As afecções tireoidianas podem ser

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1 Nódulo da Tireoide: Quando e Como Investigar Profa. Dra. Gláucia M. F. S. Mazeto* As afecções tireoidianas podem ser genericamente divididas em disfunções e lesões orgânicas. Entre as lesões orgânicas, os nódulos de tireoide representam, provavelmente, as alterações que despertam maior interesse. A importância das lesões nodulares que acometem a glândula se fundamenta na sua elevada prevalência e na possibilidade de malignidade. De fato, os nódulos de tireoide são frequentes, embora as prevalências relatadas possam variar consideravelmente, dependendo da população estudada e do método diagnóstico utilizado. No estudo realizado em Framingham, comunidade localizada no Estado de Massachusetts, Estados Unidos (EUA), que avaliou indivíduos, por meio da palpação tireóidea, foram observados nódulos em 6,4% das mulheres e em 1,5% dos homens. (1) Porém, exames de ultrassonografia (US) e anatomopatológicos costumam ser mais sensíveis na detecção de nódulos tireoidianos. Assim, estudo realizado na Alemanha, com indivíduos entre 18 e 65 anos de idade, avaliados por meio de US, observou nódulos em 14% dos indivíduos. (2) É interessante ressaltar que 12% dos casos apresentavam nódulos maiores que 1 cm e que, daqueles com um nódulo palpável, 20-48% apresentavam nódulos adicionais ao US. (2) Já os estudos de autópsia podem encontrar nódulos tireoidianos em mais que 50% dos casos avaliados. (3) Além do método diagnóstico, a idade, o gênero e a presença de comorbidades podem influenciar na prevalência destas lesões, a qual é maior nas faixas etárias mais avançadas (4) e nas mulheres. (2) No Brasil, estudos com US observaram nódulos em 17% dos indivíduos aparentemente normais, mas com sobrepeso, (5) em 27% dos pacientes atendidos em um ambulatório médico geral, (6) em 29% dos pacientes com diabetes mellitus (7) e em 35% das mulheres com 40 anos ou mais de idade. (8) Embora possam ser várias as causas dos nódulos tireoidianos (quadro 1), (9) a preocupação que surge, quando estas lesões são detectadas, é a possibilidade de neoplasia maligna, a qual ocorre em 5%-15% dos nódulos, dependendo da presença de determinados fatores de risco. (10) Quadro 1. Principais etiologias dos nódulos tireoidianos Principais etiologias Cisto simples Bócio coloide Adenoma folicular Tireoidite de Hashimoto Tireoidite de Quervain (subaguda) Tireoidite aguda Fibrose Fonte: modificado de Gharib et al. (9) Hemorragia Calcificação Hemiagenesia da tireoide Linfonodo intratireoidiano Adenoma de paratireoide Câncer primário da tireoide Metástases * Professora Adjunta e Responsável pela Disciplina de Endocrinologia e Metabologia da Faculdade de Medicina de Botucatu Unesp. Responsável pelos Ambulatórios de Tireopatias e Neoplasias da Tireoide do Hospital das Clínicas de Botucatu. CRM-SP Prática Hospitalar Ano XVI Nº 95 Set-Out/2014 7

2 O câncer de tireoide é considerado uma neoplasia rara, com baixas taxas de incidência. (11) Porém, sua frequência vem aumentando, aparentemente, no mundo todo. Nos EUA, as taxas de incidência, em mulheres, aumentaram de 8,47/ /ano, no período entre 1997 e 2000, para 13,88/ /ano, entre 2005 e 2008, enquanto que na cidade de São Paulo, Brasil, comparando-se os mesmos períodos, as taxas evoluíram de 14,80/ /ano para 23,11/ /ano. (12) Porém, em São Paulo, e particularmente em mulheres, apesar do aumento de incidência, vem sendo observada diminuição da taxa de mortalidade pela neoplasia. (12) INVESTIGAÇÃO DOS NÓDULOS DA TIREOIDE Apesar da elevada frequência e das várias possibilidades etiológicas, todos os nódulos tireoidianos devem ser investigados quanto à possibilidade de câncer. (13) A dúvida reside em quão extensa deva ser esta investigação, particularmente em uma época onde existe uma grande profusão de métodos propedêuticos, os quais podem não ser indicados ou estar acessíveis a todos os pacientes. Nos últimos anos, vários consensos, guidelines e diretrizes, (9,10,13-16) abordando a investigação dos nódulos de tireoide, têm sido formulados. Estas publicações carreiam credibilidade, uma vez que suas recomendações são baseadas nas melhores evidências disponíveis na literatura científica. É verdade que, em endocrinologia, e particularmente no caso dos nódulos de tireoide, a força das evidências nem sempre é forte, com algumas recomendações sendo baseadas principalmente na opinião de especialistas. (11) E que uma mesma recomendação pode ter como base evidências diferentes, enquanto que uma mesma evidência pode induzir a recomendações Quadro 2. Principais dados da avaliação clínica, sugestivos de maior risco de malignidade, no caso de nódulo tireoidiano Sexo masculino Volumoso Idade abaixo dos 20 ou acima dos anos Crescimento rápido Diagnóstico prévio de câncer de tireoide tratado com tireoidectomia parcial Endurecido, com superfície irregular Nódulo incidentalmente detectado no FDG-PET (como captação focal) em pacientes oncológicos Aderido a planos profundos, pouco móvel História de exposição à radiação ionizante ou radioterapia cervical na infância ou adolescência Síndromes hereditárias como NEM 2, de Cowden, de Pendred, de Werner, Complexo de Carney, polipose adenomatosa familiar Historia familiar (parente de 1º. grau) de câncer de tireoide, especialmente se 2 membros afetados, no caso de CDT "O câncer de tireoide é considerado uma neoplasia rara, com baixas taxas de incidência. (11) Porém, sua frequência vem aumentando, aparentemente, no mundo todo" Associado à mudança da voz, ou com paralisia ipsilateral de corda vocal detectada Associado à dificuldade deglutitória Associado a linfonodomegalia cervical CDT: carcinoma diferenciado da tireoide; FDG-PET: fluorodeoxyglucose positron emission tomography; NEM 2: neoplasia múltipla tipo 2. Fontes: modificado de Kimura et al. e Rosário et al. (13,16) diversas. (11) De qualquer forma, estas publicações têm se mostrado muito úteis e podem auxiliar o médico quanto ao melhor direcionamento a ser adotado na abordagem dos casos. Avaliação clínica O primeiro passo na investigação do paciente com nódulo tireoidiano consiste na avaliação clínica cuidadosa, a qual deve ser realizada em todos os casos, uma vez que alguns fatores podem estar associados a maior risco de malignidade (quadro 2). (13,16) Assim, devem ser obtidos dados da história pessoal e familiar, do exame físico geral e, particularmente, do exame cervical. Na avaliação do pescoço, é importante observar eventuais desvios da traqueia ou ingurgitamento vascular, sugestivos de massa compressiva, bem como a presença, localização e características de suspeição dos linfonodos cervicais. (17) A tireoide deve ser avaliada quanto à presença de lesões visíveis ou palpáveis. Durante a palpação tireóidea, devem ser observados número, volume, localização, superfície, mobilidade, consistência e sensibilidade dos nódulos. (17) Avaliação laboratorial Além da avaliação clínica, todo nódulo de tireoide deve passar por uma investigação complementar, (11) a qual começa com a solicitação de exames laboratoriais séricos. Neste sentido, a dosagem do hormônio estimulador da tireoide (TSH) deve ser solicitada, para avaliar a possibilidade de nódulo autônomo (16) e porque concentrações mais elevadas do hormônio foram associadas a maior risco de malignidade. (13,18) É interessante observar que, segundo alguns autores, não apenas TSH mais elevado, mas concentrações mais baixas de tiroxina livre (T4L) e tri-iodotironina livre (T3L) também estariam associadas a maior risco de câncer. (19) Caso as concentrações de TSH se encontrem acima 8 Prática Hospitalar Ano XVI Nº 95 Set-Out/2014

3 dos valores de referência, deve ser realizada a dosagem do anticorpo antitireoperoxidase (anti-tpo) para investigar a presença de tireoidite de Hashimoto associada ao nódulo. (16) Ainda com relação à solicitação de exames séricos, um ponto que gera conflito é se haveria ou não a indicação da dosagem de calcitonina na avaliação diagnóstica inicial dos nódulos tireoidianos. Alguns autores têm relatado que a introdução da dosagem do hormônio na rotina diagnóstica repercute favoravelmente nas curvas de sobrevida dos pacientes com carcinoma medular de tireoide (CMT). (20) Os guidelines para abordagem de nódulos e carcinoma diferenciado da tireoide (CDT), publicados pela American Thyroid Association (ATA) em 2009, não se posicionaram contra ou a favor da dosagem rotineira do hormônio, (10) enquanto os guidelines das sociedades American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), Associazione Medici Endocrinologi (AME), e European Thyroid Association Medical (ETA), publicados em conjunto em 2010, colocam que a calcitonina basal poderia ser útil na avaliação inicial dos nódulos tireoidianos. (11) Já a recomendação do último Consenso Brasileiro direcionado aos nódulos é de que a dosagem não é necessária, exceto nos casos suspeitos ou com história familiar de CMT ou neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM 2). (16) Já a dosagem da tireoglobulina sérica não é rotineiramente indicada na avaliação diagnóstica dos nódulos tireoidianos. (9,10,16) Avaliação por exames de imagem Após a avaliação laboratorial, o próximo passo seria a realização de exames de imagem. Embora a cintilografia tireoidiana já tenha sido muito utilizada na avaliação das doenças da tireoide em geral, atualmente sua realização depende de indicações específicas. O exame, "Embora a cintilografia tireoidiana já tenha sido muito utilizada comumente, é realizado com os radiomarcadores pertecnetato de tecnécio ou radiodo, com os quais os nódulos tireoidianos podem se apresentar iso, hiper ou hipocaptantes. Embora estes últimos, historicamente, tenham sido associados a maior risco de malignidade, a maior parte dos nódulos da tireoide são hipocaptantes, ou frios, à cintilografia e a maioria destes é benigna. (21) Assim, atualmente, as principais indicações para a realização deste exame, no paciente com doença nodular, são a suspeita de nódulo hiperfuncionante ou quando o exame citológico evidencia neoplasia folicular. (16) A US cervical se constitui em um dos melhores exames para a avaliação e seguimento das lesões nodulares da tireoide. Deve ser indicada em todos os pacientes que as apresentem, (16) incluindo os casos com incidentalomas detectados por outros métodos de imagem indicados para outros fins. (13) Este exame permite avaliar se o nódulo é sólido, cístico ou misto. Além disso, permite a mensuração, bem como a avaliação das demais características nodulares, a detecção de outras lesões não palpáveis na tireoide e de linfonodopatias associadas. Algumas características nodulares, à US, têm sido associadas a maior risco de malignidade (quadro 3). (22) Neste aspecto, destaca-se a presença de microcalcificações, a qual apresenta, concomitantemente, maiores especificidade e valores preditivos positivo e negativo. (22) Conforme anteriormente referido, além do diagnóstico, a US é útil no seguimento dos nódulos de tireoide e, no caso de lesões benignas ao exame citológico, a US ou US/Doppler orientam a necessidade de repunção. (13) Também no caso dos incidentalomas, as Diretrizes Clínicas da Associação Médica Brasileira e da Agência Nacional de Saúde Suplementar sugerem que os pacientes de baixo risco para câncer de tireoide sejam acompanhados com US e dosagens de hormônios tireoidianos periódicos (anuais). (13) A elastografia, um método mais Quadro 3. Características do nódulo tireoidiano, ao exame de ultrassonografia, associadas a maior risco de malignidade Características na avaliação das doenças da tireoide em geral, atualmente sua realização depende de indicações específicas" Sensibilidade Especificidade Hipoecogenicidade Microcalcificações Macrocalcificações Margens irregulares Fluxo sanguíneo intranodular aumentado (Doppler) > diâmetro AP (em relação ao transverso) Sólido Adenomegalia regional VPP AP: anteroposterior; VPP: valor preditivo positivo; VPN: valor preditivo negativo. Fonte: modificado de Bastin et al. (22) VPN Prática Hospitalar Ano XVI Nº 95 Set-Out/2014 9

4 recente, que também utiliza o aparelho de US, tem se mostrado promissor na avaliação dos nódulos de tireoide. Como o próprio nome indica, tem como base a avaliação da elasticidade dos tecidos, que pode ser realizada por meio do transdutor, com as lesões benignas se apresentando mais e as malignas menos elásticas. Porém, a experiência com o método ainda é limitada e mais estudos são necessários para se estabelecer suas reais indicações e limitações. (16) Outros métodos de imagem, tais como tomografia computadorizada, ressonância magnética e FDG-PET (fluo rodeoxyglucose positron emission tomography) não são indicados de rotina na avaliação diagnóstica dos nódulos tireóideos, (16) sendo necessários apenas em casos específicos. Quadro 4. Indicações para a punção aspirativa por agulha fina em portadores de nódulos tireoidianos*, de acordo com Nódulo tireoidiano e câncer diferenciado de tireoide: atualização do consenso brasileiro Tamanho do nódulo Indicação de PAAF < 5 mm Não indicada 5 mm 10 mm 15 mm 20 mm Nódulo com aparente invasão extratireoidiana Linfonodo suspeito na US Pacientes com alto risco clínico de malignidade ou nódulo suspeito na US (a) Nódulo sólido hipoecoico (b) Nódulo sólido iso- ou hiperecoico (b) Nódulo complexo ou espongiforme (b) Todos PAAF do linfonodo *Exceto para nódulos hiperfuncionantes ou puramente císticos. a: para nódulo < 10 mm, sem invasão aparente ou linfonodos suspeitos, o acompanhamento com US, adiando a PAAF para quando este limite (10 mm) for ultrapassado, é uma conduta aceitável. b: mesmo sem achados suspeitos na US. PAAF: punção aspirativa por agulha fina; US: ultrassonografia. Fonte: modificado de Rosário et al. (16) Avaliação citológica A análise citológica do material obtido por meio de punção aspirativa por agulha fina (PAAF) se constitui no melhor método diagnóstico na avaliação do nódulo tireóideo. Apresenta elevada capacidade de distinguir lesões benignas e malignas, (23) além de ser um procedimento ambulatorial e de relativo baixo custo. Porém, considerando-se a elevada frequência dos nódulos tireoidianos, muitos dos quais incidentalomas, que podem ser encontrados em até 67% dos indivíduos, (24) e mesmo de microcarcinomas, cuja progressão pode ser lenta, (25) a indicação do procedimento deve ser criteriosa. E os critérios para a indicação da PAAF têm apresentado alguma variação entre as diferentes publicações. Assim, enquanto as últimas Diretrizes Brasileiras recomendam, genericamente, a PAAF em pacientes eutireoidianos com nódulos maiores que 1 cm, (13) e nos menores que 1 cm com características suspeitas ao US, o último Consenso Brasileiro recomenda que a indicação da PAAF deve considerar determinados aspectos clínicos, bem como o tamanho do nódulo e suas características ao US, estabelecendo categorias de pacientes nos quais a PAAF estaria ou não indicada (quadro 4). (16) Provavelmente, a escolha Quadro 5. Diagnósticos citológicos possíveis, e respectivo risco de malignidade, para os nódulos de tireoide, de acordo com a classificação de Bethesda Risco de Categoria malignidade I: não diagnóstico 1-4 II: benigno 0-3 III: lesão folicular de significado indeterminado 5-15 (LFSI ou FLUS) IV: neoplasia folicular V: suspeito para malignidade VI: maligno Fonte: modificado de Cibas & Ali, (26) por uma ou outra abordagem repercute tanto na taxa de diagnósticos de malignidade como na complexidade decisória da investigação. Um dos problemas com a avaliação citológica tireoidiana era a falta de uniformização entre os diagnósticos fornecidos pelos diferentes serviços. Recentemente, foi proposta uma padronização para a classificação destes diagnósticos citológicos, que ficou conhecida como Classificação de Bethesda. De acordo com esta, são considerados seis diagnósticos possíveis, os quais carreiam diferentes riscos de malignidade e que, consequentemente, implicam em diferentes abordagens terapêuticas (quadro 5). (26) Na categoria I, não diagnóstica, a PAAF deveria ser repetida. (26) Nas categorias V e VI, suspeita e maligna, respectivamente, a cirurgia é indicada. (26) Na categoria II, ou benigna, poderia ser indicado o seguimento clínico. (26) Porém, é importante ressaltar que mesmo os casos com diagnóstico citológico de benignidade podem carrear riscos de malignidade médios de até 8%. (27) Assim, os casos com citologia benigna que apresentem crescimento à US, maior que 50% em relação ao volume do início do seguimento, devem ser repuncionados. (16) A dúvida reside nas categorias III e IV, cujas taxas de malignidade podem variar entre 5% e 30%. Nestes casos, que poderiam ser considerados como de diagnóstico indeterminado, a decisão quanto à melhor conduta a ser adotada pode carrear considerável grau de ansiedade, tanto para o médico como para o paciente. No caso da categoria IV, o Consenso Brasileiro recomenda a cirurgia para os nódulos hipocaptantes à cintilografia, enquanto que no da categoria III, a recomendação é que a PAAF seja repetida em 3 a 6 meses. (16) Uma vez que a categoria III persista na nova PAAF, a cirurgia estaria indicada nos 10 Prática Hospitalar Ano XVI Nº 95 Set-Out/2014

5 casos suspeitos, clinicamente ou ao US, e nos nódulos maiores que 2 cm. (16) Nos pacientes com nódulos com citologia inicial indeterminada ou insatisfatória, que apresentem progressão durante o seguimento, a cirurgia também deveria ser considerada. (16) Devido às dificuldades diagnósticas com as categorias III e IV, estudos clínicos, ultrassonográficos, imuno- -histoquímicos e moleculares têm sido desenvolvidos na tentativa de encontrar marcadores que esclareçam a real natureza destas lesões. Neste sentido, por exemplo, assim como na avaliação dos nódulos tireoidianos em geral, (18,19) as dosagens hormonais de T4L e TSH poderiam representar uma alternativa viável. Porém, em nossa experiência, justamente nos nódulos com citologia aspirativa indeterminada, TSH e T4L não foram preditores de malignidade. (28) Recentemente, um painel diagnóstico que avalia a expressão de 167 genes, por meio de material obtido do lavado da agulha da PAAF, tornou-se comercialmente disponível. Na avaliação de nódulos com citologia indeterminada, apresenta valor preditivo negativo (VPN) de 95% (nos casos considerados benignos pelo teste, o risco de malignidade é de 5%) e valor preditivo positivo (VPP) de 40% (nos casos considerados suspeitos pelo teste, o risco de malignidade é de 40%). (29) Assim, segundo o Consenso Brasileiro, as recomendações cirúrgicas, citadas anteriormente para os nódulos categorias III e IV, poderiam ser alteradas se estes marcadores forem usados. (16) CONSIDERAÇÕES FINAIS Os nódulos de tireoide são frequentes e a maioria é benigna. O câncer de tireoide é uma neoplasia rara, mas sua incidência vem aumentando. Apesar das várias causas possíveis para a doença nodular tireoidiana, quando diante destas lesões, a principal dúvida que surge Figura 1. Fluxograma com a abordagem sugerida para os nódulos tireoidianos, de acordo com Nódulo tireoidiano e câncer diferenciado de tireoide: atualização do consenso brasileiro. *Os marcadores moleculares, caso disponíveis, poderiam ser úteis. (16) ** Os casos com citologia benigna que apresentem crescimento à US, maior que 50% em relação ao volume do início do seguimento, devem ser repuncionados; e naqueles com citologia indeterminada ou insatisfatória, que apresentem progressão durante o seguimento, a cirurgia deve ser considerada. (16) cm: centímetros; LFSI: lesão folicular de significado incerto; N.: nódulo; Neo: neoplasia; NL: normal; PAAF: punção aspirativa por agulha fina; TSH: hormônio estimulador da tireoide; US: ultrassonografia. Fonte: modificado de Rosário et al., (16) é se se trata ou não de uma neoplasia maligna. Assim, todo nódulo de tireoide deve ser investigado. O direcionamento desta investigação vai depender dos fatores de risco de malignidade presentes em cada caso e as condutas adotadas devem ser escalonadas (fig. 1). (16) REFERÊNCIAS 1. Vander JB, Gaston EA, Dawber TR. The significance of nontoxic thyroid nodules: final report of a 15-year study of the incidence of malignancy. Ann Intern Med 1968;69: Reiners C, Wegscheider K, Schicha H et al. Prevalence of thyroid disorders in the working population of Germany: ultrasonography screening in 96,278 unselected employees. Thyroid 2004;14: Vanderpump MP. The epidemiology of thyroid disease. Br Med Bull. 2011; 99: Mazzaferri EL. Management of a solitary thyroid nodule. N Engl J Med Feb 25;328(8): Tomimori E, Pedrinola F, Cavaliere H, Knobel M, Medeiros-Neto G. Prevalence of incidental thyroid disease in a relatively low iodine intake area. Thyroid Aug;5(4): Pimenta WP, Mazeto GM, Marins LV, Shibata SA, Yamashita S. Thyroid function assessment in ambulatory patients from the interior of the State of Sao Paulo. Arq Bras Endocrinol Metabol Apr;48(2): Pimenta WP, Mazeto GM, Callegaro CF, Shibata SA, Marins LV, Yamashita S, Padovani CR. Thyroid disorders in diabetic patients. Arq Bras Endocrinol Metabol Apr;49(2): Furlanetto TW, Peccin S, de O Schneider MA, dos S Zimmer A, dos Reis PS, Genro SK, Ferreira EV, Bittelbrum F, Müller AS, Silva RW, Siqueira II, mda Silveira MF. Prevalence of thyroid nodules in 40 years-old or old women. Rev Assoc Med Bras Oct-Dec;46(4): Gharib H, Papini E, Paschke R, Duick DS, Valcavi R, Hegedüs L, Vitti P; AACE/AME/ETA Task Force on Thyroid Nodules. American Association of Clinical Endocrinologists, Associazione Medici Endocrinologi, and European Thyroid Association medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules. J Endocrinol Invest. 2010;33(5 Suppl): Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ, Mazzaferri EL, McIver B, Pacini F, Schlumberger M, Sherman SI, Steward DL, Tuttle RM. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009 Nov;19(11): Gharib H, Papini E, Paschke R. Thyroid nodules: a review of current guidelines, practices, and prospects. Eur J Endocrinol Nov;159(5): Prática Hospitalar Ano XVI Nº 95 Set-Out/

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