Atualização em Farmacoterapia. Testosterona Gel

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1 Atualização em Farmacoterapia 1 Testosterona Gel Segura e eficaz no tratamento do hipogonadismo, restabelecendo os níveis de testosterona aos níveis eugonadais 1. A testosterona em gel transdérmico aplicada na parte superior da coxa ou braços é eficaz na terapêutica do hipogonadismo masculino 5. A associação oral de testosterona + dutasterida aumenta significativamente os níveis séricos de testosterona em pacientes com hipogonadismo 7.

2 Porcentagem de pacientes (%) Estudos & Atualidades Estudo randomizado, duplo-cego e placebo controlado avalia a segurança e eficácia após aplicação de gel de testosterona 1,62% em homens hipogonadais 1. 2 Neste estudo, 274 homens hipogonadais, idade entre 18 e 80 anos, apresentando concentração sérica total de testosterona <300ng/dl e PSA (antígeno prostático específico) < 2,5ng/dl foram randomizados em dois grupos e receberam um dos seguintes tratamentos: Grupo 1 (n=234) Testosterona gel 1,62% Grupo 2 (n=40) Placebo O tratamento teve duração de 182 dias. O gel de testosterona 1,62% ou placebo foi aplicado diariamente na região dos braços/ombros ou abdômen. Inicialmente, foi aplicado 1,25g do gel. Posteriormente, as doses foram ajustadas nos dias 14 (aumento pra 2,5g), 28 (aumento pra 3,75g) e 42 (aumento pra 5g). O percentual de pacientes que atingiram a concentração normal dos níveis de testosterona ( ng/dl) foi mensurado após 14, 56, 112 e 182 dias de tratamento. Maior percentual de pacientes que receberam tratamento com a testosterona gel 1,62% apresentou-se dentro da faixa eugonadal (níveis normais de testosterona) quando comparados ao placebo; O tratamento com o gel de testosterona foi seguro e bem tolerado pelos pacientes durante o período do estudo; Porcentagem de pacientes que esavam dentro da faixa eugonadal após tratamento com testosterona gel ou placebo 1. * 82,05 O tratamento com gel de testosterona 1,62% é seguro e eficaz no tratamento do hipogonadismo, restabelecendo os níveis de testosterona aos níveis eugonadais Gel de testosterona 1,62% *p<0,0001 versus placebo 32,8 Placebo A aplicação de um gel de testosterona 1,62%, por um período superior a um ano, mostra-se segura e eficaz no tratamento de homens hipogonadais, demonstrando um percentual superior a 77% de pacientes atingindo níveis séricos normais de testosterona ao final do período de estudo 2. Propostas Terapêuticas Testosterona base...1,62% 1 Gel transdérmico de alta penetração qsp...60g Administrar até 5g do gel ao dia. A reposição de testosterona transdérmica melhora a força muscular, melhora os sintomas da ginecomastia, altera a distribuição de gordura corporal, demonstrando ser uma terapia segura e bem tolerada em indivíduos com hipogonadismo que apresentam cirrose hepática 3. Testosterona base...2% 4 Gel transdérmico de alta penetração qsp...60g Administrar 7,5g do gel ao dia. A aplicação de um de testosterona 2% restabeleceu os níveis de testosterona em mais de 75% dos pacientes, apresentando baixo risco de atingir níveis de testosterona suprafisiológicas, sendo uma opção adequada para terapia de reposição hormonal em homens hipogonadais, devido ao local e forma de aplicação 4.

3 Estudos & Atualidades 3 Gel transdérmico de testosterona: farmacocinética, eficácia de dose e local de aplicação em homens com hipogonadismo 5. Neste estudo aberto e randomizado, com seis regimes de tratamento, em três vias, dividido em três fases, seis homens participaram em cada um dos regimes de tratamento, conforme tabela ao lado. Testosterona Regimes g % Dose, mg Administração Local de aplicação A Diariamente Braço B Diariamente Braço C Dias 1, 3, 5, 7 Dias 2,4,6 D Dias 1, 3, 5, 7 Dias 2,4,6 Braço Parte superior da coxa Braço Parte superior da coxa E (40)* Parte superior da coxa manhã Braço tarde F (20)* Parte superior da coxa manhã G 1,5 2 30(60)* Diariamente em cada coxa Braço tarde Parte superior das coxas A preparação de testosterona 1 e 2% em gel seguiu a formulação apresentada na USP/NF, contendo etanol, carbopol, além de propanol, propilenoglicol, ácido oleico, água purificada, entre outros. Os participantes foram randomizados e avaliados em três fases de tratamento (I, II e III) com a aplicação de 1g/cm 2 testosterona (gel industrializado com 1% de testosterona), correspondendo aos regimes A-F. Durante o tratamento de fase IV (regime G) os participantes foram submetidos a aplicação de 1,5g de gel com 2% de testosterona, aplicado, duas vezes ao dia, em 150cm 2 da pele da parte superior da coxa (dose diária total de 60mg). A aplicação de testosterona gel uma ou duas vezes ao dia no braço ou na parte superior da coxa resulta em aumento das concentrações de testosterona sérica; O estudo confirma que a aplicação diária resulta em efeito cumulativo, com maiores concentrações de testosterona sendo observadas no dia 7; A maior concentração de testosterona sérica foi observada no grupo G, submetido a duas aplicações diárias de testosterona gel transdérmico (60mg/dia). Os pesquisadores concluem que a utilização do gel de testosterona da formulação G, juntamente com o ajuste do esquema posológico proporciona os melhores resultados e a melhor farmacocinética para a testosterona, quando comparada aos demais regimes de tratamento. A capacidade da formulação G alcançar as concentrações séricas de testosterona no intervalo de 24 horas é maior quando comparado aos outros grupos estudados, apresentando-se como uma maneira apropriada e vantajosa. Também é recomendada a utilização do gel de testosterona, duas vezes ao dia, para garantir a manutenção do nível sérico de testosterona de acordo com as necessidades fisiológicas em homens com hiopogonadismo 5. Proposta Terapêutica Gel Transdérmico de Testosterona USP/NF 5 Testosterona...2% Gel Transdérmico USP/NF qsp...60g Aplicar 1,5g diariamente nos braços ou na parte superior da coxa, preferencialmente 30 minutos após o banho. O sistema de aplicação transdérmica em gel, como dose unitária de uma microemulsão, apresenta-se vantajoso, pois pode ser aplicado em áreas específicas e controladas, além de que a dose pode ser ajustada de acordo com a necessidade e perfil de resposta fisiológica de cada paciente e minimizando irritações potenciais ou falta de ajuste de dose, conforme observado com a aplicação transdérmica por patches 6.

4 Variação da testosterona sérica (ng/dl) Estudos & Atualidades 4 Estudo aberto, randomizado e grupo paralelo avalia os efeitos da testosterona + dutasterida no tratamento do hipogonadismo masculino 7. Neste estudo foram selecionados 43 homens que apresentavam hipogonadismo, idade entre 18 e 60 anos. Os indivíduos foram randomizados em cinco grupos e submetidos aos seguintes tratamentos Grupo 1 150mg Testosterona + Grupo 2 250mg Testosterona + Grupo 3 400mg Testosterona + Grupo 4 400mg Testosterona + Grupo 5 O estudo teve duração de vinte e oito dias. Nos grupos 1, 2, 3 e 5 foram administradas uma dose de ataque de Dutasterida com 24,5mg, seguidas por três dias de 0,25mg de dutasterida duas vezes ao dia. Posteriormente os pacientes seguiram os tratamentos durante 28 dias. Nos dias 1 e 28 foram coletadas amostras de sangue para mensurar os níveis de testosterona sérica. Os níveis de testosterona foram significativamente maiores nos pacientes que utilizaram a associação de testosterona 400mg + dutasterida 0,25mg e testosterona 250mg + dutasterida 0,25mg tanto no primeiro dia de estudo quanto no último; Variação da testosterona sérica nos grupos nos dias 1 e 28 de tratamento 7. Os valores de testosterona reduziram ao final do estudo, indicando a possibilidade de aumento de dose durante o tratamento; Os principais efeitos colaterais relatados foram dores de cabeça, vômitos, dores lombares e maior frequência urinária. A associação oral de testosterona + dutasterida aumenta significativamente os níveis séricos de testosterona em pacientes com hipogonadismo quando comparada à monoterapia com testosterona. O tratamento apresenta eficácia e segurança, demonstrando efeitos colaterais leves 7. A terapia combinada de testosterona + dutasterida reduz volume da próstata e do antígeno específico da próstata, estimulando a reposição da testosterona em indivíduos idosos que apresentam hipogonadismo com sintomas de hiperplasia prostática benigna 8. Proposta Terapêutica Cápsulas de Testosterona Testosterona...250mg 7 Administrar uma cápsula após as refeições. + Cápsulas de Dutasterida Dutasterida...0,25mg 7 Administrar uma cápsula após as refeições. Testosterona base...1% 8 Gel transdérmico de alta penetração qsp...60g Administrar 7,5g do gel ao dia. + Cápsulas de Dutasterida Dutasterida...0,5mg 8 Administrar uma cápsula ao dia. A associação de um inibidor da 5α-redutase à testosterona aumenta significativamente os níveis de testosterona sérica 7.

5 Propriedades e Mecanismo de Ação 5 Hipogonadismo 9 : Propriedades Síndrome clínica resultante da falência do testículo em produzir níveis fisiológicos de testosterona, o que está associada aos sintomas como impotência e diminuição da libido, fadiga e depressão, assim como ausência ou desenvolvimento incompleto ou regressão das características sexuais secundárias e aumento do risco de osteoporose; Basicamente, o hipogonadismo pode ser primário testicular (apresenta baixos níveis de testosterona e comprometimento da espermatogênese), secundário testicular (apresenta baixos níveis de testosterona, diminuição da espermatogênese e baixos níveis de gonadotrofinas) e combinado primário e secundário (apresenta insuficiência testicular, baixos níveis de testosterona, diminuição da espermatogênese e níveis de gonadotropina variável). A Testosterona, o mais importante hormônio sexual masculino, é crucial para a saúde do homem Testosterona 4,8 Efeitos adversos 10 : incomuns, podendo ocorrer acne, pele oleosa, mastalgia, eritropoiese, aumento do volume da próstata, crescimento do câncer de próstata metastásico. Além disso, o uso tópico pode causar irritação local e possibilidade de contaminação de outras pessoas devido à má higienização após aplicação. Hormônio na sua forma livre que exerce seus efeitos de normalização de níveis séricos, influenciando diretamente os sintomas do hipogonadismo. Nos homens a testosterona é produzida pelos testículos (os quais também produzem espermatozoides e uma série de outros hormônios que controlam o desenvolvimento normal e funcionamento) e em pequena quantidade pelas glândulas suprarrenais. A síntese da testosterona é estimulada pela ação do LH (hormônio luteinizante), que por sua vez é produzido pela pituitária anterior (adenohipófise ou simplesmente hipófise). Doses Propostas: Testosterona Gel Transdérmico 1 2% 1,2,4,8 Aplicar 1,5g a 7,5g, sobre a pele limpa e seca, uma ou duas vezes ao dia. Aplicar preferencialmente nos braços, parte superior das coxas, ou alternar entre 3 dias da semana nos braços e 4 dias na barriga. Literatura Consultada 1. Kaufman JM, Miller MG, Garwin JL, Fitzpatrick S, McWhirter C, Brennan JJ. Efficacy and safety study of 1.62% testosterone gel for the treatment of hypogonadal men. J Sex Med Jul;8(7): Kaufman JM, Miller MG, Fitzpatrick S, McWhirter C, Brennan JJ. One-year efficacy and safety study of a 1.62% testosterone gel in hypogonadal men: results of a 182-day open-label extension of a 6-month double-blind study. J Sex Med Apr;9(4): Yurci A, Yucesoy M, Unluhizarci K, Torun E, Gursoy S, Baskol M, Guven K, Ozbakir O. Effects of testosterone gel treatment in hypogonadal men with liver cirrhosis. Clin Res Hepatol Gastroenterol Dec;35(12): Dobs AS, McGettigan J, Norwood P, Howell J, Waldie E, Chen Y. A novel testosterone 2% gel for the treatment of hypogonadal males. J Androl Jul;33(4): Meikle AW, Matthias D, Hoffman AR. Transdermal testosterone gel: pharmacokinetics, efficacy of dosing and application site in hypogonadal men. BJU Int Apr;93(6): Hathout RM, Woodman TJ, Mansour S, Mortada ND, Geneidi AS, Guy RH. Microemulsion formulations for the transdermal delivery of testosterone. Eur J Pharm Sci Jun 14;40(3): Amory JK, Bush MA, Zhi H, Caricofe RB, Matsumoto AM, Swerdloff RS, Wang C, Clark RV. Oral testosterone with and without concomitant inhibition of 5α-reductase by dutasteride in hypogonadal men for 28 days. J Urol Feb;185(2): Page ST, Hirano L, Gilchriest J, Dighe M, Amory JK, Marck BT, Matsumoto AM. Dutasteride reduces prostate size and prostate specific antigen in older hypogonadal men with benign prostatic hyperplasia undergoing testosterone replacement therapy. J Urol Jul;186(1): Rang HP, Dale MM, Ritter Jm, Moore PK. Pharmacology. 5 th Edition Churchill-livingstone. 10. Kalra S, Agrawal N, Kumar S, Sharma A. Testosterone replacement in male hypogonadism. Clinical Pharmacology: Advances and Applications 2010: