Metabolismo e Endocrinologia

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1 Metabolismo e Endocrinologia Teorico-prática: 5 Tema: Hormonas Peptídicas Data: 4 de Maio de O estômago é presentemente considerado como órgão endócrino. Dê exemplos de órgãos endócrinos segundo o conceito clássico e atendendo à generalização actualmente aceite. Indique, para cada caso, uma das hormonas segregadas. Uma hormona é uma substância sinalizadora endócrina cujo orgão alvo se situa num local diferente do local de produção da hormona. A tabela em baixo estabelece a correpondência de algumas hormonas com o seu local de produção e função. Hormona Tipo de Hormona Local de Síntese Clássica 1 Função Hormona antidiurética (ADH) Hormona do crescimento Corticotropina Ocitocina Prolactina Hormona estímulante da Tiróide (TSH) Tiroxina (T4) e triiodotironina (T3) peptídica (aminoácidos iodados) Tiróide Paratormona (PTH) peptídica Paratiróides Sim Sim Provoca a retenção de H 2 O pelos rins e controla a pressão arterial em conjunto com a aldosterona. Controla o crescimento e o desenvolvimento; promove a produção de proteínas. Controla a produção e secreção de hormonas do córtex adrenal. Contracção do músculo uterino e dos condutos das glândulas mamárias. Inicia e mantém a produção de leite das glândulas mamárias. Estimula a produção e a secreção de hormonas pela tiróide. Regula o crescimemento, maturação e velocidade do metabolismo. Controla a formação óssea e a excreção de cálcio e fósforo. Aldosterona mineralocorticóide Adrenais Sim Retém H 2 O e excreta potássio. Cortisol glicocorticóide Adrenais Sim Actua em situações de stress e baixa concentração de glicose no sangue. Eritropoietina glicoproteica Rins Não Estimula a produção de eritrócitos. Renina e Angiotensina peptídica Rins sim Controlam a pressão arterial. Insulina peptídica Pâncreas Não Reduz a glicémia, afecta o metabolismo da glicose, proteínas e gorduras. Glucagon peptídica Pâncreas Não Aumenta a concentração sérica do açucar. Testosterona lipídica Testículos Sim Progesterona lipídica Ovários Sim Estrogénios lipídica Ovários Sim Hormona sexual responsável pela maturação dos espermatozóides. Inicia e mantém a produção de leite das glândulas mamárias. Controla o desenvolvimento do sistema reprodutor feminino. 1 O conceito clássico descreve um orgão endócrino como um orgão que liberta hormonas para a corrente sanguínea. 1

2 As hormonas produzinas pelo cérebro apenas afectam o sistema nervoso Indique, exemplificando, o que são hormonas orexigénicas, anorexigénicas, adipogénicas e adipostáticas. Hormonas orexigénicas: relacionam-se com o aumento de fome, ou diminuição da saciedade: Por exemplo, grelina, cortisol, MCH (melanin concentrating hormone); Hormonas anorexigénicas: relacionam-se com a diminuição da fome, ou aumento de saciedade. Por exemplo: leptina, serotonina, norepinifrina, insulina, colecistoquinina (CCK); Hormonas adipogénicas: promovem a síntese lipídica, sendo segregadas pelo tecido adiposo. Por exemplo, adiponectina; Hormonas adipostáticas:diminuem a produção de tecido adiposo. Por exemplo, nefastina-1, leptina e insulina As actividades das hormonas leptina e grelina são complementares Comente esta afirmação. A leptina é produzina pelos adipócitos e a sua concentração varia com a quantidade de tecido adiposo (quando a massa de tecido adiposo aumenta, verifica-se um aumento de síntese e secreção de leptina). Esta hormona é responsável por controlar o apetite, massa corporal, reprodução, cicatrização e função cardiomuscular. A sua libertação no sangue informa o hipotálamo que foi ingerido muito alimento e este age no sentido de inibir o apetite (feedback negativo). A grelina é uma hormona produzida pelo estômago, pelas células epsilon do pâncreas e pelo hipotálamo. Quando o estômago fica vazio, intensifica-se a produção de grelina, a qual actua no cérebro causando a sensação de fome. Após a alimentação, como a secreção de grelina é baixa, a sensação de fome passa 2. A leptina e a grelina são complementares pois, enquanto que a grelina inicia o processo de alimentação, a leptina funciona de modo antagónico Quais as respostas hipotalâmicas ao aumento da concentração plasmática de cada uma destas hormonas? A grelina liga-se a neurónios orexigénicos no hipotálamo, promovendo o aumento de apetite pela libertação do neuropéptido Y (NPY). É ainda um potente estimulador da libertação da hormona de crescimento (GH), libertada pelas células somatotróficas da hipófise e do hipotálamo. Além disso, o aumento da concentração de grelina na corrente sanguínea promove a secreção lactotrófica e corticotrófica, controla a secreção ácida e da motilidade gástrica, contribui para a função endócrina pancreática, aumenta o metabolismo da glicose e diminui a massa adiposa. Em relação à leptina, esta é detectada pelos receptores de leptina espalhados pelo hipotálamo e, ainda, pelos neurónios POMC 3. A recepção da leptina desencadeia várias acções, nomeadamente a redução da produção de 2 Nota: As pessoas magras segregam grandes quantidades de grelina durante o sono, mas o mesmo não ocorre nos obesos. 3 Neurónios POMC neurónios que expressam pró-opiomelanocortina. 2

3 estimuladores de apetite (NPY e AgRP 4, por exemplo), activação dos neuronios POMC causando a libertação da hormona MSH e consequente activação dos receptores de melanocortina. A leptina é ainda responsável pelo aumento da produção de cortitropina (diminui o apetite), aumento da actividade do nervo simpático (aumenta a taxa metabólica) e sinalização hipotâlamica para redução da produção de insulina Que factores regulam a produção de grelina e leptina? Os factores que aumentam a produção de grelina (diminuição da leptina) são: Diminuição de glicose no sangue (perda de peso, jejum, etc.); Estimulação adrenérgica; Síntese da hormona do crescimento e hormona tiróideia; Consumo de tabaco (fumo). Os factores que aumentam a produção de leptina (diminuição da grelina) são: Aumento de glicose no sangue; Aumento da quantidade de tecido adiposo; Aumento dos níveis de insulina; Enchimento gastro-intestinal e distensão o tracto digestivo; Produção de glicocorticóides; Infecções agudas; Citoquinas inflamatórias Descreva os mecanismos de transdução de sinal destas duas hormonas. Quando a leptina adere ao receptor LEPR-B, presente nas células do hipotálamo, este modifica a sua conformação e activa o enzima Jak2 (tirosina quinase). Este enzima autofosforaliza-se, fosforilando resíduos de tirosina (Y) presentes no receptor LEPR-B. Os resíduos de tirosina fosforilados servem de activadores do STAT5, SHP2 e STAT3 (activadores de transcrição). O STAT3 migra para o núcleo da célula, regulando a produção de neuropéptidos (os níveis de NPY e AgRP diminuem), activando os neurónios POMC e contribuíndo para a transcrição do SOC3, supressor de proteínas sinalizadoras de citoquina. O SOC3 actua junto do resíduo de tirosina Y985 e do Jak2 fosforilado, atenuando-os (feedback negativo). Termina a transdução de sinal da leptina. 4 Agouti-related protein, que é um neuropéptido produzido no cérebro e é expresso com o neuropéptido Y aumentando o apetite e diminuíndo o metabolismo e perda de energia. 3

4 Quanto à grelina produzida nas células P/D1 presentes no fundo (parte superior) do estômago e nas células epsilon pancreáticas, esta é encaminhada pela corrente sanguínea até à glândula pituitária, onde se dá a libertação de hormona de crescimento (GH). Ao mesmo tempo, a grelina gera um sinal que prossegue via nervosa (nervo vago) até ao hipotálamo, no qual são libertados o NPY e a GHRH (growth-hormone releasing hormone). A grelina produzida pelas células do hipotálamo adere aos receptores de grelina aí presentes e estimula a activação dos neurónios contendo NPY e AgRP. Dá-se a libertação de hormonas orexigénicas, promovendo o aumento da fome. leptina. Em baixo apresenta-se um modelo simplificado do processo de regulação da saciedade por acção da grelina e 5.4. O que têm em comum e em que diferem as acções da grelina e do péptido YY 3-36? A grelina é produzida no estômago e no instestino delgado, estimulando o apetite quando não há alimento no sistema digestivo. A grelina liga-se a neurónios orexigénios no hipotálamo e estimula a libertação de NPY. O péptido YY 3-36 é um péptido YY constituído por 36 aminoácidos, na sua forma completa, mas que geralmente existem sob a forma incompleta, isto é, sem os dois primeiros aminoácidos (3-36). É produzido no tracto digestivo (intestino delgado e cólon) em resposta à chegada de alimento e inibe o apetite quando o estômago está cheio (a dilatação do estômago promove a libertação do péptido YY 3-36 ). O péptido YY 3-36 também se liga a neurónios orexigénicos no hipotálamo, mas o seu efeito passa pela inibição da secreção de NPY. 4

5 5.5. Descreva os efeitos da adiponectina ao nível do músculo e do fígado. A adiponectina é uma hormonoa adipogénica, isto é, promove a síntese lipídica (antagonista à leptina). A nível do músculo, a adiponectina promove o aumento da absorção de glicose (por activaçao da GLUT-4 5 ), aumento da entrada de ácidos gordos, aumento da β-oxidação 6 (processo em que os ácidos gordos, diminuição da síntese de glicogénio. Ao nível do fígado, a adiponectiva promove o consumo de glicose a nível do fígado. Para tal, esta hormona diminui a expressão do fosfoenol piruvato carnoxicinase e da glicose-6-fosfatase, inibindo a gliconeogénese. A adiponectina promove, ainda, a diminuição da entrada de ácidos gordos e de conteúdo em triacilgliceróis para o interior do fígado Os agonistas dos PPARγ diminuem a resistência periférica à insulina, sendo utilizados no tratamento da diabetes mellitus tipo 2. Justifique em termos bioquímicos a afirmação. A diabetes millitus tipo II é caracterizada pela diminuição da sensibilidade dos tecidos alvo ao efeito metabólico da insulina, o que se traduz numa resposta compensatória por parte das células Beta pancreáticas, aumentando a produção de insulina. A terapéutica desta patologia incide, principalmente, no facto dos agonistas dos PPARy (peroxisome proliferator-activated receptor) activarem factores de transcrição de receptores nucleares de insulina. Assim, os tecidos irão ter uma maior quantidade de receptores nucleares de insulina, aumentando assim a sua sensibilidade a esta hormona. 5 Glucose transporter type 4. 6 Processo em que os ácidos gordos, na forma de Acil-CoA, são partidos de modo a gerar Acetil-CoA. Ocorre na mitocôndria e em peroxissomas. 5