico negativo após o mesmo, cumprindo assinalar que três deles já o apresentavam negativo antes da terapêutica. A prova solorógica permaneceu uniformemente positiva em todos os casos. Cançado e cols. 18, em outro ensaio, ainda em Belo Horizonte, medicaram 15 pacientes - dois na fase aguda e 13 na crônica na posologia de 10 mg/kg/dia durante 60, 90 ou 120 dias. Foram excluídos da avaliação 4 pacientes, três porque faleceram antes de cumprir um adequado tempo de seguimento e um por dúvida sobre a absorção do medicamento, por apresentar dolicomegaesôfago. Dos 11 restantes, somente um apresentou xenodiagnóstico negativo depois do tratamento. Em todos os casos, as provas sorológicas se mantiveram uniformemente positivas mia etapa pós-terapêutica. Boainaim 19, em São Paulo, tratou 36 pacientes na fase crônica, com a posologia de 10 mg/kg/dia, durante 60 dias, tendo. obtido negativação do xenodiagnóstico em 16 deles. Os exames sorológicos permaneceram positivos na totalidade dos pacientes. Prata 20, na Bahia e em Goiás, medicou 32 pacientes crônicos, na posologia de 8 a 10 mg/ kg/dia durante 60 a 120 dias e observou negativação do xenodiagnóstico em 43,3% dos casos. As provas sorológicas permaneceram positivas em todos. O nifurtimox foi empregado por Boainain 21 em um caso de fase aguda pós-transfusional, na posologia de 10 mg/ kg/dia durante 120 dias, tendo ocorrido negativação do xenodiagnóstico e das provas sorológicas, mensalmente praticados durante 60 meses. Os efeitos colaterais mais importantes do nifurtimox, observados pela maioria dos autores, consistem em hiporexia, perda de peso, fraqueza geral, dermatite alérgica, náuseas e/ou vômitos, polineuropatia periférica e insônia. Benzonidazol - Quimicamente, o benzonidazol é a N- Benzil-2-nitro-l-imiclazolacetamida, substância sintetizada pelo Departamento de Pesquisas dos Laboratórios Roche. O preparado é apresentado em comprimidos com 100 mg de substância ativa. Os primeiros resultados em terapêutica experimental foram divulgados, em 1973, por Richle 22. Cerisola e cols. 14, na Argentina, empregando o benzonidazol em 100 pacientes na fase aguda da infecção, na posologia de 7,5 a 10 mg/ kg/dia, durante 30 dias, observaram negativação do xenodiagnóstico em 38 dos 59 pacientes que completaram 12 meses de avaliação pósterapêutica. Ferreira 23, em Uberaba, usou o benzonidazol em 20 pacientes - dois na fase aguda e 18 na crônica - com posologia variável de 5 e 8 mg/kg/dia, durante 60 dias. Observou negativação do xenodiagnóstico em ambos os casos agudos e em 17 dos crônico com o tempo médio de seguimento em torno de um ano. As reações sorológicas, mensalmente praticadas durante cerca de um ano, após o tratamento, resultam sempre negativa nos casos agudos, nos crônicos, mostram-se, em geral, positivas.

3 terapêutica etiológicada doença de chagas 397 Boainain 19, em São Paulo, tratou 32 pa-cientes ma fase crônica, com posologia de 5 e 10 mg/kg/dia durante 60 dias e observou negativação do xenodiagnóstico em 28. Em todos os pacientes, as provas sorológicas permaneceram positivas ou resultaram apenas transitoriamente negativas. O mesmo autor 21, em 4 pacientes em fase aguda póstransfusional, tratados com 10 mg/kg/dia, durante 60 dias, obteve provas sorológicas e xenodiagnósticos reiteradamente negativos em todos os casos, após o tratamento. Rassi 24, em Goiás, dentre 40 pacientes - 6 na fase aguda e 34 na crônica - tratados com o benzonidazol na posologia de 5 a 10 mg/kg/ dia, durante 60 dias, obteve negativação do xenodiagnóstico em 27. As provas sorológicas resultaram negativas nos casos agudos e, às vezes, apenas transitoriamente negativas nos casos crônicos. Quanto à tolerância, os paraefeitos mais comumente, descritos pelos pesquisadores relacionam-se à dermatite alérgica, que, parece independer da posologia, e à polineuropatia periférica, mais freqüente e intensa com posologia de 10 mg/kg/dia, e que em geral aparece após o 30 o dia de tratamento. Hiporexia e insônia são menos freqüentes e pouco intensos. Os resultados obtidos com o emprego do nifurtimox, na Argentina, Chile e Rio Grande do Sul, de um lado, e em São Paulo, Goiás, Minas Gerais e Bahia, de outro, obrigam-mos a alguns comentários que julgamos oportuno ressaltar. Embora as reações sorológicas tenham permanecido positivas em todos os ensaios terapêuticos na fase crônica, os xenodiagnósticos após o tratamento foram negativos em porcentual significativamente maior nos ensaios realizados na Argentina, Chile e Rio Grande, do Sul, em comparação com os levados a efeito em São Paulo, Goiás, Minas Gerais e Bahia. Levando em conta que, experimentalmente, Andrade e cols. 25 e Haberkorn 26 demonstraram diferenças de sensibilidade entre várias cepas do Trypanosoma cruzi frente ao nifurtimox, poderse-ia invocar tal fato para explicar a diferença de resultados nas regiões apontadas. Boianain 19 tratou com benzonidazol 8 pacientes anteriormente medicados com nifurtimox e nos quais a falha terapêutica em relação a essa droga pôde ser evidenciada pela presença de xenodiagnósticos positivos após o tratamento; desses 8 pacientes, 6 passaram a apresentar xenodiagnósticos negativos após o tratamento com benzonidazol. Isso poderia fazer supor a existência de cepas de Trypanosoma cruzi com sensibilidade diferente a diferentes drogas, como ocorre com outros agentes infecciosos, que se comportam diversamente frente aos vários tipos de antibióticos. Não seria exagero afirmar que, no futuro com o desenvolvimento de técnicas mais simples para o isolamento do tripanossoma e com o aparecimento de novas drogas, se proceda ao teste de sensibilidade frente a diferentes medicamentos, como se tornou rotina a execução do antibiograma previamente à terapêutica de diferentes moléstias infecciosas. CRITÉRIOS DE CURA Vários critérios têm sido utilizados para avaliação dos resultados terapêuticos, todos eles possíveis de crítica. No estado atual de nosso conhecimento, vários quesitos se encontram ainda sem resposta definitiva. Na fase aguda, o critério clínico poderia ser utilizado para avaliação dos resultados terapêuticos. O desaparecimento dos sintomas ou sinais clínicos e do tripanossoma no sangue periférico indicariam ação efetiva da droga ensaiada; todavia, isso ocorre, na grande maioria dos casos, em prazos variáveis, independentemente de qualquer terapêutica, como já relataram Rassi e Ferreira 16 e Pifano 27, o que dificulta a exata valorização do critério. Também na fase crônica, o critério clínico não é indicado para avaliação dos resultados terapêuticos. Isso porque a doença de Chagas apresenta um longo período assintomático em sua evolução; por outra, quando existem sintonias, a influência dos fatores psicológicos e subjetivos impede uma correta avaliação dos resultados terapêuticos. Eventual modificação do eletrocardiograma, da mesma forma, não pode ser devidamente valorizada. Na fase crônica, com relativa freqüência, ocorre aparecimento, desaparecimento, atenuação ou acentuação de uma ou mais alterações eletrocardiográficas, independentemente de qualquer medicação, o que foi denominado de mutabilidade eletrocardiográfica por Brasil 28. Na fase aguda, a normalização do eletrocardiograma, também espontaneamente, constitui regra 29. Com relação ao exame radiológico, não se deve esperar que lesões fibróticas do músculo cardíaco venham a regredir, diminuindo a projeção da área cardíaca aos raios X; em contadas ocasiões isso pode ocorrer, como temos observado em alguns casos tratados com digital e diurético devido à insuficiência cardíaca. Na fase aguda da moléstia, diminuindo o processo inflamatório a área cardíaca retoma ao normal, independente de qualquer medicação. O Grupo de estudo para o tratamento da doença de Chagas tem adotado, até o presente, tanto na fase aguda quanto na crônica, como critérios de cura, o sorológico, e o parasitológico, ou seja, a negativação reiterada das provas sorológicas e do xenodiagnóstico. Esse rigor científico se sobrepõe às discordâncias existentes em relação às diferentes interpretações dadas pelos pesquisadores na explicação dos resultados obtidos. Assim, os vários ensaios terapêuticos, na fase crônica da doença de Chagas tanto com o nifurtimox quanto com o benzonidazol, demonstraram que embora o xenodiagnóstico, repetido mensalmente durante anos, resulte negativo em muitos casos, as reações sorológica permanecem positivas, às vezes com redução de seus títulos. Seria de esperar que, eliminado o agente antigênico - o Trypanosoma cruzi - a formação de anticorpos não mais ocorresse, com conseqüente negativação das reações sorológicas. Ou seria lícito pensar que, considerando ser a doença de Chagas moléstia de longa duração, na qual ocorre um equilíbrio imunológico entre o para sito e o hospedeiro, passa a sorologia

4 398 arquivos brasileiros de cardiologia permanecer positiva por um longo período, tal-vez para sempre, após a erradicação da infecção?. Cerisola e cols. 30, tendo obtido provas sorológicas positivas em exames repetidos mensalmente durante três anos, em pacientes tratados com nifurtimox - nos quais os xenodiagnósticos também repetidos mensalmente se mostraram negativos - estabeleceram analogia do fato com o que ocorre na sífilis, na bouba, no sistema Rh, etc, entidades nas quais, admitese, o desaparecimento do antígeno não se acompanha do desaparecimento dos anticorpos. A questão continua em aberto: a sorologia permanece positiva em virtude de memória sorológica - memória dos plasmócitos - ou pela presença, ainda, do Trypanossoma cruzi em quantidade não detectável pelo xenodiagnóstico? A verdade atual exige sorologia negativa, pelo menos enquanto as dúvidas existentes não forem elucidadas. Não podemos prever, no momento, qual será a verdade futura. INDICAÇÃO DE TRATAMENTO ESPECÍFICO Com os conhecimentos de que dispomos e baseados nos resultados obtidos por nós e pelos vários pesquisadores, podemos afirmar que o tratamento etiológico da doença de Chagas, na fase aguda, se impõe como indubitável, devendo ser iniciado o mais precocemente possível, seja com nifurtimox, seja com benzonidazol, uma vez que há provas incontestes de ocorrência de cura, representada pela negativação persistente das provas sorológicas e do xenodiagnóstico. E na fase crônica? Embora não se observe a negativação do xenodiagnóstico em todos os casos e nem a negativação das provas sorológicas naquelas em que ocorreu negativação reiterada do xenodiagnóstico, acreditamos que também aqui o tratamento deva ser feito, uma vez que, no mínimo, se consegue um efeito supressivo; de alguma forma isso deverá ser benéfico ao paciente- Cumpre assinalar que Andrade e cols. 25 observaram, ao exame histopatológico, lesões teciduais menos intensas em miocárdio de um grupo de camundongos tratados com nifurtimox, quando comparados ao grupo-controle. Todavia, os medicamentos disponíveis no momento apresentam efeitos colaterais importantes, o que, de certo modo, pode constituir óbice ao tratamento indiscriminado, fazendo-se absolutamente necessária uma estreita vigilância médica por ocasião da administração dos menos. Com base na experiência até agora acumulada e atendendo ao binômio tolerância/eficácia, podem-se adotar os seguintes esquemas posológicos: para o nifurtimox, 8 a 10 mg/kg/ dia em adultos e 15 mg/kg/dia em crianças, durante 60, 90 ou 120 dias, em três tomadas diárias, após as refeições; para o benzonidazol, 5 mg/kg/dia em adultos e 10 mg/kg/dia em crianças, durante 60 dias, em duas tomadas diárias, após refeições. Deve-se salientar que, com esses esquemas, ainda são observados efeitos colaterais com relativa freqüência, mormente em adultos. O controle parasitológico através do xeno-diagnóstico, reiteradamente praticado, deve ser executado sempre que possível. REFERÊNCIAS 1. Brener, Z. - Contribuição ao estudo da terapêutica experimental da doença de Chagas. Tese - Faculdade de Odontologia e Farmácia da Universidade de Minas Gerais. Belo Horizonte p Coura, J. R.; Rodrigues da Silva, J. - Aspectos atuais do tratamento da doença de Chagas. Arq. Bras. Med. 51: 283, Goble, F. 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