RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO. Cada comprimido contém 25 mg de hidroclorotiazida e 50 mg de triamtereno.

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO DYAZIDE 25 mg + 50 mg comprimidos 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém 25 mg de hidroclorotiazida e 50 mg de triamtereno. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimidos. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas O Dyazide está indicado no tratamento da hipertensão ligeira a moderada, podendo ser administrado isoladamente ou em combinação com outros fármacos anti-hipertensores. Dada a acção poupadora de potássio do triamtereno, o Dyazide protege os doentes do efeito expoliador de potássio das tiazidas, o qual pode ser particularmente perigoso, por exemplo nos doentes digitalizados. O Dyazide está também indicado na terapêutica do edema associado à insuficiência cardíaca congestiva, cirrose hepática ou síndroma nefrótico, bem como na terapêutica do edema induzido por fármacos (ex. corticosteróides e estrogéneos). 4.2 Posologia e modo de administração O tratamento da hipertensão arterial e dos edemas não é estático, devendo ser definido para cada doente e reavaliado conforme a evolução da situação clínica. Na hipertensão arterial, a dose inicial habitual para adultos é de 1 comprimido por dia, podendo ser aumentada para dois comprimidos, se necessário, para controlo da pressão arterial. Nas situações de edema, a dose inicial habitual para o adulto é de um ou dois comprimidos, duas vezes ao dia, após as refeições. Alguns doentes poderão ser mantidos num regime de um comprimido diário ou em dias alternados.

2 Uma vez que se verificou que a dose com máximo efeito diurético se situa entre mg de clorotiazida (GAG 720), recomenda-se que a dose máxima não exceda os quatro comprimidos. Verificou-se que doses de hidroclorotiazida superiores a 50 mg/dia não aumentam geralmente o efeito anti-hipertensor excepto se o doente estiver submetido a uma dieta com alto conteúdo em sal. Quando se utilizam outros fármacos hipotensores conjuntamente com Dyazide, a dosagem dos mesmos deverá ser ajustada, geralmente para metade da dose habitual. Esta medida é particularmente necessária no caso de se tratar de um fármaco bloqueador ganglionar. Utilização em crianças Não se recomenda a prescrição de Dyazide a crianças, uma vez que não existem dados suficientes relativos à utilização do fármaco neste grupo etário. 4.3 Contra-indicações O Dyazide está contra-indicado em doentes com: - insuficiência renal progressiva, incluindo oligúria, anúria ou aumento progressivo dos valores de ureia; - hipercaliemia (induzida ou não pelo Dyazide); - insuficiência hepática; - hipersensibilidade às substâncias activas ou a qualquer dos excipientes; - hipersensibilidade a quaisquer outros fármacos derivados das sulfonamidas. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização O Dyazide é um fármaco que combina dois natriuréticos (ver secção 5.1). Assim, há que monitorizar regularmente os níveis séricos de sódio porque, embora raramente, pode ocorrer hiponatremia nos doentes submetidos a terapêuticas prolongadas com Dyazide. Não deverão ser administrados suplementos de potássio ou sais de potássio a doentes medicados com Dyazide, a menos que desenvolvam hipocaliemia ou que haja uma redução significativa da ingestão de potássio. Só muito raramente ocorre hipocaliemia em doentes a fazerem Dyazide, devido ao efeito poupador de potássio do componente triamtereno; no entanto, se tal acontecer - no decurso de uma terapêutica prolongada com doses elevadas ou em doentes com dieta com restrição de sal deverão instituir-se suplementos de potássio ou uma dieta rica em potássio. Tais medidas serão suspensas assim que se verifique um aumento anormal dos valores do potássio sérico e, se necessário, deve substituir-se o Dyazide por um diurético unicamente tiazídico ou por furosemida até à normalização dos valores do potássio. O aumento anormal do potássio no soro, ainda que seja raro, é sem dúvida a perturbação electrolítica mais grave associada à terapêutica com Dyazide. A hipercaliemia está associada a perturbações do ritmo cardíaco. A determinação dos níveis séricos de potássio deverá ser feita periodicamente, durante a terapêutica com Dyazide. Esta monitorização é particularmente importante no tratamento

3 de doentes com suspeita de, ou com insuficiência renal confirmada, nomeadamente em idosos ou diabéticos. O desequilíbrio electrolítico que se observa frequentemente em doentes com insuficiência cardíaca, doença renal ou cirrose hepática, poderá também ser agravado pelos diuréticos. Este facto deverá ser tomado em consideração durante a terapêutica com Dyazide, sempre que este for administrado em altas doses e por períodos prolongados, ou em doentes com dieta com restrição de sal. Assim, recomenda-se que sejam feitas, periodicamente, determinações dos níveis séricos dos electrólitos, durante a terapêutica. Também pelo risco de alterações do equilíbrio hidro-electrolítico, o Dyazide deverá ser cuidadosamente administrado a doentes com insuficiência hepática ou com doença hepática progressiva. Dyazide poderá produzir uma elevação dos níveis sanguíneos de ureia e de creatinina, ou de ambos. Estas alterações são aparentemente secundárias a uma redução reversível da taxa de filtração glomerular ou do volume do líquido intravascular, não sendo atribuíveis a toxicidade renal do fármaco. Se se verificar um aumento da ureia sanguínea, da creatinina e/ou do ácido úrico, suspender a terapêutica com Dyazide. Há referência a casos de leucopenia, trobocitopenia, agranulocitose e anemia aplástica, associados à terapêutica com tiazidas. Recomenda-se a observação regular dos doentes em tratamento com Dyazide, para despiste da discrasia sanguínea que, embora raramente, pode ocorrer. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Há um risco acrescido de toxicidade do lítio, quando este é administrado concomitantemente com diuréticos, dado que estes reduzem a sua depuração renal. Dyazide não deverá ser administrado a doentes medicados com outros fármacos poupadores de potássio, tais como: amiloride e espironolactona. A administração concomitante de fármacos inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) deverá, pelo mesmo motivo, ser evitada. Foi efectuado um estudo cujos resultados sugerem que nos doentes medicados simultaneamente com colestiramina e tiazidas, a administração de colestiramina 4 horas antes da hidroclorotiazida, se traduz por uma diminuição de 30 a 35 % da absorção da tiazida. A hidroclorotiazida aumenta a excreção urinária de cloranfenicol mas, aparentemente, não interfere com os valores séricos do composto. Tem sido referido na literatura que os AINEs podem antagonizar a acção dos diuréticos de ansa, dos poupadores de potássio e, eventualmente, das tiazidas, levando à redução da sua actividade natriurética e subsequentemente diurética. A interacção é influenciada pela idade do doente, pela existência de insuficiência renal ou de insuficiência cardíaca, pela dosagem e duração do tratamento e pelo perfil farmacocinético do fármaco. Do ponto de vista clínico, o principal risco da diminuição da resposta natriurética aos diuréticos, induzida pelos AINEs, é o agravamento de uma situação de insuficiência cardíaca ou redução do efeito anti-hipertensor. É necessário ser-se extremamente cauteloso com a prescrição de AINEs a doentes com insuficiência cardíaca grave, sobretudo se associada a hiponatremia, a idosos ou a doentes com insuficiência renal.

4 A indometacina atenua o efeito anti-hipertensor das tiazidas, e são conhecidos os seus efeitos nocivos sobre o rim. Estão descritos casos raros de insuficiência renal aguda em doentes medicados com indometacina e Dyazide, pelo que se recomendam precauções especiais aquando da prescrição simultânea de indometacina com agentes poupadores de potássio tal como o triamtereno. A clorpropamida potencia o efeito natriurético do Dyazide, pelo que a prescrição simultânea dos dois fármacos aumenta o risco de hiponatremia grave. Foi descrito um caso em que a associação hidroclorotiazida potenciou a toxicidade da amantadina. 4.6 Gravidez e aleitamento A experiência decorrente da administração da hidroclorotiazida durante a gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são insuficientes. A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária. Com base no mecanismo de acção farmacológico da hidroclorotiazida, a sua administração durante o segundo e o terceiro trimestres podem comprometer a perfusão fetoplacentária e pode causar efeitos fetais e neonatais tais como icterícia, distúrbios no equilíbrio electrolítico e trombocitopenia. A hidroclorotiazida não deve se administrada no edema gestativo, hipertensão da gravidez ou pré-eclampsia devido ao risco de diminuição do volume plasmático e hipoperfusão placentária, sem efeitos benéficos relativamente ao curso da doença. A hidroclorotiazida não deve ser administrada na hipertensão essencial em mulheres grávidas, excepto nas raras situações em que não pode ser utilizada outra alternativa terapêutica. As tiazidas e o triamtereno podem ser excretados para o leite materno. Se a utilização de Dyazide for indispensável, o aleitamento deve ser interrompido. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não aplicável. 4.8 Efeitos indesejáveis Após a administração de Dyazide, sobretudo quando utilizado em doses elevadas, podem ocorrer alterações do equilíbrio hidro-electrolítico, nomeadamente, hipercaliemia e hiponatremia. Só muito raramente pode ocorrer hipocaliemia em doentes a fazerem Dyazide, devido ao efeito poupador do potássio do componente triamtereno. No entanto, estão descritos casos de hipocaliemia no decurso de uma terapêutica prolongada com doses elevadas ou em doentes com dieta com restrição de sal. As manifestações associadas a estas alterações são: cãibras musculares, fatigabilidade, tonturas, cefaleias, secura da boca e mais raramente arritmias e hipotensão postural. O desequilíbrio electrolítico que se observa frequentemente em doentes com insuficiência cardíaca, doença renal ou cirrose hepática, poderá também ser agravado pelos diuréticos.

5 Dyazide deverá ser cuidadosamente administrado a doentes com insuficiência hepática ou com doença hepática progressiva, dado que pequenas alterações do equilíbrio hidroelectrolítico nesses doentes poderão precipitar coma hepático. O triamtereno pode provocar acidose metabólica, por reduzir a reserva alcalina. Dyazide poderá produzir uma elevação dos níveis sanguíneos de ureia e de creatinina, ou de ambos, sendo ineficaz em doentes insuficientes renais com depurações de creatinina < 30 ml/h. Têm-se verificado casos raros de discrasia sanguínea em doentes medicados com triamtereno, assim como este fármaco pode causar anemia megaloblástica em doentes com cirrose alcoólica, provavelmente por inibição da redutase do dihidrofolato em doentes com diminuição da ingestão de ácido fólico. Além disso, há referência a casos de leucopenia, trombocitopenia, agranulocitose e anemia aplástica, associados à terapêutica com tiazidas. O triamtereno em doses elevadas aumenta a incidência de litíase renal. Dyazide também pode ser responsável pelo aparecimento de reacções de hipersensibilidade que se traduzem por erupção cutânea, urticária, fotossensibilidade e púrpura. Embora raramente, estão descritos casos de anafilaxia associada à administração do fármaco. Náuseas e vómitos, diarreia ou obstipação podem ocorrer no decurso da terapêutica com Dyazide. Foram também descritos raros casos de nefrite intersticial, não tendo, no entanto, sido possível estabelecer uma relação com o fármaco. Raras vezes, os recém-nascidos, filhos de mães medicadas com tiazidas durante a gravidez, desenvolveram quadros de trombocitopenia, pancreatite ou hipoglicémia. O uso prolongado de Dyazide (tal como de outros diuréticos tiazídicos) associa-se igualmente a efeitos metabólicos: 1) elevação dos níveis de glicémia e redução do efeito da insulina nos doentes diabéticos, os quais podem ser agravados por hipocaliémia concomitante. 2) hipercolesterolémia e hipergliceridémia. 3) hiperuricémia. tendo-se verificado serem estas alterações dose-dependentes. 4.9 Sobredosagem O principal risco decorrente da sobredosagem com Dyazide é o desequilíbrio electrolítico. A sintomatologia é variável e inclui poliúria, náuseas, vómitos, astenia, adinamia, febre, rubor facial e hiperreflexia dos tendões profundos. No caso de surgir hipotensão, é necessário instituir terapêutica com fármacos vasopressores, ou administrar fluidos IV tais como o levarterenol, para manter a pressão arterial. Monitorizar cuidadosamente os valores dos iões séricos e o equilíbrio hídrico. O tratamento consiste na indução imediata de vómito ou lavagem gástrica. Não existe antídoto específico. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

6 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Aparelho cardiovascular. Anti-hipertensores. Diuréticos. Associações de diuréticos. Código ATC: C03EA01 O Dyazide é um fármaco diurético/anti-hipertensor composto pela associação da hidroclorotiazida, um derivado das benzotiazidas, com o triamtereno, uma pteridina. A hidroclorotiazida actua directamente a nível do rim, aumentando a excreção de Cl -, Na + e K +. Tal como acontece com muitos outros ácidos orgânicos, as tiazidas são activamente segregadas no túbulo proximal e o seu local de acção mais importante, senão único, é na porção proximal do túbulo distal. A hidroclorotiazida bloqueia a reabsorção de Na + e Cl -, com o consequente aumento da quantidade de sódio que atravessa o túbulo distal e do volume de água excretada. Uma fracção do Na + adicional presente no túbulo distal é sujeito a uma permuta com iões K + e H +. Com a administração prolongada de hidroclorotiazida, a depleção mantida de Na+ pode desencadear mecanismos de compensação que levam a um aumento destas trocas, causando uma perda excessiva dos iões K + e H +. A acção natriurética é relativamente modesta, quando comparada com a de outro tipo de diuréticos, o que é devido ao facto de cerca de 90% do sódio filtrado ser reabsorvido antes de atingir o local de acção do fármaco. O triamtereno exerce a sua acção a nível do túbulo distal, inibindo a reabsorção de Na + e a sua permuta com iões K + e H +. Assim, o triamtereno potencia a acção natriurética da hidroclorotiazida, contrariando, em simultâneo, as perdas excessivas de K + e H + induzidas por este fármaco. 5.2 Propriedades farmacocinéticas A hidroclorotiazida é rapidamente absorvida quando administrada por via oral, verificando-se a resposta natriurética máxima cerca de 1,8 horas após a sua administração. Certas substâncias, nomeadamente as resinas básicas de troca aniónica que se ligam aos sais biliares, diminuem a absorção das tiazidas, em geral, e da hidroclorotiazida, em particular. A absorção de hidroclorotiazida também pode ser afectada pela administração simultânea de alimentos. No entanto, na medida em que os resultados dos vários estudos foram contraditórios, é impossível definir as vantagens ou desvantagens da administração simultânea. A semi-vida plasmática é de 4 a 5 horas, com uma fase terminal subsequente mais prolongada. A semi-vida biológica pode atingir as 15 horas. É excretada inalterada na urina. A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária e é excretada no leite materno. O triamtereno também é rapidamente absorvido quando administrado por via oral, sendo a sua biodisponibilidade de cerca de 50%.

7 Tem uma semi-vida plasmática de aproximadamente 2 horas, circulando ligado às proteínas plasmáticas numa percentagem significativa (+/- 60%). É extensamente metabolizado e eliminado predominantemente pela urina sob a forma de metabolitos e de uma pequena fracção de triamtereno inalterado. Os estudos animais indicam que o triamtereno atravessa a barreira placentária e é excretado no leite materno. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Amido de arroz Celulose microcristalina Estearato de magnésio Carboximetilamido sódico Talco 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 5 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 25 C. Conservar na embalagem de origem. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Blister termoformado de PVC/alumínio. Embalagens de 10, 30, 60 e 100 comprimidos doseados a 25 mg de hidroclorotiazida e 50 mg de triamtereno. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e de manuseamento

8 Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Decomed Farmacêutica, S.A. Rua Sebastião e Silva, Massamá Telefone: NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO N.º de registo: comprimidos, 25 mg + 50 mg, blister de PVC/Alu N.º de registo: comprimidos, 25 mg + 50 mg, blister de PVC/Alu N.º de registo: comprimidos, 25 mg + 50 mg, blister de PVC/Alu N.º de registo: comprimidos, 25 mg + 50 mg, blister de PVC/Alu 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 24 Novembro 1969 Data de revisão: 30 Outubro 1994 Data da última renovação: 30 Outubro DATA DA REVISÃO DO TEXTO