Interbio v.1 n ÍNDICES HEMATOLÓGICOS EM PACIENTE HEMODIALISADOS TRATADOS COM ERITROPOETINA

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1 Interbio v.1 n ÍNDICES HEMATOLÓGICOS EM PACIENTE HEMODIALISADOS TRATADOS COM ERITROPOETINA HEMATOLOGICAL INDEXES IN HAEMODIALYSIS PATIENT TREATED WITH ERYTHOPOIETIN OLIVEIRA, Andréa Martinez de 1 ; SCHMITZ, Wanderlei Onofre 2 Resumo A anemia é uma diminuição da concentração de hemoglobina encontrada no interior das hemácias que reflete em uma deficiência do suprimento de oxigênio para os tecidos do organismo. A anemia na insuficiência renal crônica pode ser causada: pela produção renal insuficiente de eritropoetina (EPO), redução do tempo de meia vida das hemácias e hemólise. Estes dados interferem diretamente na qualidade de vida destes pacientes. Foram analisados dados de 70 pacientes portadores de insuficiência renal, sendo 31.43% (n= 22) do sexo feminino e 68.57% (n= 48) do sexo masculino submetidos ao tratamento hemodialítico na Clinica do Rim da Cidade de Dourados - MS. Todos os pacientes faziam uso de eritropoetina como tratamento complementar a diálise. A hemoglobina dos 70 pacientes analisados variou de a 11,96 g/dl, utilizando doses médias de eritropoetina de UI/Kg/semana. Mesmo pacientes submetidos à diálise por mais de 6 anos, com o uso da eritropoetina, apresentaram valores de hemoglobina de 10,98 g/dl. Embora a anemia seja considerada uma sintomatologia comum na insuficiência renal crônica, os resultados obtidos demonstraram que a utilização da eritropoetina em pacientes renais ajuda a manter os níveis de hemoglobina, melhorando a qualidade de vida destes pacientes. Palavras-chave: insuficiência renal crônica, eritropoetina, hemodiálise. Abstract The anemia is a decrease of hemoglobin concentration found inside the erythrocytes that reflects a deficiency of oxygen supply for the organism tissue. The chronic kidney insufficiency can be caused: for insufficient kidney production of erythropoietin (EPO), reduction of erythrocytes life time and hemolysis. These facts interfere directly in the life quality of these patients. Information of 70 patient studied with kidney insufficiency were analyzed, being 31.43% (n = 22) female and 68.57% (n = 48) male submitted to hemodialysis treatment in the Clinic of Kidney city of Dourados - MS. All patients use erythropoietin as complement of dialysis treatment. The hemoglobin of 70 analyzed patients varied from to 11,96 g/dl, using a regular erythropoietin doses of UI/Kg/week. Even patients submitted to dialysis for more than 6 years, with the use of erythropoietin, presented hemoglobin values of 10,98 g/dl. Although the anemia is considered a common symptomatologic in the chronic kidney insufficiency, the results obtained demonstrated that erythropoietin use in kidney patient it helps to maintain the hemoglobin levels, improving the life quality of these patients. Key-Words: chronic kidney insufficiency, erythropoietin, hemodialysis. 1 Biomédica formada no Centro Universitário da Grande Dourados-Unigran/MS. 2 Prof. Msc. em Patologia Experimental pela Universidade Estadual de Londrina-PR. Professor de Patologia no Centro Universitário da Grande Dourados Unigran/MS. - wandererita@ig.com.br.

2 Interbio v.1 n Introdução A insuficiência renal crônica (IRC) é definida como uma perda progressiva e irreversível da função renal, onde os rins não conseguem mais manter a filtração normal do sangue do paciente. No Brasil a prevalência de pacientes mantidos em diálises dobrou nos últimos oitos anos, passando de pacientes em 1994 para em É comum os pacientes com lesão renal apresentarem doenças hematológicas associadas, em especial a anemia crônica. Esta anemia esta relacionada com a carência nutricional dos pacientes renais e a diminuição da eritropoetina pelos rins (RAMÃO JUNIOR, 2005). O diagnóstico laboratorial da anemia apresentado pelos pacientes renais crônicos é fundamental para embasar o tratamento clínico destes pacientes (PETTIT, 2001; GARCIA, 2003). A produção renal insuficiente de eritropoetina (EPO) leva a uma anemia que reflete diretamente na redução da sobrevida e qualidade de vida dos pacientes (LUNO, 2005; ABENSUR, 2000). Para o paciente poder ser considerado anêmico ele deve apresentar concentrações de hemoglobina inferiores a 11g/dL em mulheres e 12g/dL em homens (PATCHETT, 2003). Um dos principais tratamentos para o paciente renal é a diálise sendo a hemodiálise a mais comum. Infelizmente a hemodiálise mesmo sendo importante para a manutenção da vida do paciente, pode apresentar conseqüências graves como a hemólise dos eritrócitos durante o processo de diálise, contribuindo para a anemia deste paciente (CARVALHO, 1999; VERRASTRO, 2002). A lesão renal leva a diminuição da produção da eritropoetina, que é um hormônio produzido pelos rins, sua função é estimular a produção de hemácias no organismo e sua falta leva a instalação da anemia crônica no paciente. Tratamentos com eritropoetina recombinante humana (rhuepo) podem ser uma das melhores formas de manutenção dos níveis de hemoglobina dos pacientes renais (PECES, 2003). Portanto o objetivo deste trabalho é avaliar os índices hematólogicos dos pacientes portadores de insuficiência renal crônica, submetidos a hemodiálises na clínica do Rim da cidade de Dourados, que fazem uso de eritropoetina. Insuficiência Renal Crônica O termo insuficiência renal crônica (IRC) é utilizado para descrever uma disfunção renal, através da avaliação da sua taxa de filtração glomerular ou clearance de creatinina. Na IRC a função renal tende a declinar lentamente até a perda total do rim. As manifestações clínicas desta doença envolvem: problemas cardíacos, endócrinos, hematológicos, neurológicos, distúrbios eletrolíticos e alterações do equilíbrio ácidobásico. Na IRC, o tratamento tem como objetivo minimizar os efeitos de uma condição potencialmente fatal que se não controlada pode levar o paciente a morte (YURI, 2000; RIYUZO, 2003). A IRC é a maior causa de morte entre os pacientes diabéticos (30 a 35%), outro grupo que apresenta alta incidência de IRC, são os pacientes portadores de hipertensão arterial, com idade entre 61 a 68 anos (SMELTZER, 1998; MOREIRA, 2004; RAMÃO JUNIOR, 2005). Com o agravamento das lesões renais, os rins deixam de eliminar metabólicos tóxicos e não consegue regular o balanço de água e sódio, provocando uma retenção de líquidos e o aparecimento de hipertensão arterial, além de edema de pulmão, disfunções hormonais e anemia. Se não tratada a IRC pode levar a conseqüências graves e mortais. Nos pacientes com função renal inferior a 50%, é comum observarmos associada a este quadro, a anemia crônica decorrente da diminuição da produção de eritropoetina pelas células renais. É a eritropoetina que atua estimulando a eritropoese na medula óssea (RIELLA, 1996; VERRASTRO, 2002).

3 Interbio v.1 n A anemia crônica em pacientes com IRC é resultado da depleção de eritropoetina (EPO), uma glicoproteína que estimula as células progenitoras eritróide na diferenciação de normoblasto para aumentar a massa de eritrócitos em resposta a uma hipóxia tecidual, a EPO é produzida pelas células renais (BRANTZ, 1994; MOREIRA, 2004). Este tipo de anemia é de intensidade leve à moderada (hemoglobina entre 9 e 12 g/dl), raramente os valores da hemoglobina são inferior a 8 g/dl e o hematócrito varia entre 23% e 40%. As hemácias são normocrômicas e normocítica, embora em 50% dos casos possam ser hipocrômicas e em 20% microcíticas. Na extensão do sangue periférico podem se observar várias alterações morfológicas dos eritrócitos: anisocitose (presença de diferentes tamanhos de eritrócitos) e poiquilocitose (alterações no formato dos eritrócitos), além da presença de reticulócitos em número elevado. Já a ferritina, proteína responsável por estocar o ferro no organismo pode apresentar valores elevados, sem com isso indicar uma reserva de ferro no organismo. Isso pode acontecer, por que a ferritina é uma proteína de fase aguda, que tem seus valores aumentados em processos inflamatórios e com isso seu aumento não expressaria o verdadeiro valor do estoque de ferro no organismo (BARRIOS, 2002). Para melhorar a qualidade de vida dos pacientes com doença renal crônica faz-se o emprego de EPO, mas ainda não estão definidos os níveis de hematócrito para iniciar o tratamento com EPO (PATCHETT, 2003). Abensur (2004), sugere o tratamento com Eritropoetina Recombinante Humana (rhuepo) quando o hematócrito for menor que 32%, associando sempre este valor ao estado clínico geral do paciente, mas para se fazer o uso da rhuepo é necessário que o paciente tenha uma reserva de ferro. Mas é muito difícil manter as reservas de ferro em pacientes em hemodiálise com apenas suplementação de ferro por via oral. A demanda por ferro tende a aumentar muito durante o tratamento com rhuepo, levando a maior pressão sobre as reservas já depletadas. Após a suplementação com rhuepo, há aumento no ritmo da eritropoese levando um fenômeno chamado deficiência funcional de ferro, que pode ser notado clinicamente por uma baixa saturação de transferrina apesar de uma concentração sérica de ferritina normal ou elevada (RATZ et al., 1996). A concentração de ferritina sérica e o índice de saturação de transferrina (TSAT) são os testes mais utilizados nos pacientes em diálise para avaliação do metabolismo do ferro e fornecer uma estimativa dos níveis de ferro no organismo. Os resultados devem ser utilizados para interpretar a resposta à terapia com rhuepo. Em geral, os pacientes em diálise necessitam de suplementação de ferro via endovenosa para complementar suas reservas devido a baixa absorção do ferro por via oral (MUNHEEKIN, 2002). A rhuepo pode ser utilizada por via intravenosa, em dose inicial de 75 UI/Kg/semana, que são administradas após cada sessão de hemodiálise. As doses podem ser aumentadas mensalmente em 25 UI/Kg/semana até o paciente atingir um hematócrito de 30%. Deve-se administrar ferro intravenoso quando a saturação da transferrina estiver abaixo de 20%, pois isso indica que a suplementação oral não está sendo bem absorvida para a manutenção da taxa de proliferação celular (CARVALHO et al., 1999). O uso da rhuepo pode eliminar a necessidade de transfusões sanguíneas em pacientes renais, pois diminuem a queda do hematócrito destes pacientes e com isso diminui os riscos de uma sensibilização imunológica, infecção ou sobrecarga de ferro decorrentes de transfusões sangüíneas. Com o tratamento pode se restabelecer o hematócrito ao normal, em pacientes anêmicos em estágio final da doença renal (ESCHBACH, 1987). A rhuepo traz grandes benefícios na qualidade de vida de pacientes com anemia e insuficiência renal, estabelecendo uma linha divisória clara na melhora da

4 Interbio v.1 n qualidade de vida, atividade funcional dos órgãos, estado de saúde, vida sexual, bem estar, satisfação de vida e felicidade. Tudo indica que uma melhora significativa nos parâmetros hematológicos dos pacientes em tratamento hemodialítico que utilizam rhuepo, leva a um aumento da qualidade de vida e diminuição dos índices de mortalidade (EVANS, 1990). A qualidade de vida de pacientes em diálise com uso de rhuepo estão relacionada a uma hemoglobina entorno de 11g/dL e um hematócrito na faixa dos 35% (WALLS, 1995). Em casos de respostas ineficientes ou resistência ao tratamento com rhuepo, os níveis de vitamina B12 e de ácido fólico devem ser investigados. A avaliação para causas de resistência não é conclusiva, devese considerar uma consulta hematológica e biópsia de medula óssea como último passo no processo para afastar a doença hematológica inesperada (ABENSUR, 2004). Mas o tratamento com rhuepo apresentaram certas complicações que devem ser acompanhadas, como: episódios de hipertensão e coagulação na fístula (WINEARLS, 1986). O agravamento ou surgimento de quadro hipertensivo ocorre em cerca de 23% dos pacientes (variando de 20% a 40%), eles também podem apresentar crises convulsivas, trombose de via de acesso vascular para hemodiálise, outros fenômenos trombolíticos, diminuição da eficiência da diálise, sintomas de gripe e olhos avermelhados. Diversas explicações surgiram para explicar estes fenômenos dentre elas o aumento da viscosidade sangüínea devido à diminuição da vasodilatação, uma maior ligação do óxido nítrico com a hemoglobina e a ação da rhuepo no efeito vasoconstritor direto. O tempo de sangramento diminui com a correção da anemia, empregando-se rhuepo, seja pelo aumento da massa eritrocitária ou pela elevação transitória no número de plaquetas. Foi verificada melhora da reatividade e da adesão plaquetária com o emprego da rhuepo, provavelmente devido ao aumento da atividade plasmática do fator de Von Willebrand ou pela interferência da eritropoetina na concentração de cálcio intracelular das plaquetas (CARVALHO, 1999; ABENSUR, 2000). Material e Métodos Grupo de estudo O grupo de estudo é composto por 70 pacientes portadores de insuficiência renal crônica que fazem uso regular de eritropoetina e que realizaram hemodiálise na Clínica do Rim da cidade de Dourados- MS no período de abril a agosto de Material utilizado O material analisado foi amostras de sangue obtidas através de punção venosa, coletando aproximadamente 3ml de sangue total em tubos de vidro 13 x 75 mm contendo anticoagulante EDTA e tubo sem anti-coagulante para separação do soro humano. Nas amostras de sangue avaliou-se o Hemograma Completo (ABX Micros 60) e parâmetros bioquímicos (ferro, ferritina e eritropoetina). Análise estatística Os dados descritos foram representados pela média e erro padrão da média ou média e desvio padrão da média. Foi utilizada a Análise de Variância (ANOVA) e Teste de Tukey, sendo os resultados considerados estatisticamente significativos quando p<0,05. Os gráficos apresentados utilizaram os programas de análise estatística computadorizada STATISTICA 6.0 (STAT SOFT) e programa gerador de gráficos ORIGIN 7.0. Resultados e Discussão Dos pacientes estudados (n=70), 31,4% são do sexo feminino (n= 22) e 68,6% são do sexo masculino (n= 48). A faixa etária variou de 22 a 83 anos, com uma idade

5 Interbio v.1 n média de 51 anos. O tempo de duração da sessão de hemodiálises era de 4 horas, durante três vezes por semana e apenas 2 pacientes realizavam duas sessão por semana. Tabela 1 - Parâmetros Hematológicos dos Pacientes Hemodiálisados TEMPO DE HEMODIÁLISE HEMÁCIA (mm 3 ) HEMOGLOBINA (g/dl) HEMATÓCRITO (%) RDW (%) 1 ANO (16) 3,82±0,14 10,94±0,37 33,41±1,20 15,43±0,28 2 ANOS (14) 3,38±0,24 10,09±0,69 30,50±2,24 15,26±0,17 3 ANOS (08) 4,11±0,14 11,96±0,27 35,32±0,94 15,01±0,33 4 ANOS (09) 3,70±0,12 11,17±0,39 33,11±1,17 14,97±0,72 5 ANOS (14) 3,70±0,16 10,38±0,43 30,39±1,56 15,37±0,32 6 ANOS (09) 3,80±0,22 10,98±0,61 31,31±2,29 15,53±0,50 A tabela apresenta análise hematológica dos pacientes submetidos a hemodiálises. RDW= distribuição de amplitude dos eritrócitos. ( ) = número de pacientes por grupo; médias ± erro-padrão. A tabela 1, mostra os parâmetro hematológica dos pacientes submetidos a hemodiálise, divididos em grupos de acordo com o tempo de hemodiálise. Na tabela observa-se que a eritropoetina foi eficaz em corrigir a anemia associada à insuficiência renal crônica. De acordo com a conduta clínica indicada pela National Kidney Foundation (NKF) os valores do hematócrito para estes pacientes devem ficaram entre 30 e 37%, os valores encontrados nos pacientes oscilaram entre 30,39±1,56 a 35,32±0,94, portanto os valores dos pacientes então dentro dos valores esperados. Segundo esta organização, os valores de hematócritos mais elevados trariam uma melhoria em vários parâmetros fisiológicos como o uso do oxigênio, função cardíaca e qualidade de vida. Baseados na NKF, a relação ideal para hemoglobina seria entre 9 a 12 g/dl para pacientes que recebem rhuepo e realizam hemodiálises. De acordo com o estudo, verificou-se valores de hemoglobina entre 10,09±0,69 a 11,96±0,27 g/dl. Os pacientes analisados apresentaram uma hemoglobina dentro dos parâmetros indicados pela NKF, garantindo assim a qualidade de vida destes pacientes. O tempo de diálise aparentemente não influencia no hematócrito e nos valores de hemoglobina. Tabela 2 - Análises Bioquímicas dos Pacientes Hemodiálisados TEMPO DE HEMODIÁLISE FERRO (µg/dl) FERRITINA (ng/ml) rhuepo UI/Kg/sem. 1 ANO (16) 118,1±17,3 673,7±129, ± ANOS (14) 095,7±13,4 773,6±231, ± ANOS (08) 103,7±15,3 385,2±126, ± ANOS (09) 095,8±12,7 537,5±060, ± ANOS (14) 106,6±06,4 666,5±088, ± ANOS (09) 141,6±15,6 575,7±136, ±1.509 Análise Bioquímica do Ferro Sérico, Ferritina e Eritropoetina dos Pacientes Submetidos a Hemodiálises. ( ) = número de pacientes por grupo; médias ± erro-padrão. A tabela 2 apresenta análise bioquímica do ferro sérico, ferritina e eritropoetina dos pacientes submetidos a hemodiálises, segundo o manual de condutas clínicas utilizados para tratamento de anemia em insuficiência renal crônica, pacientes que apresentam ferro sérico inferior a 100 mg/dl, têm uma deficiência de ferro no organismo, dos pacientes avaliados os grupos 2 e 4 anos, apresentam médias

6 Interbio v.1 n inferiores a 100 mg/dl, mas na verdade dentro deste grupo apenas 8,57% destes pacientes apresentam resultados inferiores devendo ter um acompanhamento constantemente para adequação. Essa deficiência pode se agravar quando houver necessidade maior de ferro para sustentar a síntese de hemoglobina. Apesar dos pacientes apresentarem uma ferritina sérica normal ou elevada. Entre os pacientes estudados, cerca de 16% apresentaram índice de saturação de transferrina maior que 50% e ferritina superior a 800 ng/ml, indicando a suspensão do ferro endovenoso e avaliação do ferro a cada três meses (resultados não demonstrados). Na figura 1, temos a concentração de hemoglobina dosada nos pacientes, pode-se constatar através do gráfico que apesar do tempo de hemodiálise a concentração da hemoglobina se manteve relativamente constante e próximo ao patamar indicado pela KDF. HEMOGLOBINA (g/dl) TEMPO DE HEMODIÁLISE (ANOS) Figura 1 - Níveis de Concentração de Hemoglobina dos Pacientes Submetidos a Hemodiálise. Médias ± erro-padrão. As doses média de rhuepo que os pacientes receberam (figura 2) apresentaram oscilações em sua concentração, levando a um estimulo na produção de hemácias nestes pacientes. Um problema clínico para a manutenção da hemoglobina com o tratamento com rhuepo, é a deficiência do estoque de ferro apresentado por alguns pacientes renais por tanto é recomendado avaliar a concentração de ferro e aplicar ferro endovenoso nestes pacientes se não houver uma resposta ao tratamento com a rhuepo e não apenas aumento a dose de rhuepo. Pois pacientes com ferro endovenoso muito baixo não respondem satisfatoriamente ao tratamento. DOSE DE rhuepo (UI/Kg/SEMANA) TEMPO DE HEMODIÁLISE (ANOS) Figura 2 - Doses de Eritropoetina Recombinante Humana (rhuepo) dos pacientes submetidos a hemodiálise. Médias ± erro-padrão. A ferritina é o ferro estocado no organismo, sendo considerado um marcador do estoque de ferro do paciente. Nos pacientes analisados a ferritina variou muito entre os grupos de pacientes (figura 3). Seu valor de referência é de 300 a 800 ng/ml, mas valores acima de 1000 ng/ml de ferritina são considerados valores elevados e normalmente relacionados com processos inflamatórios, que são relativamente comuns nos pacientes como insuficiência renal, estando associadas aos problema clínico da insuficiência renal. FERRITINA (ng/dl) TEMPO DE HEMODIÁLISE (ANOS) Figura 3 - Níveis de Ferritina Dosados no Soro dos Pacientes Submetidos a Hemodiálise. Médias ± erropadrão.

7 Interbio v.1 n A concentração de ferritina nem sempre vai refletir o ferro estocado pelo paciente, isto é causado pelo fato de que a ferritina que é uma proteína na fase aguda, pode aumentar em caso de inflamação aguda ou crônica, por isso a dosagem de ferro (figura 4) é imprescindível para avaliar corretamente os níveis de ferro dos pacientes. Nos pacientes analisados os grupos de 2 e 4 anos de hemodiálise apresentaram as menores concentrações de hemoglobina e as menores concentrações de ferro, mesmo que a concentração de ferritina destes pacientes não tenha sido as menores nestes grupos. Por isso os níveis de ferro se mantêm mais fiéis a concentração de hemoglobina que os níveis de ferritina, pois não aumentam por causa de processos inflamatórios como a ferritina. Nestes casos o aumento da dose de eritropoetina pode levar os pacientes a depleção de seus estoques de ferro, agravando o estado geral d paciente. Ao iniciar o tratamento com rhuepo, com o objetivo de atingir o hematócrito e hemoglobina preconizada para os pacientes com IRC, há necessidade de monitorizar a concentração de ferro e ferritina de cada paciente para otimizar a dose de rhuepo. Já que não é possível prever com precisão a fração de pacientes que responderá adequadamente a dose de rhuepo. FERRO SÉRICO (µg/dl) TEMPO DE HEMODIÁLISE (ANOS) Figura 4 - Níveis de Ferro Sérico Dosados no Soro dos Pacientes Submetidos a Hemodiálise. Médias ± erro-padrão. Na dosagem de ferro sérico observamos a deficiência funcional de ferro em alguns grupos (2 a 4 anos) que pode estar associada com as perdas de ferro sérico através da hemodiálises e pela má absorção de ferro por via oral, que não conseguem manter elevados os níveis de ferro sérico, indicando para estes pacientes o uso de ferro via endovenosa, para sanar esta deficiência e permitir a ação da rhuepo na produção de hemácias. Os dados demonstram que quanto mais baixo o ferro sérico, maior a probabilidade de o pacientes ser deficiente em ferro, mesmo com a concentração de ferritina normal ou elevada, pois esta sofre ação de outros fatores, portanto a rhuepo só será capaz de induzir a produção de hemácias se houver ferro disponível, caso contrário a o tratamento será relativamente ineficaz. Prevenir a anemia e seus efeitos colaterais é fundamental para diminuir os índices de mortalidade nos pacientes portadores de insuficiência renal crônica que realizam a hemodiálises. Conclusões Embora a anemia seja considerada uma sintomatologia comum na insuficiência renal crônica, os resultados obtidos demonstraram que a presença de um estoque de ferro na forma de ferritina e níveis normais de ferro sérico são fatores importantes para manter uma constante maturação eritrocitária, reduzindo as queda do número de hemácias e a concentração de hemoglobina destas hemácias. A sobrevida dos pacientes em diálise tem um aumento significativa a medida que o hematócrito e a hemoglobina atinjam valores maiores ou iguais a 30% e 9 mg/dl respectivamente. Por isso o uso da eritropoetina para estimular a produção de hemácias e melhora a qualidade de vida desses pacientes mantendo níveis mais altos de hemoglobina e hematócrito, deve ser parte fundamental do tratamento destes pacientes assim como o acompanhamento dos níveis de ferro sérico e ferritina, para assegurar a qualidade do tratamento a proporcionar uma melhora na

8 Interbio v.1 n função cardíaca, muscular, sexual e qualidade de vida destes pacientes. Referências Bibliográficas ABENSUR, H. Níveis-alvo de hematócrito e hemoglobina com o emprego de eritropoetina. Jornal brasileiro de nefrologia, São Paulo, ed. 22, s. 5, p.28-46, ABENSUR. H.; Anemia da doença renal crônica. Jornal brasileiro de nefrologia, São Paulo, ed. 26, s 1, p , BARRIOS, M.F. Anemia de los procesos crônicos. Aspectos clínicos y de laboratório. Revista Cubana Hematologia Inmunologia Hemoterapia, Cuba, p , BRANTZ, K.Z. Análise de eritropoetina recombinante humana. Jornal brasileiro de nefrologia, ed. 22, p , CARVALHO. M.; BRANCO, P.P.; LUVIZOTTO, M.L.; Eficácia da eritropoetina administrada por via intravenosa em doses baixas na anemia associada à insuficiência renal crônica. Estudo de 20 pacientes em hemodiálise. Jornal brasileiro de nefrologia, ed. 21, p , ESCHBACH, J.W. et al. Correction of the anemia of end-stage renal disease with recombinant human erythopoietin. Results of a combined phase I and II clinical trial. The New England Journal of Medicine v. 316, p.73-78, EVANS, R.W. et al. The quality of life of hemodialysis recipients treated with recombinant human erythropoietin. Cooperative multicenter Epo clinical Trial group. Journal of the American Medical Association; v. 263, n. 6, p , GARCIA, E.C. Variación genética y progresión de la insuficiencia renal. Serviço de nefrologia, Madrid, v. 23 s. 4, p , LUNO, Z.W. anemia de doença crônica. Roche in news v.7 p. 1-3, with cancer. Journal of Korean Medicine Scents, v. 17: p , PATCHETT. S.; BALLINGER A. Manual de Fundamentos da Clínica Médica. 3 ed. São Paulo: Editora Santos, PECES, R. Anticuerpos anti-eritropoyetina recombinante. Servicio de Nefrologia, Madrid, v. 23 n. 1, p , PETTIT, J.H.; HOFFBRAND, A.V. Hematologia Clínica 3 ed. São Paulo: Editora Manollo, p , RAMÃO JUNIOR, J.E. Doença renal crônica: definição, epidemiologia e classificação. Roche in news, São Paulo, v.35, p , RATZ, C.G. et al. Effect of human erythropoietin derived from recombinant DNA on the anaemia of patients maintained by chronic haemodialysis. The Lancet. v 22, s.2, p , RIELLA, C.M. et al. Princípios de nefrologia e distúrbios hidroeletrolíticos. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan, 3 ed. p RIYUZO, M.C. et al. Insuficiência renal crônica na criança: aspectos clínicos, achados laboratoriais e evolução. Jornal Brasileiro de Nefrologia, São Paulo, v. 25, p SMELTZES, S.C. et al. Tratado médico-cirúrgico. Rio de Janeiro, Editora Guanabara, 8 ed., p. 203, VERRASTRO, T.; NETO, S.W.; LORRENZI, T.F. Hematologia e Hemoterapia: fundamentos de morfologia, fisiologia, patologia e clínica. 1 ed. São Paulo: Editora Atheneu, p , WALLS, J. Haemoglobin is more better? Nephrology Dialysis Transplantation, v. 10, s. 2, p , YURI, L. et al. Insuficiência renal Aguda: Fisiologia renal. 1 ed., São Paulo, Editora Atheneu;. p , MOREIRA, T.D. et al. Avaliação da prevalência de anemia em grupos diabéticos e não diabéticos e sua relação com insuficiência renal crônica. News Lab, v. 62, p , MOURA. L.A. et al. Anemia crônica e glomerulopatia secundária à doença de depósito das cadeias leves. Revista brasileira de hematologia, hemoterapia. São Paulo, v. 26, p , MUNKEENKIM, S.J. Defective Erythtopoesis in Bone marrow is a mechanism of anemia in children