DIRETRIZES DE CÂNCER DE PROSTATA

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3 DIRETRIZES DE CÂNCER DE PROSTATA Rio de Janeiro 2011

4 Ficha Catalográfica de acordo com o AACCR2 por Anamaria Macedo da Silva (CRB7-5133) D598 Diretrizes de Cancêr de Próstata/ Marco F. Dall Oglio (Coord.); Alexandre Crippa, Eliney Ferreira Faria, Gustavo Franco Cavalhal, et al. - Rio de Janeiro : SBU - Sociedade Brasileira de Urologia, p.; 18x25cm. 1- Neoplasias da Próstata. I. Dall Oglio, Marco F. II. Crippa, Alexandre. III. Faria, Eliney Ferreira. IV. Carvalhal, Gustavo Franco. CDD Capa: Bruno Nogueira Diagramação: Bruno Nogueira e Ricardo de Morais Revisão: Anamaria Macedo da Silva

5 Coordenador Marcos Francisco Dall Oglio Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Chefe do Setor de Uro-Oncologia do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo e da Divisão de Clínica Urológica do Hospital das Clínicas - HCFMUSP

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7 Membros participantes Alexandre Crippa Doutorado em Medicina (Urologia) pela Universidade Federal de São Paulo. Uro- -Oncologista da divisão de Urologia do HC- -FMUSP E ICESP. Eliney Ferreira Faria Doutorado em Oncologia- USP / São Paulo. Chefe do Departamento de Uro-oncologia do Hospital de Câncer de Barretos. Gustavo Franco Carvalhal Doutorado em Urologia pela Universidade de São Paulo. Fellow em Uro-oncologia pela Washington University School of Medicine. José Cosisfran Milfont Membro do departamento de Urologia da SBU, Professor de pós-graduação da PUC RJ e diretor do Instituto de Urologia do Rio de Janeiro. José Pontes Jr Doutorado em Urologia pela Universidade de São Paulo. Uro-Oncologista da divisão de Urologia do HC-FMUSP E ICESP. Katia Ramos Moreira Leite Professora Livre Docente do Departamento de Cirurgia, Disciplina de Urologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Chefe do Laboratório de Investigação Médica da Disciplina de Urologia da Faculdade de Medicina da USP - LIM55. Leonardo Oliveira Reis Professor Assistente, Mestre e Doutor da Divisão de Urologia Oncológica da Faculdade de Ciências Médias da Universidade de Campinas (Unicamp), SP. Lúcio Flávio Gonzaga Silva Professor adjunto do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal do Ceará. Professor do Programa de Pós- -graduação de Cirurgia da Universidade Federal do Ceará e de Oncologia Cirúrgica da Escola Cearense de Oncologia do Instituto do Câncer do Ceará. Milton Berger Chefe do Serviço de Urologia do Hospital das Clínicas de Porto Alegre, Professor Adjunto da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Chefe do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Renato Prado Costa Médico Urologista e Chefe do Serviço da Fundação e Hospital Amaral Carvalho, Jaú, SP. Thiago Fagundes Nunes Membro do Departamento de Uro- -Oncologia da Sociedade Brasileira de Urologia, Titular da Sociedade Brasileira de Urologia, Urologista do Hospital Vera Cruz, Campinas SP.

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9 Sumário Rastreamento do câncer de próstata 11 Indicações da biópsia de próstata 19 Patologia do câncer de próstata 25 Estadiamento do câncer de próstata 33 Tratamento do Câncer de Próstata Localizado 41 Tratamento das sequelas do tratamento (cirurgia e radioterapia) Incontinência Urinária e Disfunção erétil 49 Cancer de prostata localmente avançado 57 Tratamento de resgate após cirurgia e radioterapia 63 Observação Vigilante 71 Tratamento do câncer de próstata metastático 75 Prevenção do câncer de próstata 85

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11 Descrição da Metodologia A revisão bibliográfica de artigos científicos dessa diretriz Laser e Hiperplasia Benigna da Próstata (HBP) foi realizada com a base de dados PubMed. A busca de recomendação de trabalhos clínicos utilizou os critérios do Centro de Medicina Baseada em Evidências de Oxford Inglaterra, selecionando descritores (MeSH terms) agrupados de acordo com os temas interessados em diferentes combinações: Palavras-chaves: câncer de próstata/patologia; disfunção erétil; câncer de próstata/radioterapia; braquiterapia; câncer de próstata/quimioterapia; estadiamento de neoplasias; prostatectomia; ressecção transuretral da próstata; biópsia; antígeno prostático específico; rastreamento Grau de Recomendação: Foram utilizados os seguintes critérios: A Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência B Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência C Relatos de casos (estudos não controlados). D Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais. Objetivo Propor um documento atualizado sobre o câncer de próstata e suas implicações clínicas que proporcione aos urologistas, instituições de saúde e médicos em geral fácil acesso à informações científicas para tomada de decisões. CONFLITO DE INTERESSE: não houve

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13 Rastreamento do câncer de próstata Introdução O uso disseminado do toque retal (TR) e do antígeno prostático específico (PSA) ocasionou um aumento na incidência do câncer de próstata (CaP). Entretanto um dos maiores desafios com relação à sua detecção é a imprevisível história natural, que pode incluir desde tumores indolentes até outros extremamente agressivos, gerando controvérsias com relação a: como e quando diagnosticar e tratar os portadores de CaP 1. Um estudo baseado em autópsias mostrou que aproximadamente, um em três homens após 50 anos tem evidência histológica de CaP, com até 80% destes tumores clinicamente insignificantes em grau e tamanho 2 (NE 2C GR B). Mesmo quando diagnosticado clinicamente, o CaP ainda é a neoplasia mais comum em homens (excluindo o câncer de pele não-melanoma) correspondendo a mais de casos novos esperados em 2010 nos Estados Unidos (EUA), significando 25% de todos os tumores malignos diagnosticados no sexo masculino, e mais de indivíduos morrerão em decorrência da doença 3. Em torno de 16% dos homens nascidos hoje nos EUA tem probabilidade de desenvolver CaP no decorrer da vida, ou seja, aproximadamente 1 em cada 6 terão esta neoplasia 4. No Brasil, segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA), espera-se mais de 52 mil casos novos de CaP em O dever de informar e compartilhar a decisão de rastrear o CaP Enquanto persistirem as dúvidas e controvérsias sobre o rastreamento de CaP, é ético envolver os homens na tomada desta decisão, informando-os sobre os aspectos básicos do rastreamento, riscos e potenciais benefícios. Devem ainda sentir-se confortáveis com sua opção de se rastrear ou não 5 (NE 5 GR D). Aspectos emocionais do rastreamento do CaP Avaliações gerais de ansiedade e stress têm sido descritas para o rastreamento de CaP, o que também poderia ser aplicado em qualquer outra doença. Após várias formas de avaliação (questionários, escalas, medidas de cortisol, etc). Um estudo mostrou aumento de ansiedade/stress (aumento de cortisol) em homens rastreados 6 (NE 2C GR B), enquanto outros não associaram o 11

14 rastreamento à ansiedade 7-10 (NE 2A GR B). Nota-se que existem poucas evidências de que o rastreamento do CaP aumente significativamente os níveis de ansiedade em relação à população geral, no entanto, quando o PSA se torna elevado os níveis de ansiedade dos rastreados tornam-se mais elevados 11. Faixa etária para rastreamento do CaP A American Cancer Society recomenda que homens recebam as informações sobre rastreamento e tomem a decisão de fazê-lo sempre que apresentarem uma expectativa de vida de pelo menos 10 anos, iniciando a partir dos 50 anos 12, exceto em homens da raça negra ou com parentes de primeiro grau (pai ou irmão) diagnosticados com CaP, os quais deveriam começar aos 45 anos 13 (NE 5 GR D). A American Urological Association e a National Comprehensive Cancer Network indicam o início do rastreamento a partir dos 40 anos de idade para homens motivados 14,15 (NE 5 GR D). Faria et al 16 (NE 2C GR B) encontraram apenas 0,6% dos casos de CaP do estudo na faixa etária entre 45 e 49 anos. Indivíduos da raça negra apresentam maior risco de desenvolverem câncer de próstata, tumores mais agressivos e mais precoces 3,17 (NE 3B GR B). Embora a maioria dos casos de câncer de próstata sejam esporádicos, a presença de neoplasia familiar pode incorrer em doença mais agressiva e em um maior risco de mortalidade, e alguns consensos levam isto em consideração 18 (NE 5 GR D). Algumas entidades como U.S. Preventive Task Force não recomendam o rastreamento após 75 anos 19 (NE 5 GR D). Quando não se faz rastreamento de CaP após 75 anos, reduz-se o número de superdiagnóstico e super tratamento. Acima desta idade, se o homem não tiver no mínimo 10 anos de expectativa de vida haveria baixo potencial de beneficio com o rastreamento (NE 5 GR D) 20. O papel do toque retal (TR) O TR pode ser considerado desconfortável e uma barreira pela população, mas ainda tem importância no rastreamento e no estadiamento, apesar de ser subjetivo e com variabilidade interpessoal entre examinadores 21. (NE 2C GR B). Faria et al. mostraram na população brasileira, com mais de homens rastreados, valor preditivo positivo (VPP) do TR de 21% em homens com PSA< 4,0ng/ml 16. (NE 2C GR B). Estes dados demonstram que apesar de haver dúvidas sobre o real papel do TR no rastreamento de CaP, este exame pode aumentar a detecção de tumores em homens com PSA baixo. Valor de corte do PSA O PSA não é câncer-específico, e pode elevar-se em outras doenças da próstata como, por exemplo, hiperplasia prostática benigna (HPB), prostatites, isquemia e infarto prostáticos, etc 22. Na faixa etária do rastreamento para CaP, em torno de 20% dos pacientes com HPB têm PSA acima de 4 ng/ml 23 (NE 3 GR B). Desde que o PSA emergiu como teste de rastreamento o valor abaixo de 4,0 ng/ ml foi aceito como normal 24. (NE 2B GR B). O estabelecimento de valor de corte para o PSA significa a tentativa de garantir a maior acurácia diagnóstica 25.Entretanto, dados da literatura mostraram que tumores de alto grau podem ser encontrados em pacientes que fizeram biópsia de próstata mesmo com PSA < 4,0 ng/ml e que tumores diagnosticados com PSA entre 2,5 e 4,0 ng/ ml podem ser comparáveis aos detectados 12

15 com valor deste teste entre 4 e 10 ng/ml 26, (NE 2A GR B), o que levou à redução do valor de corte do PSA para 2,5 ng/ml em alguns guidelines principalmente para homens mais jovens 15 abaixo de 60 anos 27. (NE 2C GR B). Alguns autores sugeriram pontos de corte mais baixos para indivíduos da raça negra, mas tais condutas não foram adotadas pela maioria dos consensos de especialidades 28. Em resumo, cabe ao médico avaliar o valor de corte do PSA para cada homem individualmente. A fim de manter o diagnóstico de tumores agressivos sem aumentar demais o diagnóstico de tumores indolentes. Para melhorar a especificidade do PSA, pode-se utilizar alguns artifícios como: a velocidade e a densidade do PSA, e a relação entre PSA livre e total (rpsal/t). Velocidade do PSA A cinética do PSA tem sido muito valorizada nos últimos anos para aumentar a especificidade deste teste. O aumento de PSA acima de 0,75 ng/ml por ano parece estar associado ao alto risco de CaP em homens com PSA inicial entre 4 e 10 ng/ml. Porém, valores da velocidade de elevação do PSA de 0,4 ng/ml por ano podem ser usados com PSA inicial abaixo de 4,0 ng/ml, principalmente em homens mais jovens 29 (NE 2C GR B). Densidade do PSA A relação entre valor do PSA e o tamanho da próstata também pode ser usada para melhorar a especificidade do teste. Gustafsson et al. observaram que o valor preditivo positivo (VPP) para densidade do PSA foi 14% e 22% quando este índice foi maior que 0,15 e 0,20, respectivamente 30 (NE 2C GR B). Por outro lado, Lujan et al. evidenciaram que quando um valor de corte para a densidade de 0,15 foi considerado houve perda em torno de 30% dos casos de CaP, e não recomendam o uso deste parâmetro para rastreamento 31 (NE 2C GR B). Relação PSA Livre/Total A relação percentual entre PSA livre e PSA total (rpsal/t), é geralmente menor em pacientes com CaP do que em pacientes com HPB e prostatite 32. Dessa forma, a rpsal/t pode ser aplicada para melhorar a especificidade do PSA. Aqueles homens com rpsal/t 15% tem maior detecção de CaP em relação aqueles com valores > 15%, e com diferença estatisticamente significante 32 (NE 2C GR B). A utilização da rpsal/t em níveis de PSA entre 4,0 e 10,0 ng/ml melhora significativamente a especificidade do PSA em torno de 20% comparado com o uso somente do PSA total, e é um preditor independente para detecção de CaP na biópsia inicial 33 (NE 2C GR B) Faria et al mostraram que a percentagem de biópsias positivas para homens com PSA 4,0 ng/ml foi de 38,6% e 52,7%, para valores de rpsal/t acima e abaixo de 15%, respectivamente 16 (NE 2C GR B). Intervalo ideal para o rastreamento Apesar de existirem relatos de intervalo anual ou bianual de rastreamento, o intervalo ideal para realização do rastreamento não esta claro. Há evidencias de que homens com PSA inicial muito baixo (ex. <1,0 ng/ml) raramente apresentarão indicação de biópsia prostática em dois ou quatro anos. No entanto, os tumores diagnosticados com aumento rápido de PSA costumam estar associados a uma maior taxa de mortalidade e podem ter sua chance de cura comprometida em intervalos de seguimento mais longos A National Comprehensive Cancer Network norte-americana sugere 13

16 que os indivíduos de descendência Afro- -Americana, com história familiar de câncer de próstata ou com PSA inicial >1,0 ng/ ml devem seguir realizando PSA e toque retal anualmente 36 (NE 5 GR D). A periodicidade do teste com PSA e toque retal é motivo de discussão, mas a maioria dos consensos sugere testes anuais após certa idade. No entanto, deve-se levar em consideração vários fatores de risco, como faixa etária, raça, história familiar, níveis iniciais de PSA, velocidade do PSA, entre outros fatores 37 (NE 5 GR D). Outros marcadores Com os avanços nas pesquisas em biologia molecular nos últimos anos, houve um aumento no número de marcadores para potencializar o rastreamento para CaP. Existem muitos estudos analisando diferentes marcadores tanto séricos quanto urinários 38. Marcadores de DNA, RNA e proteínas coletados na urina (ex. PCA3) poderão no futuro melhorar a acurácia de detecção do CaP evitando biópsias desnecessárias e identificando melhor os candidatos ao tratamento curativo 39. Qual o impacto do rastreamento de CaP sobre mortalidade? O estudo de Etzioni et al. verificou, através de modelo matemático observacional, o declínio na incidência de metástases à distância e a redução de mortalidade após início da era do PSA 40. Bartsch et al. notaram uma diminuição da mortalidade específica por CaP após rastreamento populacional baseado em PSA no estado austríaco do Tirol, com a política de disponibilidade sem custo deste exame em comparação com outras regiões da Áustria onde o rastreamento não era disponível 41. Para determinar a eficácia do rastreamento de CaP são necessárias evidências de grandes trabalhos randomizados e controlados e dentre estes os mais importantes na literatura são o estudo europeu (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer ERSPC) e o estudo norte- -americano (Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening PLCO). O resultado do ERSPC com seguimento médio de nove anos verificou redução relativa de 20% na mortalidade específica por CaP 42, porém quando o mesmo estudo fez o ajuste por contaminação (homens que já tinham feito o PSA antes de entrar no estudo) e por homens que não atenderam a convocação, a estimativa da redução de mortalidade aumentou para 31% 43. O PLCO, com seguimento médio de 11,5 anos mostrou que apesar do aumentado de 22% no número de diagnósticos de CaP em relação ao grupo controle, não houve redução no índice de mortalidade câncer específica. Porém, várias críticas como a alta taxa de contaminação (44% para PSA e 53% para TR), o curto tempo de seguimento e o nível mais elevado do valor de corte do PSA (4.0 ng/ml) em relação ao estudo europeu são pertinentes. A contaminação no estudo europeu foi variável nos diferentes países (de 6,7% a 36,7%), e teve índices menores que o estudo norte-americano 44. Faria et al. mostraram que no Brasil, o perfil populacional dos homens que já haviam feito rastreamento de CaP prévio em 6 estados foi em torno de 30%, mais aproximada aos índices do estudo europeu 16. Em longo prazo de seguimento, os resultados de mortalidade deste estudo poderiam se assemelhar ao estudo realizado na Europa. Apesar de o rastreamento proporcionar o aumento de diagnóstico de tumores em estadio mais inicial, reduzir incidência 14

17 de metástase e melhorar as chances de cura, ainda não está claro o seu impacto na redução de sobrevida geral e sobrevida específica da doença 45 (NE 1A GR A), então aguardamos maior tempo de seguimento dos estudos randomizados ainda em andamento. Superdiagnóstico e Supertratamento O rastreamento de CaP proporciona aumento no número casos diagnosticados em relação ao grupo controle, porém a mortalidade de grande parte destes homens se deve a causas não oncológicas 45. Alguns tumores descobertos pelo rastreamento com baixo potencial de agressividade são chamados de tumores indolentes ou insignificantes, mostrando-se como tumores de muito baixo volume pelos critérios de Epstein 46. A ocorrência de tumores insignificantes varia na literatura, de 9% a 25% dependendo da definição e do estudo em questão. Por exemplo, incidências de 12% foram notadas pelo estudo da Washington University, 25% pelo de Baylor e 24% pela Johns Hopkins 47. (NE 2A GR B). Faria et al. encontraram uma incidência de 13,5% de tumores indolentes em rastreamento brasileiro 16. Embora a possibilidade de super- -diagnóstico e super-tratamento seja real para qualquer doença descoberta através de rastreamento, cabe aos médicos, em especial aos urologistas a responsabilidade de aplicar os critérios de baixa agressividade em cada câncer detectado, a fim de categorizar e discutir com o paciente a melhor terapêutica. Recomendações É ético informar sobre os aspectos básicos do rastreamento: riscos e potenciais benefícios. É recomendada em homens com expectativa de vida mínima de 10 anos, iniciando aos 50 anos. Homens da raça negra ou com parentes de primeiro grau (pai ou irmão) com CaP, devem começar aos 45 anos. Acima de 75 anos, se o homem não tiver no mínimo 10 anos de expectativa de vida, haverá baixo potencial de beneficio com o rastreamento. O toque retal ainda tem importância no rastreamento e no estadiamento, apesar de ser subjetivo e com variabilidade interpessoal entre examinadores. NE 5 - GR D NE 2A - GR B NE 5 - GR D NE 2C - GR B A literatura aponta o valor de corte de PSA de 4,0 ng/ml. Porém, tumores de alto grau podem ser encontrados com PSA < 4,0 ng/ml. O corte do PSA pode ser reduzido para 2,5 ng/ml em homens abaixo de 60 anos. E cabe ao médico avaliar o valor de corte do PSA para cada homem individualmente. NE 2C - GR B O aumento de PSA acima de 0,75 ng/ml/ano está associado ao risco de CaP, e valores da velocidade do PSA de 0,4 ng/ml/ano podem ser usados em homens mais jovens. NE 2C - GR B 15

18 Homens com PSA inicial muito baixo raramente apresentarão indicação de biópsia prostática em dois ou quatro anos. Indivíduos de descendência Afro-Americana, com história familiar de câncer de próstata ou com PSA inicial >1,0 ng/ml devem seguir realizando PSA e toque retal anualmente NE 5 - GR D Apesar de o rastreamento proporcionar o aumento de diagnóstico de tumores em estadio mais inicial, reduzir incidência de metástase e melhorar as chances de cura, ainda não está claro o seu impacto na redução de sobrevida geral e sobrevida específica da doença. NE 1A GR A Referências 1. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional do Câncer. Estimativa de câncer no Brasil [acesso dez. 2010] Disponível em: estimativa/2010/estimativa pdf. 2. Yatani R, Chigusa I, Akazaki K, Stemmermann GN, Welsh RA, Correa P. Geographic pathology of latent prostatic carcinoma. Int J Cancer. 1982;29: Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, CA Cancer J Clin. 2010;60: Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, et al. Cancer statistics, CA Cancer J Clin. 2008;58: Briss P, Rimer B, Reilley B, Coates RC, Lee NC, Mullen P, et al. Promoting informed decisions about cancer screening in communities and healthcare systems. Am J Prev Med. 2004;26: Gustafsson O, Theorell T, Norming U, Perski A, Ohstrom M, Nyman CR. Psychological reactions in men screened for prostate cancer. Br J Urol. 1995;75: Essink-Bot ML, de Koning HJ, Nijs HG, Kirkels WJ, van der Maas PJ, Schroder FH. Short-term effects of populationbased screening for prostate cancer on health-related quality of life. J Natl Cancer Inst. 1998;90: Steginga SK, Occhipinti S, McCaffrey J, Dunn J. Men s attitudes toward prostate cancer and seeking prostate-specific antigen testing. J Cancer Educ. 2001;16: Brindle LA, Oliver SE, Dedman D, Donovan JL, Neal DE, Hamdy FC, et al. Measuring the psychosocial impact of population-based prostate-specific antigen testing for prostate cancer in the UK. BJU Int. 2006;98: Carlsson S, Aus G, Wessman C, Hugosson J. Anxiety associated with prostate cancer screening with special reference to men with a positive screening test (elevated PSA) Results from a prospective, population-based, randomised study. Eur J Cancer. 2007;43: Wolf AM, Wender RC, Etzioni RB, Thompson IM, D Amico AV, Volk RJ, et al. American Cancer Society guideline for the early detection of prostate cancer: update CA Cancer J Clin. 2010;60: Smith RA, Cokkinides V, Brawley OW. Cancer screening in the United States, 2009: a review of current American Cancer Society guidelines and issues in cancer screening. CA Cancer J Clin. 2009;59: Makinen T, Tammela TL, Stenman UH, Maattanen L, Rannikko S, Aro J, et al. Family history and prostate cancer screening with prostate-specific antigen. J Clin Oncol. 2002;20:

19 14. American Urological Association. Prostate-specific antigen Best Practice Statement: 2009 Update [citado nov 2010]. Disponível em: auanet.org/content/ media/psa09.pdf 15. Mohler J, Bahnson RR, Boston B, Busby JE, D Amico A, Eastham JA, et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: prostate cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2010;8: Faria EF, Carvalhal GF, Vieira RA, Silva TB, Mauad EC, Carvalho AL. Program for prostate cancer screening using a mobile unit: results from Brazil. Urology. 2010; 76(5): Smith DS, Carvalhal GF, Mager DE, Bullock AD, Catalona WJ. Use of lower prostate specific antigen cutoffs for prostate cancer screening in black and white men. J Urol. 1998;160: Klein EA, Kupelian PA, Witte JS. Does a family history of prostate cancer result in more aggressive disease? Prostate Cancer Prostatic Dis. 1998;1: U.S. Preventive Services Task Force. Screening for prostate cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2008;149: Hoffman KE, Nguyen PL, Ng AK, D Amico AV. Prostate cancer screening in men 75 years old or older: an assessment of self-reported health status and life expectancy. J Urol. 2010;183: Schroder FH, van der Maas P, Beemsterboer P, Kruger AB, Hoedemaeker R, Rietbergen J, et al. Evaluation of the digital rectal examination as a screening test for prostate cancer. Rotterdam section of the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst. 1998;90: Sociedade Brasileira de Urologia. Diretrizes em Uro-oncologia Stamey TA, Chen Z. Prestigiacomo A. Serum prostate specific antigen binding alpha 1-antichymotrypsin: influence of cancer volume, location and therapeutic selection of resistant clones. J Urol. 1994;152: Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL, Dodds KM, Coplen DE, Yuan JJ, et al. Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. N Engl J Med. 1991;324: Brawer MK. How to use prostatespecific antigen in the early detection or screening for prostatic carcinoma. CA Cancer J Clin. 1995;45: Horninger W, Berger AP, Rogatsch H, Gschwendtner A, Steiner H, Niescher M, et al. Characteristics of prostate cancers detected at low PSA levels. Prostate. 2004;58: Nadler RB, Loeb S, Roehl KA, Antenor JA, Eggener S, Catalona WJ. Use of 2.6 ng/ml prostate specific antigen prompt for biopsy in men older than 60 years. J Urol. 2005;174: Moul JW. Targeted screening for prostate cancer in African-American men. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2000;3: Moul JW, Sun L, Hotaling JM, Fitzsimons NJ, Polascik TJ, Robertson CN, et al. Age adjusted prostate specific antigen and prostate specific antigen velocity cut points in prostate cancer screening. J Urol. 2007;177: Gustafsson O, Mansour E, Norming U, Carlsson A, Tornblom M, Nyman CR. Prostate-specific antigen (PSA), PSA density and age-adjusted PSA reference values in screening for prostate cancer: a study of a randomly selected population of 2,400 men. Scand J Urol Nephrol. 1998;32: Lujan M, Paez A, Llanes L, Miravalles E, Berenguer A. Prostate specific antigen density. Is there a role for this parameter when screening for prostate cancer? Prostate Cancer Prostatic Dis. 2001;4: Pelzer AE, Volgger H, Bektic J, Berger AP, Rehder P, Bartsch G, et al. The effect of 17

20 percentage free prostate-specific antigen (PSA) level on the prostate cancer detection rate in a screening population with low PSA levels. BJU Int. 2005;96: Haese A, Dworschack RT, Partin AW. Percent free prostate specific antigen in the total prostate specific antigen 2 to 4 ng./ml. range does not substantially increase the number of biopsies needed to detect clinically significant prostate cancer compared to the 4 to 10 ng./ ml. range. J Urol. 2002;168: Grubb RL 3rd, Pinsky PF, Greenlee RT, Izmirlian G, Miller AB, Hickey TP, et al. Prostate cancer screening in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian cancer screening trial: update on findings from the initial four rounds of screening in a randomized trial. BJU Int. 2008;102: D Amico AV, Chen MH, Roehl KA, Catalona WJ. Preoperative PSA velocity and the risk of death from prostate cancer after radical prostatectomy. N Engl J Med. 2004;351: Kawachi MH, Bahnson RR, Barry M, Busby JE, Carroll PR, Carter HB, et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: prostate cancer early detection. J Natl Compr Canc Netw. 2010;8: Kawachi MH, Bahnson RR, Barry M, Busby JE, Carroll PR, Carter HB, et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: prostate cancer early detection. J Natl Compr Canc Netw. 2010;8: Muller H, Brenner H. Urine markers as possible tools for prostate cancer screening: review of performance characteristics and practicality. Clin Chem. 2006;52: Downes MR, Byrne JC, Pennington SR, Dunn MJ, Fitzpatrick JM, Watson RW. Urinary markers for prostate cancer. BJU Int. 2007;99: Etzioni R, Tsodikov A, Mariotto A, Szabo A, Falcon S, Wegelin J, et al. Quantifying the role of PSA screening in the US prostate cancer mortality decline. Cancer Causes Control. 2008;19: Bartsch G, Horninger W, Klocker H, Reissigl A, Oberaigner W, Schonitzer D, et al. Prostate cancer mortality after introduction of prostate-specific antigen mass screening in the Federal State of Tyrol, Austria. Urology. 2001;58: Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Ciatto S, Nelen V, et al. Screening and Prostate-Cancer Mortality in a Randomized European Study. N Engl J Med. 2009;360: Roobol MJ, Kerkhof M, Schröder FH, Cuzick J, Sasieni P, Hakama M, et al. Prostate Cancer Mortality Reduction by Prostate-Specific Antigen-Based Screening Adjusted for Nonattendance and Contamination in the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). Eur Urol. 2009;56: Ciatto S, Zappa M, Villers A, Paez A, Otto SJ, Auvinen A. Contamination by opportunistic screening in the European Randomized Study of Prostate Cancer Screening. BJU Int. 2003;92(Suppl 2): Djulbegovic M, Beyth RJ, Neuberger MM, Stoffs TL, Vieweg J, Djulbegovic B, et al. Screening for prostate cancer: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2010;341:c Epstein JI, Walsh PC, Carmichael M, Brendler CB. Pathologic and clinical findings to predict tumor extent of nonpalpable (stage T1c) prostate cancer. JAMA. 1994;271: Singh H, Canto EI, Shariat SF, Kadmon D, Miles BJ, Wheeler TM, et al. Improved detection of clinically significant, curable prostate cancer with systematic 12- core biopsy. J Urol. 2004;171:

21 Indicações da biópsia de próstata Introdução O diagnóstico do câncer de próstata (CaP) era feito inicialmente através da biópsia de próstata realizada com agulha de Vim Silvermann digitalmente dirigida ao nódulo prostático. Com o advento do ultrassom (US) e seu emprego transretal em 1981, os nódulos não palpáveis puderam ser biopsiados com agulhas apropriadas. Entretanto, o estudo propondo a biópsia com seis punções na linha para-sagital, sistemática, revolucionou a técnica de biópsia para o diagnóstico do CaP. Esta técnica ficou conhecida como biópsia sextante 1 (NE 4 GR C). A necessidade de biópsia da próstata deve ser determinada baseada no nível do antígeno prostático específico (PSA) e/ou suspeita pelo toque retal. A idade biológica do paciente, comorbidades, história familiar e as consequências terapêuticas também devem ser consideradas na indicação da biópsia. Toque Retal A maioria dos tumores da próstata são localizados na zona periférica e podem ser detectados através do toque retal quando o volume tumoral é maior ou igual a 0.2 ml. Um toque retal suspeito é indicação absoluta para a biópsia. Em 18% dos pacientes o diagnóstico é feito somente com alteração ao toque 2 (NE 1A GR A). Além disso, o valor preditivo positivo de um toque retal suspeito varia conforme o valor do PSA sendo 5, 14 e 30% em homens com PSA entre 0 a 1.0, 1.1 a 2.5 e 2.6 a 4.0 ng./ml, respectivamente 3 (NE 1B GR A). Nódulo detectado através do US transretal (USTR) não deve ser considerado isoladamente como indicação de biópsia. Antígeno prostático Específico PSA As elevações nos níveis de PSA como variável independente são o melhor preditor de câncer quando comparamos com o toque retal e o USTR 4 (NE 1A GR A). Até 45% dos diagnósticos são feitos somente com alterações no PSA 2. Existem diferentes kits comercialmente disponíveis para medir o PSA e existem diferenças entre eles e por isso é importante que sua calibragem seja conforme os padrões da OMS 5 (NE 3A GR B). O PSA deve ser colhido de preferência com 4 horas de jejum, na ausência de infecção do trato urinário e evitando na 19

22 véspera manipulações prostáticas. Quanto maior o valor do PSA maior o risco de CaP como mostra a tabela abaixo 6 (NE 2A GR B): Risco CaP em paciente com PSA < ou = 4.0 ng/ml Nível do PSA (ng/ml) Risco de CaP (%) 0 a a a a a Catalona et al. demonstraram que com PSA entre 2.5 e 4.0, 50% dos indivíduos progrediram com PSA > 4.0 em 4 anos e 1/3 destes apresentaram elevação rápida do PSA e um tumor extenso. O valor exato para a realização de biópsia de próstata ainda não foi determinado mas valores maiores que 2.5 ng/ml são usualmente empregados em indivíduos abaixo de 60 anos 7 (NE 2B GR B). Então, algumas modificações na avaliação do PSA foram sugeridas com a intenção de melhorar a especificidade no diagnóstico precoce do CaP: relação PSA livre/total: foi usada para estratificar o risco de CaP quando PSA está entre 4 e 10 ng/ml mostrando que quanto menor esta relação, maior o risco de CaP. Estudo demonstrou CaP em 56% dos pacientes com relação < 0.10 e somente em 8% dos homens com relação > (NE 2A GR B). velocidade do PSA total > 0.75 ng/ml (variação anual do nível sérico do PSA total de preferência colhido com o mesmo kit). Quando o PSA está entre 2.5 e 4.0 ng/ml sua velocidade não deve exceder 0.4 ng/ml/ano 9 (NE 2B GR B). densidade do PSA (PSAd) > 0.15 sugere CaP (cálculo dividindo o PSA pelo volume prostático mensurado pelo ultra- -som transretal) 10 (NE 2A GR B). Portanto a decisão de realizar uma biópsia de próstata deve ser inicialmente avaliada com base nos resultados do toque retal e PSA, mas deve também levar em conta múltiplos fatores, entre eles: relação PSA livre/total, idade, velocidade do PSA, densidade do PSA, história familiar, etnia, história de biópsia prévia e comorbidades 11 (NE 5 GR D). Biópsia Próstata Técnica da Biópsia A biópsia guiada por US é o padrão- -ouro e, embora a via transretal seja usada na maioria das vezes a via transperineal também pode ser utilizada. O índice de detecção são comparáveis 12 (NE 1B GR A). Além disso, o acesso perineal é muito útil em situações especiais como após amputação do reto. O toque retal deve, idealmente, preceder o exame com US; Antibioticoterapia: apesar de existirem trabalhos demonstrando maior resistência bacteriana, a ciprofloxacina é ainda a droga de escolha (oral na dosagem de 500 mg a cada 12 horas, iniciando uma hora antes do procedimento e uso por 3 dias) 13 (NE 1B GR A). Preparo intestinal: foi utilizado sistematicamente no passado, não é indispensável na atualidade 14 (NE 3B GR B). Anestesia: o bloqueio peri-prostático 20

23 guiado com USTR é muito utilizado e não há diferença se o bloqueio é apical ou basal 15 (NE 1B GR A). Instilação intrarretal de anestésico local é bem inferior à infiltração peri-prostática e a utilização de sedação é também muito utilizada e oferece conforto para o paciente e facilita a execução pelo médico 16 (NE 1B GR A). Número de fragmentos: um total de 12 fragmentos representativos de toda a glândula, incluindo sistematicamente as faces postero-laterais dividindo em 3 regiões (base, médio e ápice) e das áreas suspeitas quando estas identificadas pelo toque ou USTR. Utilizando o nomograma de Viena (correlação com idade e volume prostático) o índice de detecção passou a 36.7% comparado com 22% na primeira biópsia no grupo controle 17 (NE 3B GR C). Complicações: Complicações das biópsias de próstata 18 Complicações % biópsias Hemospermia 37.4 Hematúria 14.5 Sangramento retal 2.2 Prostatite / Epididimite 1.7 Febre / Urosepse 1.1 Re-Biópsia Embora a maioria dos tumores seja detectada na 1ª biópsia, 70 a 80% dos pacientes deixam dúvidas quando esta resulta negativa. Djavan et al. demonstraram que com PSA entre 4 e 10 ng/ml a positividade da 1ª a 4ª biópsia vai decrescendo (22%, 10%, 5% e 4%) demonstrando que a 3ª e 4ª biópsias devem ser realizadas para casos selecionados devido sua baixa positividade e maiores índices de complicações 19 (NE 2B GR B). Não há consenso quanto ao exato número de fragmentos na re-biópsia, entretanto, mais da metade dos diagnósticos foi feita nos novos fragmentos, além das sextantes. A coleta de mais fragmentos (biópsia estendida ou de saturação), além de aumentar a chance de positividade, fornece melhores dados sobre a extensão extracapsular 20 (NE 2B GR B). O momento ideal de uma re-biópsia é incerto e depende do resultado histológico da primeira biópsia e do nivel de suspeita de CaP (PSA bem alto ou em rápida elevação, toque retal suspeito, história famíliar). Recomenda-se, preferencialmente, realizar a nova biópsia após pelo menos seis semanas da anterior. Não há maior índice de complicações quando seguidas tais recomendações 21 (NE 2B GR B). PIN: a neoplasia intra-epitelial prostática (PIN) não deve ser mais considerada isoladamente como indicador de re-biópsia 22 (NE 2B GR B). ASAP: as alterações na biópsia compatível com proliferação atípica de pequenos ácinos (ASAP) continuam a estar associado com risco maior de CaP (até 40% positividade na re-biópsia) e são indicativos de re-biópsia. Deve-se colher fragmentos principalmente da região anteriormente diagnosticada como ASAP 22 (NE 2B GR B). Ressonância Nuclear Magnética: se persiste a suspeita clínica de CaP mesmo com biópsias negativas podemos utilizar da Ressonância Nuclear Magnética com 21

24 espectroscopia para tentar identificar áreas suspeitas com sensibilidade de 86% e especificidade de 94% para identificar focos de câncer > 0.5 ml 23 (NE 2C GR B). Biópsia da Zona de Transição Apresenta uma baixa taxa de detecção (1.8%) e não melhora a positividade das re- -biópsias e portanto não deve ser realizada 24 (NE 2C GR B). Ressecção Transuretral da Próstata (Rtup) O uso da RTUP para diagnóstico deve ser considerado nos casos de biópsias repetidas negativas com persistência de elevação no PSA e/ou toque suspeito em pacientes com sintomas obstrutivos (suspeita tumor na zona de transição), apesar do seu baixo índice de detecção de aproximadamente 8% 25 (NE 2A GR B). Recomendações INDICAÇÕES DE BIÓPSIA presença de nódulo prostático detectado no toque retal níveis elevados de PSAt (acima de 4.0 ng/ml) e velocidade >0.75 ng/ml/ano indivíduos mais jovens (abaixo dos 60 anos) com PSAt acima de 2.5 ng/ml e velocidade do PSA > 0.4 ng/ml/ano densidade do PSA (PSAd > 0.15) INDICAÇÕES DE RE-BIÓPSIA PSA persiste em elevação seguindo os critérios anteriormente citados da cinética do PSA Proliferação atípica de pequenos ácinos (ASAP) na biópsia anterior NE 1A GR A NE 2A GR B NE 2C GR B NE 2C GR B NE 1A GR A NE 2B GR B Referências 1. Hodge KK, McNeal JE, Terris MK, Stamey TA. Random systematic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate. J Urol. 1989;142: Richie JP, Catalona WJ, Ahmann FR, Hudson MA, Scardino PT, Flanigan RC, et al. Effect of patient age on early detection of prostate cancer with serum prostate-specific antigen and digital rectal examination. Urology. 1993:42: Carvalhal GF, Smith DS, Mager DE, Ramos C, Catalona WJ. Digital rectal examination for detecting prostate cancer at prostate specific antigen levels of 4 ng/ml or less. J Urol. 1999;161: Catalona WJ, Richie JP, Ahmann FR, Hudson MA, Scardino PT, Flanigan RC, et al. Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men. J Urol. 1994;151: Fillée C, Tombal B, Philippe M. Prostate cancer screening: clinical impact of WHO calibration of Beckman Coulter Access prostate-specific antigen assays. Clin Chem Lab Med. 2010;48: Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL, et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < 4.0 ng per milliliter. N Engl J Med. 2004; 350:

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27 Patologia do câncer de próstata Biópsia de próstata 1. Envio do material de biópsia Os fragmentos devem ser enviados em frascos separados designando a sua localização. Devem ser colocados imediatamente em frascos contendo formol a 10% evitando o seu ressecamento. A marcação com tinta nanquim da sua porção periférica é desnecessária, pois não auxilia a identificação do comprometimento do tecido extraprostático pela neoplasia. 2. Exame macroscópico Deve ser descrito o tamanho de cada fragmento, pois existe uma correlação entre a extensão do fragmento e o encontro do carcinoma 1. O patologista deve acondicionar um fragmento por bloco garantindo que ele esteja o mais plano possível na superfície para que não se deixe examinar nenhuma de suas porções. Se forem enviados vários fragmentos em um mesmo frasco, recomenda-se que cada bloco contenha no máximo 3 fragmentos. 3. Exame microscópico Três níveis devem ser representados em cada lâmina, porém deve-se evitar um desgaste excessivo do bloco de parafina para que seja possível a realização de técnicas complementares (imuno-histoquímica) se necessário. Achados Neoplasia intraepitelial prostática (PIN) O patologista deve descrever apenas a neoplasia intraepitelial de alto grau que é a única lesão reconhecidamente pré-maligna da próstata. O número de fragmentos comprometidos pela lesão tem sido descrito por alguns autores como importante pois se relaciona com diagnóstico de câncer em re-biópsias 2. Este diagnóstico é feito em 4 a 16% dos casos e o diagnóstico de câncer em biópsia repetida tem sido descrito em 13 a 25% 3,4 (NE 3B GR B ). Alguns autores argumentam que esses números são significativos enquanto outros acham irrelevantes, pois essas proporções são semelhantes àquelas encontradas após uma biópsia de características benignas. O exame imuno-histoquímico (IH) nessas ocasiões é desnecessário, pois na grande maioria das vezes o diagnóstico é claro e não necessita de exames complementares diferentemente da proliferação de pequenos ácinos (ASAP). 25

28 Proliferação atípica de pequenos ácinos (ASAP) Não é uma entidade em si e alguns preferem a denominação de glândulas atípicas, suspeito para câncer, malignidade não pode ser definitivamente excluída. Trata-se de lesão suspeita para o diagnóstico de câncer cujos critérios histológicos são insuficientes para conclusão definitiva. Existem diversos mimetizadores de câncer ou o tumor pode estar escassamente representado na biópsia. Nesses casos é obrigatória a realização do exame IH com uso de marcadores das células basais. A glândula normal, não tumoral tem uma camada de células secretoras e uma camada de células basais que expressam citoqueratina de alto peso molecular e proteína p63. A glândula tumoral não possui a camada basal, assim não existe a marcação, o que auxilia enormemente o patologista na definição do diagnóstico. Em estudo recente demonstramos que após a IH o diagnóstico é possível de ser concluído em mais de 70% das vezes, evitando uma re-biópsia 5. Todos os pacientes com diagnóstico de ASAP devem sofrer uma re-biópsia caso o patologista mantenha este diagnóstico mesmo após o exame IH. Neste caso o achado de câncer na re-biópsia gira em torno de 40 a 50% e é feito geralmente na primeira re-biópsia 3,7 (NE 1A GR A). Câncer O câncer de próstata é diagnosticado em 1/4 a 1/3 das biópsias. O fator prognóstico mais importante é a graduação histológica de Gleason. Baseia-se em um escore onde são considerados os dois padrões predominantes que resultam uma soma. São cinco padrões nomeados de 1 a 5 que resultam em uma somatória de 2 a 10, sendo o 2 o mais bem diferenciado e o 10 o menos diferenciado e mais agressivo. O grau de Gleason é dado em números arábicos e o resultado da soma está a frente dos números que compõe a equação entre parênteses. O primeiro número é o mais representado na lâmina e o segundo o padrão secundário. O último consenso da International Society of Urologic Pathology (ISUP) valoriza o grau mais grave na biópsia tentando evitar a subgraduação, uma ocorrência frequente. Assim uma biópsia que tenha um padrão primário 3 com uma porção menor, porém significativa 4 deve ser considerado 7 (4 + 3). Da mesma forma se houver um padrão 5 mesmo que pequeno ele deve ser parte da soma como o padrão secundário 8,9 (NE 1A GR). O grau de Gleason é informado mesmo em tumores muito pequenos. Quando o tumor está presente em apenas 1 fragmento de biópsia o grau de Gleason deve ser dobrado. Alguns recomendam a avaliação do Gleason em cada fragmento individual enquanto outros consideram um Gleason final após o exame de todos os fragmentos. Estudo recente mostra que essa segunda análise se correlaciona melhor com os achados da prostatectomia radical 10. Entretanto, tem-se discutido a terapia focal que trataria o tumor índice, ou seja, aquele com maior grau de agressividade. Desse modo se houver um tumor bilateral com um componente bem diferenciado em um dos lobos da próstata, essa informação deve ser dada. Adenocarcinomas grau 2 a 4 são extremamente raros na biópsia de próstata e devem ser analisados com extrema precaução. A segunda informação importante é a quantificação do volume tumoral. Esta deve ser dada em número ou porcentagem de fragmentos positivos em relação ao total de fragmentos de biópsia. Deve ser informada a extensão daquele fragmento mais acometido por tumor e por fim a média aritmética da porcentagem total de tumor em todos os 26

29 fragmentos analisados. Todas essas medidas se relacionam com o estadiamento e comportamento do tumor. Alguns autores informam o volume tumoral em milímetros 11,12,13 (NE 2B GR B). A terceira informação é a presença ou ausência de invasão perineural. Este achado é encontrado por volta de 20% dos casos de câncer e se correlaciona com tumor não órgão-confinado e com recidiva bioquímica 14 (NE 3B GR B). Outros achados Existe uma série de outros achados que não tem significado clínico, mas são referidos, pois, de algum modo podem contribuir com algumas anormalidades nos níveis de PSA ou toque suspeito de câncer. Assim atrofia, hiperplasia pós atrófica, inflamação ou prostatite são alguns achados que são descritos pelo patologista mas não têm nenhum significado clínico conhecido. Um diagnóstico que não deve ser confundido com ASAP é a adenose ou hiperplasia adenomatosa atípica. Essa é uma lesão benigna que não necessita de estudos especiais. Biópsia de próstata pós-radioterapia A recidiva local do câncer de próstata pós- -radioterapia deve ser demonstrada por biópsia antes da introdução de terapia de salvamento. Não se recomenda a biópsia em período inferior a 24 meses, pois 30% das biópsias positivas realizadas nos primeiros 12 meses tornam-se negativas aos 24 meses. A biópsia de próstata realizada na suspeita de recidiva pós-radioterapia tem peculiaridades morfológicas importantes que devem ser salientadas para que se evitem resultados falso-positivos. Anormalidades desencadeadas pela ação da radiação podem confundir o patologista sendo as mais características a exuberante atipia citológica das células epiteliais glandulares e o aspecto espiculado das glândulas. O patologista deve procurar o padrão infiltrativo das glândulas podendo ainda lançar mão da imuno-histoquímica com o uso dos marcadores das células da camada basal que estarão presentes no tecido benigno e ausentes no adenocarcinoma. Alguns autores advogam que o escore de Gleason não seja informado quando existem alterações actínicas afetando o tumor recorrente 15 (NE 2B GR B). Patologia do espécime cirúrgico (prostatectomia radical) 1. Processamento da peça cirúrgica A avaliação da peça tem como objetivo a caracterização da gravidade da neoplasia onde devem ser analisados com cuidado o grau de diferenciação histológica, o estadiamento e o status das margens. A inclusão de toda a próstata para estudo histológico não é prática de rotina devido aos custos elevados e alguns estudos já demonstraram que a avaliação de cortes intercalados ou a análise de toda a zona periférica e parcial da zona central se equivalem a inclusão de todo o espécime 16. Devem ser descritos o tamanho, o peso e o volume da próstata depois de amputadas as vesículas seminais. A glândula deve ter suas margens pintadas com tinta nanquim para a análise de comprometimento das margens. Devem ser representadas as margens do colo vesical e ápice da próstata na forma de cone e após a separação dos lobos direito e esquerdo tendo como guia a uretra, cortes transversais da glândula são realizados e incluídos em cassetes separados. As vesículas seminais são cortadas longitudinalmente, garantindo a inclusão de toda a zona mais proximal, de implantação na glândula, mais comumente comprometida pelo carcinoma. Em 27

30 relação aos linfonodos, o exame de congelação é desnecessário, pois o índice de positividade é de apenas 0,5%. O patologista deve dissecar os linfonodos em meio a gordura e separadamente incluir todo o tecido adiposo restante onde existem linfonodos não identificados macroscopicamente, garantindo assim uma ótima avaliação da linfadenectomia obturadora Exame microscópico De novo o parâmetro prognóstico mais importante é o grau histológico de Gleason. Do mesmo modo são considerados os padrões primário e secundário que compõem uma soma. Muitos consideram importante a proporção do componente mais indiferenciado, assim essa informação deve ser fornecida pelo patologista. Em estudo conduzido por Stamey et al. observou-se que para cada incremento de 10% do padrão 4 de Gleason havia um igual decréscimo da sobrevida livre de recidiva bioquímica (SLRB). Deste modo um paciente com carcinoma Gleason 6 (3 + 3) sem nenhum componente 4 teria 100% de SLRB em 10 anos enquanto um Gleason 6 (3 + 3) com 10% de padrão 4 teria 90% e assim sucessivamente 18. Também deve ser informada a presença do padrão terciário de Gleason. A presença de 5% de um padrão indiferenciado, 5 de Gleason torna um tumor Gleason 7 agressivo, com comportamento semelhante aos tumores Gleason 8 19 (NE 3A GR B). Uma proposição recente é considerar a presença deste componente terciário no momento de análise dos nomogramas sendo, por exemplo, um adenocarcinoma de Gleason 6 (3 + 3) com um componente terciário 4 considerado 6,5 20. O segundo parâmetro prognóstico é o volume tumoral, que pode ser avaliado em porcentagem ou centímetros cúbicos. 21,22 (NE 3B GR B). Estudos recentes mostram que a avaliação da porcentagem se relaciona mais com o comportamento da doença do que o volume em centímetros cúbicos. O patologista pode estimar o volume do tumor durante a avaliação microscópica das lâminas, mas recomenda-se a marcação com tinta para uma análise mais correta. A falta de marcação costuma superestimar o volume. A informação seguinte é o comprometimento das margens. O colo vesical é raramente comprometido por tumor, sendo as margens mais frequentemente positivas aquelas laterais e o ápice da próstata. Uma margem lateral positiva não muda o estadiamento do tumor, não sendo considerado um tumor pt3a. Este estádio só é considerado quando existe franca invasão do tecido adiposo extra prostático. O tumor confinado com margem positiva é denominado pt2+. Para afirmar a positividade da margem cirúrgica o patologista deve ver o tumor marcado com a tinta nanquim. Alguns estudos têm mostrado que a extensão em milímetros da margem comprometida, assim como o grau de Gleason nessa região tem significado prognóstico 23,24 (NE 4 GR 4). Assim sugere-se que essas informações sejam relatadas no laudo. Em relação ao estadiamento TNM houve uma mudança na edição recente sendo que o comprometimento microscópico da margem do colo vesical é considerada como doença pt3a em substituição a pt4 da metodologia anterior 25,26 (NE 1B GR A). A presença de invasão perineural na peça cirúrgica é achado comum e não tem significado prognóstico. A invasão vascular é fator de mau prognóstico. As vesículas seminais são consideradas invadidas quando o tumor infiltra francamente seu tecido fibromuscular caracterizando um tumor pt3b. Caso haja tumor na adventícia da vesícula seminal ela é considerada negativa e o tumor estadiado 28

31 pt3a. Em relação aos linfonodos as evidências sugerem que o tamanho da metástase tem relação com o prognóstico, assim o patologista deve informar o seu tamanho em milímetros. Adenocarcinoma identificado em meio ao tecido adiposo incluído deve ser considerado N+ 17. É obrigatória a classificação ptn no laudo anátomo-patológico, sendo dispensável a denominação MX na não comprovação de doença metastática a distância 26. Informações adicionais podem ser fornecidas como o tipo histológico se diferente do adenocarcinoma convencional (ductal, mucinoso, anel de sinete, pequenas células, basal etc.) e a presença de invasão vascular. 1. Recomendações referentes ao processamento da biópsia de próstata Enviar fragmentos em formol 10% em frascos separados, designados quanto a sua localização Incluir no máximo 3 fragmentos em cada bloco de parafina. Representar 3 níveis de corte em cada lâmina 2. Recomendações referentes ao relatório anátomo-patológico da biópsia de próstata Achados Câncer Benigno Neoplasia intraepitelial de alto grau (PIN) Glândulas atípicas suspeitas para o diagnóstico de câncer (ASAP) Descrição e recomendação Graduação de Gleason Número de fragmentos acometidos, proporção de comprometimento de cada fragmento individual, proporção total de tumor em todos os fragmentos Tipo histológico quando não convencional (pequenas células, ductal, aspecto em anel de sinete, mucinoso, sarcomatóide, basal). Presença ou ausência de invasão perineural Localização e distribuição do tumor Atrofia, inflamação crônica, inflamação aguda, granuloma, adenose (hiperplasia adenomatosa atípica). Ausência de malignidade. Número e localização dos fragmentos comprometidos. Obs. Não se relata neoplasia intraepitelial de baixo grau. Não é isoladamente indicação de re-biópsia. Nova biópsia em 3 a 6 meses O patologista deve informar o local da lesão Uso da técnica imuno-histoquímica na tentativa de definir o diagnóstico, evitando a agressão e os custos de uma nova biópsia Grau de recomendação A B B B A C 29

32 3. Recomendações referentes ao exame macroscópico e processamento do espécime cirúrgico da prostatectomia radical A inclusão de toda a próstata é preferível para avaliação das variáveis de importância prognóstica Toda superfície da próstata deve ser pintada com tinta nanquim para avaliação das margens cirúrgicas O colo vesical e ápice da próstata devem ser analisados separadamente e incluídos na forma de cone As vesículas seminais devem ter incluída sua área de inserção na próstata Além da inclusão dos linfonodos dissecados deve ser colocado todo o tecido adiposo enviado como linfonodos da fossa obturadora 4. Recomendações referentes a patologia do câncer de próstata no espécime de prostatectomia radical. Características Graduação histológica Descrição e recomendação Escore de Gleason - Informar o padrão de Gleason primário, secundário Informar a presença de Gleason terciário - A informação das porcentagens dos diferentes padrões é opcional - A informação das porcentagens dos diferentes padrões é opcional Grau de recomendação A B Estadiamento patológico Comprometimento de margens cirúrgicas Volume tumoral Localização do tumor Comprometimento de linfonodos da fossa obturadora Vesículas seminais TNM2010 Local Extensão Escore de Gleason na área de margem positiva Porcentagem de tumor, volume em centímetros cúbicos ou a avaliação da maior extensão do tumor em centímetros. Multicentricidade e lobo predominantemente comprometido Número de linfonodos comprometidos Maior extensão de tumor em centímetros Modo de comprometimento das vesículas seminais A B C B C A C C 30

33 Referências 1. Iczkowski KA, Casella G, Seppala RJ, Jones GL, Mishler BA, Qian J, et al. Needle core length in sextant biopsy influences prostate cancer detection rate. Urology 2002;59: Merrimen JL, Jones G, Srigley JR. Is high grade prostatic intraepithelial neoplasia still a risk factor for adenocarcinoma in the era of extended biopsy sampling? Pathology. 2010;42: Epstein JI, Herawi M. Prostate needle biopsies containing prostatic intraepithelial neoplasia or atypical foci suspicious for carcinoma: implications for patient care. J Urol. 2006;175: Bostwick DG, Liu L, Brawer MK, Qian J. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia. Rev Urol. 2004;6: Leite KRM, Srougi M, Sañudo A, Dall Oglio M, Nesrallah A, Antunes AA, et al. The use of immunohistochemistry for diagnosis of prostate cancer. Int Braz J Urol. 2010;36: Leite KR, Camara-Lopes LH, Cury J, Dall Oglio MF, Sañudo A, Srougi M. Prostate cancer detection at rebiopsy after an initial benign diagnosis: results using sextant extended prostate biopsy. Clinics (São Paulo). 2008;63: Epstein JI, Potter SR. The pathological interpretation and significance of prostate needle biopsy findings: implications and current controversies. J Urol. 2001;166: Epstein JI, Allsbrook WC Jr, Amin MB, Egevad LL; ISUP grading committee. The 2005 International Society of Urologic Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason grading of Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol 2005;29: Rubin MA, Dunn R, Kambham N, Misick CP, O Toole KM. Should a Gleason score be assigned to a minute focus of carcinoma on prostate biopsy? Am J Surg Pathol. 2000;24: Shevchuk M, Mudaliar K, Douaihy Y, Peters D, Srivastava A, Grover S, et al. Global Gleason score on prostate needle biopsies is the best predictor of prostatectomy gleason score. [Abstract 2038] J Urol. 2010;183(4 Suppl):e Sebo TJ, Cheville JC, Riehle DL, Lohse CM, Pankratz VS, Myers RP, et al. Predicting prostate carcinoma volume and stage at radical prostatectomy by assessing needle biopsy specimens for percent surface area and cores positive for carcinoma, perineural invasion, Gleason score, DNA ploidy and proliferation, and preoperative serum prostate specific antigen: a report of 454 cases. Cancer 2001;91: Nguyen PL, D Amico AV, Lee AK, Suh WW. Patient selection, cancer control, and complications after salvage local therapy for postradiation prostate-specific antigen failure: a systematic review of the literature. Cancer. 2007;110: Brimo F, Vollmer RT, Corcos J, Kotar K, Bégin LR, Humphrey PA, et al. Prognostic value of various morphometric measurements of tumour extent in prostate needle core tissue. Histopathology. 2008;53: Harnden P, Shelley MD, Clements H, Coles B, Tyndale-Biscoe RS, Naylor B, Mason MD.The prognostic significance of perineural invasion in prostatic cancer biopsies: a systematic review. Cancer. 2007;109: Nguyen PL, D Amico AV, Lee AK, Suh WW. Patient selection, cancer control, and complications after salvage local therapy for postradiation prostate-specific antigen failure: a systematic review of the literature. Cancer. 2007;110: Sehdev AE, Pan CC, Epstein JI. 31

34 Comparative analysis of sampling methods for grossing radical prostatectomy specimens performed for nonpalpable (stage T1c) prostatic adenocarcinoma. Hum Pathol. 2001;32: Berney DM, Wheeler TM, Grignon DJ, Epstein JI, Griffiths DF, Humphrey PA, et al. International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens. Working group 4: seminal vesicles and lymph nodes. Mod Pathol Sep 3. doi: /modpathol Stamey TA, McNeal JE, Yemoto CM, Sigal BM, Johnstone IM.Biological determinants of cancer progression in men with prostate cancer. JAMA. 1999;281: Harnden P, Shelley MD, Coles B, Staffurth J, Mason MD. Should the Gleason grading system for prostate cancer be modified to account for high-grade tertiary components? A systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2007;8: Trock BJ, Guo CC, Gonzalgo ML, Magheli A, Loeb S, Epstein JI. Tertiary Gleason patterns and biochemical recurrence after prostatectomy: proposal for a modified Gleason scoring system. J Urol. 2009;182: Epstein JI, Amin M, Boccon-Gibod L, Egevad L, Humphrey PA, Mikuz G, et al. Prognostic factors and reporting of prostate carcinoma in radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy specimens. Scand J Urol Nephrol Suppl. 2005;(216): van der Kwast TH, Amin MB, Billis A, Epstein JI, Griffiths D, Humphrey PA,et al. International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens. Working group 2: T2 substaging and prostate cancer volume. Mod Pathol Sep 3. doi: /modpathol Tan PH, Cheng L, Srigley JR, Griffiths D, Humphrey PA, van der Kwast TH, et al. International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens. Working group 5: surgical margins. Mod Pathol Aug 20. doi: /modpathol Cao, D, Kibel AS, Gao F, Tao Y, Humphrey PA. The Gleason score of tumor at the margin in radical prostatectomy is predictive of biochemical recurrence. Am J Surg Pathol. 2010;34: Yossepowitch O, Engelstein D, Konichezky M, Sella A, Livne PM, Baniel J. Bladder neck involvement at radical prostatectomy: positive margins or advanced T4 disease? Urology. 2000;56: American Joint Committee on Cancer, American Cancer Society, American College of Surgeons. AJCC Cancer Staging Manual, 7 a ed. New York: Springer;

35 Estadiamento do câncer de próstata Introdução A avaliação da extensão do câncer de próstata (CaP) deve ser individualizada e normalmente utiliza exame de toque retal (TR), dosagem de antígeno prostático específico (PSA), o padrão de Gleason, o número de fragmentos positivos e a porcentagem da amostra envolvida pelo cancer na biópsia. Cintilografia óssea, complementada com a tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e radiografia do tórax estão indicados em situações específicas nas quais seus resultados influenciarão diretamente a decisão de tratamento 1. Estadio tumoral (T) Na avaliação do estágio do tumor local a distinção entre doença intracapsular (T1- T2) e extracapsular (T3-T4) tem o impacto mais profundo sobre as decisões de tratamento. TR subestima a extensão do tumor, uma correlação positiva entre TR e estágio patológico do tumor ocorre em torno de 50% dos casos 2 (NE 3 GR B). No entanto, exames mais detalhados (imagem) são recomendados somente em casos selecionados, quando afetam diretamente a decisão de tratamento. Não há relação direta entre os níveis séricos de PSA e o estágio clínico e patológico do tumor (3-5). Uma combinação de níveis séricos de PSA, pontuação de Gleason na biópsia e TR tem provado ser mais útil na predição do estádio patológico final do que os parâmetros individuais isoladamente 6 (NE 2 GR B). A relação PSA livre/total pode predizer estádio patológico favorável em um subgrupo de pacientes onde TR é normal e o PSA total 4,1-10,0 ng/ml 7. Ultra-sonografia trans-retal (USTR) O método mais comumente utilizado para a visualização da próstata é USTR. No entanto, apenas 60% dos tumores são identificados com USTR. A combinação de TR e USTR pode detectar CaP T3a com mais precisão do que qualquer método isolado 8 (NE 2 GR B). USTR não é capaz de determinar a extensão do tumor com precisão suficiente para ser recomendada para uso rotineiro. Cerca de 60% dos tumores pt3 não serão detectados no pré-operatório por USTR 9 (NE 3 GR B). Ultra-som tridimensional (US-3D) é um método não-invasivo que reproduz 33

36 imagens do volume total de estruturas sólidas, com uma acurácia de 91%. 10 Maior sensibilidade para a detecção do câncer tem sido obtida com a adição de Doppler colorido e contraste: a presença ou ausência de vasos que atravessam a cápsula prostática podem determinar extensão extracapsular (EEC), sendo considerado um sinal preditivo significativo 11,12. A diferenciação entre os tumores T2 e T3 não deve ser baseada apenas em USTR, pois é amplamente operador dependente, 13,14 além de não se ter demonstrado superioridade ao TR na predição de doença órgão- -confinada 15,16. Invasão das vesículas seminais (IVS) é fator preditivo de recidiva local e doença à distância e sua biópsia pode ser utilizada para aumentar a precisão do estadiamento pré-operatório, 17 reservada para pacientes com um risco substancial de invasão das mesmas, quando pode modificar a conduta (estadio clínico > T2a, PSA > 10ng/mL) 18,19 (NE 3 GR C). Pacientes com qualquer uma das biópsias da base prostática positiva para câncer são mais propensos a ter biópsia de vesícula seminal positiva 20 (NE 3 GR B). O escore de Gleason da biópsia, nível sérico de PSA e o estádio clínico são preditores independentes de características patológicas adversas após a prostatectomia radical (PR). Dentre os parâmetros analisados na biópsia prostática, o percentual de tecido com câncer é preditor de margens cirúrgicas positivas, IVS e doença não órgão-confinada 21 (NE 3 GR C). Um aumento do número de fragmentos de biópsias com tumor prevê independentemente EEC, margem cirúrgica e invasão dos linfonodos 22 (NE 3 GR C). Pode ser útil correlacionar o escore de Gleason da biópsia com o estadio patológico final: cerca de 70% dos pacientes têm doença localizada quando o escore de Gleason da biópsia é A TC e a RM não são suficientemente confiáveis na avaliação de invasão local do tumor Ressonância magnética (RM) RM com coil endorretal (RM-e) pode permitir maior precisão no estadiamento local, complementando as variáveis clínicas através de caracterização da anatomia zonal da próstata e de alterações moleculares espectroscopia 27,28. Quando comparada ao TR e achados da biópsia a RM-e, em casos selecionados, incrementa significativamente o estadiamento local do CaP 29, em particular na identificação pré-operatória de EEC e IVS, quando interpretados por radiologistas experientes e pode ter impacto sobre a decisão de preservar ou ressecar o feixe neurovascular (FNV) no momento da cirurgia (NE 3 GR C). Quando avaliada a capacidade de prever doença órgão-confinada, a contribuição da RM-e para nomogramas de estadiamento foi significativa em todas as categorias de risco, sendo o maior benefício observado em pacientes de risco intermediário e alto 36 (NE 2 GR B). A combinação de RM com contraste dinâmico proporciona superioridade no estadiamento de CaP em comparação com qualquer técnica independente 37 (NE 3 GR C). Ressonância magnética com espectroscopia (RM-s) permite a avaliação do metabolismo do tumor, mostrando as concentrações relativas de citrato, colina, creatinina e poliaminas. Diferenças nas concentrações destes metabólitos permitem melhor localização do tumor na zona periférica, aumentando a precisão da detecção de EEC, diminuindo a variabilidade inter observador 38. Além disso, foram demonstradas correlações entre o padrão de sinais metabólicos e Gleason 34

37 patológico, sugerindo a possibilidade de avaliação não invasiva da agressividade do CaP 39. São limitantes da RM-e/s: sinalização relacionada à hemorragia pós-biópsia, alterações inflamatórias da próstata, variabilidade inter e intra-examinador (NE 3 GR C). Tomografia computadorizada (TC) A acurácia da tomografia por emissão de pósitrons 11 C-colina (PET) no estadio local (pt2 e pt3a-4) é cerca de 70%, porém tende a sub-estadiar o CaP e tem valor limitado no CaP clinicamente localizado 40 (NE 2 GR B). Estadio nodal (N) Tem maior importância em casos em que tratamentos potencialmente curativos são planejados. Elevados valores de PSA, estadios T2b-T3, tumores indiferenciados e invasão tumoral peri-neural têm sido associados a um maior risco de presença de metástases 6,41,42 (NE 2 GR C). Os nomogramas podem ser usados para definir um grupo de pacientes com baixo risco de metástases (<10%) 43. Nesses casos, os pacientes com PSA < 20 ng/ml, estadio T2a e Gleason 6 podem ser poupados de procedimentos para estadiamento nodal antes de tratamento potencialmente curativo 6 (NE 2 GR B). A extensão de padrão de Gleason 4 em biópsias tem sido utilizado para definir o risco de doença nodal. Se qualquer fragmento de biópsia apresenta predominância de padrão 4 de Gleason, ou > três fragmentos apresentam qualquer componente padrão 4 de Gleason, o risco de metástase nodal é 20-45%. Para os demais pacientes, o risco é 2,5%, reforçando a ideia de que estadiamento nodal é desnecessário em pacientes selecionados 44. TC e RM apresentam desempenho semelhante na detecção de metástases nos linfonodos pélvicos, embora TC pareça ligeiramente superior 45 (NE 2 GR B). O limiar em centímetros usado para decidir se um linfonodo é suspeito varia entre 0,5 cm e 2 cm. Um limite de 0,8 cm a 1 cm tem sido recomendado como o critério para o diagnóstico de metástases linfonodais 46. A punção aspirativa por agulha fina (PAAF) pode fornecer uma resposta decisiva em casos de resultados de imagem suspeita. No entanto, o linfonodo pode ser difícil de acessar devido à posição anatômica. Além disso, a PAAF não é altamente sensível, e uma taxa de falso-negativo de 40% tem sido relatada 46 (NE 2 GR C). Em pacientes assintomáticos recém-diagnosticados com CaP e nível sérico de PSA <20 ng/ml, a probabilidade de resultados positivos na tomografia computadorizada ou ressonância magnética é de cerca de 1% 36. Em pacientes de maior risco a especificidade de uma varredura positiva é elevada (93-96%), de maneira que podem ser poupados de linfadenectomia 47. O padrão ouro para o estadiamento nodal é linfadenectomia, quer por técnica aberta ou laparoscópica. A fossa obturadora nem sempre é o principal local para depósitos metastáticos e a dissecção limitada à fossa obturadora perde cerca de 50% de metástases linfonodais 48,49 (NE 3 GR B). Estadio metastático (M) O esqueleto axial está envolvido em 85% dos pacientes que morrem de CaP 50. A presença e a extensão de metástases ósseas refletem com precisão o prognóstico individual do paciente. A extensão da doença óssea é a única variável que influencia os níveis séricos de fosfatase alcalina óssea e PSA. No entanto, em contraste com a PSA, fosfatase alcalina óssea demonstrou uma correlação estatística com o grau de doença óssea 51 (NE 2 GR B). 35

38 A detecção precoce de metástases ósseas irá alertar para possíveis complicações inerentes ao esqueleto. A cintilografia óssea continua sendo o método mais sensível para avaliar metástases ósseas, sendo superior à avaliação clínica, radiografia óssea, dosagem sérica de fosfatase alcalina e fosfatase prostática ácida 52,53 (NE 2 GR B). Difosfonatos de tecnécio são os radiofármacos atualmente disponíveis ideais devido à sua relação extremamente alta osso-tecido mole 54. Um sistema de graduação semi- -quantitativo baseado na extensão da doença óssea mostrou correlação com a sobrevida 55. Estudos têm mostrado que 18F-fluoreto/ TC é uma modalidade de imagem altamente sensível e específica para detecção de metástases ósseas 56,57. No entanto, não há ainda resultados definitivos suficientes para que recomendações sejam feitas 58. RM de corpo inteiro e cintilografia óssea apresentam acurácia similar e podem usados de maneira complementar. 59 (NE 4 GR D) Além do osso, o CaP pode disseminar para qualquer órgão; mais comumente afeta os gânglios linfáticos distantes, pulmão, fígado, cérebro e pele. A avaliação sistêmica através de radiografia de tórax, ultra-sonografia, tomografia computadorizada e ressonância magnética está indicada apenas se os sintomas sugerem a possibilidade de metástase dos tecidos moles. A necessidade de marcadores sorológicos confiáveis para melhorar o preparo pré- -tratamento de pacientes com CaP tem sido reconhecida. Atualmente, o PSA é o marcador de escolha. Nível sérico de PSA superior a 100 ng/ml pré-tratamento é indicador isolado mais importante de doença metastática, com um valor preditivo positivo de 100% 60. Em contrapartida, pacientes com baixa concentração sérica de PSA raramente têm sido diagnosticados com metástases ósseas detectáveis. Cintilografia óssea é desnecessária em pacientes assintomáticos com PSA inferior a 20 ng/ml e com tumores bem ou moderadamente diferenciados. Em contraste, pacientes com tumores pouco diferenciados e localmente avançados, devem ser submetidos à cintilografia óssea independentemente do valor do PSA (NE 2 GR B). Recomendações Investigações detalhadas de estadiamento estão indicadas somente se alteram a conduta Estadiamento local do CaP (T) é baseado no TR e possivelmente na RM em casos selecionados. Mais informações são fornecidas pelo número e locais de biópsia positiva, o grau de diferenciação tumoral (Gleason) e o nível de PSA O status linfonodal (N) é importante quando o tratamento potencialmente curativo é planejado. Pacientes com estágio T2 ou menos, PSA <20 ng/ml e Gleason 6 têm uma probabilidade inferior a 10% de metástases, podendo ser poupados de avaliação nodal. A linfadenectomia pélvica continua a ser o único método confiável no CaP localizado Metástases ósseas (M) são melhores avaliadas pela cintilografia óssea. Não deve ser indicada em pacientes assintomáticos, se o nível sérico de PSA é inferior a 20 ng/ml na presença de tumores bem ou moderadamente diferenciados Dosagem de fosfatase alcalina fração óssea nos pacientes com baixa probabilidade de metástases ósseas (riscos baixo e intermediário) sem sintomas ósseos (T1-2 e Gleason 7 e PSA < 20) Em casos duvidosos, PET 11C-colina ou / TC pode ser de valor, especialmente para diferenciar metástases ativas e regeneração óssea GR C GR C GR B GR B GR B GR C 36

39 Referências 1. Diretrizes baseadas em evidências em tumores urológicos. Campinas, SP: Urologia Oncológica UNICAMP; CEVON; Spigelman SS, McNeal JE, Freiha FS, Stamey TA. Rectal examination in volume determination of carcinoma of the prostate: clinical and anatomical correlations. J Urol. 1986;136: Hudson MA, Bahnson RR, Catalona WJ. Clinical use of prostate-specific antigen in patients with prostate cancer. J Urol. 1989;142: Lange PH, Ercole CJ, Lightner DJ, Fraley EE, Vessella R. The value of serum prostate specific antigen determinations before and after radical prostatectomy. J Urol. 1989;141: Partin AW, Carter HB, Chan DW, Epstein JI, Oesterling JE, Rock RC, et al. Prostate specific antigen in the staging of localized prostate cancer: influence of tumour differentiation, tumour volume and benign hyperplasia. J Urol. 1990;143: Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, Walsh PC, Epstein JI, Pearson JD. Contemporary update of the prostate cancer staging nomograms (Partin tables) for the new millennium. Urology. 2001;58: Morote J, Encabo G, de Torres IM. Use of percent free prostate-specific antigen as a predictor of the pathological features of clinically localized prostate cancer. Eur Urol. 2000;38: Hsu CY, Joniau S, Oyen R, Roskams T, Van Poppel H. Detection of clinical unilateral T3a prostate cancer by digital rectal examination or transrectal ultrasonography? BJU Int. 2006;98: Enlund A, Pedersen K, Boeryd B, Varenhorst E. Transrectal ultrasonography compared to histopathological assessment for local staging of prostatic carcinoma. Acta Radiol. 1990;31: Mitterberger M, Pinggera GM, Pallwein L, Gradl J, Frauscher F, Bartsch G, Strasser H, Akkad T, Horninger W The value of three-dimensional transrectal ultrasonography in staging prostate cancer. BJU Int. 2007;100: Sauvain JL, Palascak P, Bourscheid D, Chabi C, Atassi A, Bremon JM, Palascak R. Value of power Doppler and 3D vascular sonography as a method for diagnosis and staging of prostate cancer. Eur Urol. 2003;44: Zalesky M, Urban M, Smerhovský Z, Zachoval R, Lukes M, Heracek J. Value of power Doppler sonography with 3D reconstruction in preoperative diagnostics of extraprostatic tumor extension in clinically localized prostate cancer. Int J Urol. 2008;15: Oyen RH. Imaging modalities in diagnosis and staging of carcinoma of the prostate. In: Brady LW, Heilmann HP, Petrovich Z, Baert L, Brady LW, Skinner DG, editores. Carcinoma of the prostate.innovations and management. Berlin: Springer Verlag; p Rorvik J, Halvorsen OJ, Servoll E, Haukaas S. Transrectal ultrasonography to assess local extent of prostatic cancer before radical prostatectomy. Br J Urol 1994;73: Smith JA Jr, Scardino PT, Resnick MI, Hernandez AD, Rose SC, Egger MJ. Transrectal ultrasound versus digital rectal examination for the staging of carcinoma of the prostate: results of a prospective multiinstitutional trial. J Urol. 1997;157: Liebross RH, Pollack A, Lankford SP, Zagars GK, von Eshenbach AC, Geara FB. Transrectal ultrasound for staging prostate carcinoma prior to radiation therapy: an evaluation based on disease outcome. Cancer. 1999;85: Saliken JC, Gray RR, Donnelly BJ, Owen R, White LJ, Ali-Ridha N, So B, Ting PT. Extraprostatic biopsy improves the staging of localized prostate cancer. Can Assoc Radiol J. 2000;51:

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43 Tratamento do Câncer de Próstata Localizado Introdução O câncer de próstata (CaP) é hoje a neoplasia maligna mais comum no homem, excetuados os tumores de pele, com risco estimado de cerca de 16% na população norte-americana 1.O uso disseminado do PSA ocasionou um aumento na incidência do CaP, sendo que as taxas de detecção chegam a 3,7% nos países setentrionais e no Brasil 2. A percentagem de pacientes com doença de baixo risco segundo os critérios de D Amico (estágio clínico <T2a, PSA <10 ng/ml e escore de Gleason <6) passou de 29,8% em para 45,3% em , 3 e houve uma redução considerável da mortalidade específica por esta neoplasia (de até 40%) nos países nos quais políticas de detecção precoce foram adotadas 4-6 (NE 1B- GR A). A história natural das neoplasias clinicamente localizadas é muitas vezes indolente, havendo múltiplas opções terapêuticas adequadas de acordo com os fatores de risco presentes e com as condições clínicas e preferências do paciente. Observação e Vigilância Ativa Grande parte dos CaP localizados não apresentarão consequências clínicas se acompanhados, pois costumam ocorrer em pacientes idosos, com co-morbidades e limitações da expectativa de vida. Como os tratamentos potencialmente curativos (cirurgia, radioterapia, métodos ablativos) apresentam potencial considerável de complicações, condutas mais conservadoras podem ser apropriadas em muitas situações. Contudo, não somos capazes de prever com exatidão o comportamento biológico das neoplasias prostáticas quando de seu diagnóstico. Há evidências de que pacientes com expectativa de vida de pelo menos dez anos apresentam ganhos significativos de sobrevida (câncer específica e geral) se submetidos à prostatectomia radical em comparação à observação 7,8 (NE 1A GR A). No entanto, pacientes com tumores clinicamente localizados com escore de Gleason <6 em até dois fragmentos de biópsia e PSA <10 ng/ml são menos propensos a apresentarem progressão e podem eventualmente se beneficiar de protocolos conservadores 9 (NE 1B GR A). A vigilância ativa inclui o acompanhamento de pacientes com CaP clinicamente localizado de baixo risco com reavaliações periódicas destes 41

44 critérios através de PSA, toque retal e novas biópsias no intuito de identificar progressão tumoral, retardando o tratamento curativo. No entanto, há preocupações reais quanto à possibilidade de se perder a melhor oportunidade terapêutica e a janela de cura com condutas conservadoras 9-11 (NE 1B GR A). Prostatectomia radical A prostatectomia radical (PR) tem sido realizada desde sua introdução por Young em Os resultados iniciais desta cirurgia eram desanimadores devido às elevadas taxas de sangramento, incontinência, impotência sexual e outras complicações cirúrgicas. Foi a partir do conhecimento das bases anatômicas da vascularização e inervação da pelve masculina que a PR teve seu desenvolvimento e passou a ser uma opção fundamental no tratamento do câncer de próstata clinicamente localizado 12. A PR está idealmente indicada em pacientes com neoplasia localizada, clinicamente significativa e com uma expectativa de sobrevida de pelo menos 10 anos 13. Não existe um limite de idade específico para sua realização, porém muitos autores utilizam como limite a idade de 75 anos 14. As grandes séries da literatura revelam excelentes resultados de controle oncológico a longo prazo, com cerca de 80% dos pacientes sem evidências de doença (bioquímica ou clínica) em 10 anos Mais de dois terços dos casos operados atualmente encontram-se confinados à próstata (pt2), e as taxas de margem cirúrgica positiva tem sido inferiores a 20% 17. Na série mais antiga de prostatovesiculectomias radicais retropúbicas com a técnica anatômica, a recidiva bioquímica (definida como PSA pós-operatório superior ou igual a 0,2ng/ml em duas dosagens sequenciais) precede metástases clínicas em uma mediana de oito anos, com uma sobrevida adicional de mais 5 anos após a introdução do tratamento hormonal 18. A técnica de PR retropúbica permite a realização de linfadenectomias pélvicas concomitantes. Isto implica em um estadiamento mais preciso e pode apresentar valor terapêutico em casos selecionados de doença linfonodal mínima 17. As taxas de incontinência urinária após PR diferem de acordo com o critério utilizado na sua definição. A maioria das séries considera a ausência do uso de forros como continência, após 18 meses da data da cirurgia. A idade dos pacientes e a experiência do cirurgião são os principais fatores determinantes da continência. As séries de cirurgias abertas com grande volume de pacientes são uniformes em apresentar taxas de continência superiores a 90% 17, 19, 20 (NE 2b GR B). A definição de recuperação da potência sexual após a cirurgia é a capacidade de se manter o intercurso sexual satisfatório com ou sem o uso de medicações inibidoras da fosfodiesterase-5 (PDE-5). São fatores fundamentais para a recuperação da capacidade erétil a potência prévia à cirurgia, a idade do paciente e a técnica operatória empregada. A preservação bilateral dos feixes vásculo-nervosos cavernosos depende da dissecção minuciosa dos nervos, evitando tração excessiva e aplicação de energia térmica (cautério, ultra-som). Para não comprometer a inervação, a hemostasia deve ser delicada e priorizar fios de rápida absorção. Vários autores sugerem a utilização rotineira de lupas de aumento (com magnificação de 2,5 vezes) nesta etapa da cirurgia para a preservação mais precisa da inervação. 42

45 As séries acadêmicas de PR retropúbicas relatam taxas de recuperação de potência de cerca de 70% com a preservação bilateral de nervos, e de cerca de 50% com a preservação unilateral, apos 18 meses. Estes resultados variam muito de acordo com a faixa etária dos pacientes. As séries comunitárias, entretanto, não conseguem reproduzir os mesmos resultados, com cerca de 30% de recuperação de potência em instituições não-acadêmicas 17, 19, 20 (NE 2b GR B). A PR perineal é preferida por alguns cirurgiões para o tratamento do câncer localizado da próstata. Os proponentes desta técnica relatam vantagens quanto ao menor tempo cirúrgico, menor sangramento e tempo de internação. Entretanto, há limitações para sua generalização: não é factível em próstatas muito volumosas, impossibilita a realização de linfadenectomia pélvica e apresenta taxas mais elevadas de incontinência fecal. Adicionalmente, requer matérias especializados de cirurgia perineal e treinamento específico 21, 22 (NE 2b GR B). A PR pode ser realizada por técnica vídeo-laparoscópica, com ou sem o auxílio de instrumental robótico. Nas instituições acadêmicas norte-americanas, a maioria dos casos tratados cirurgicamente na atualidade o são por meio destas técnicas. Estudos recentes têm demonstrado benefícios nestas abordagens minimamente invasivas quanto ao sangramento transoperatório, ainda sem demonstrarem de maneira conclusiva vantagens quanto ao controle oncológico e recuperação da função erétil e continência urinária. Acredita-se que haja uma curva de aprendizado de cerca de casos para que as taxas de complicações e de margens cirúrgicas positivas se tornem estáveis e similares às das séries estabelecidas de PR aberta, e o alto custo da tecnologia robótica ainda tem limitado a generalização desta abordagem em muitos países (NE 2b GR B). Radioterapia Apesar de estudos sugerirem resultados em longo prazo inferiores aos da PR, a radioterapia externa (RXT) pode ser indicada em todos os pacientes com CaP localizado, com exceção daqueles com obstrução urinária 30. Radioterapia Conformacional Tri-dimensional (RTC-3D) é o padrão ouro. Recentemente, a Radioterapia Modulada de Intensidade (IMRT) passou a ser a mais utilizada em centros de excelência. A RTX externa convencional emprega, em geral, quatro campos (ântero-posteriores e látero-laterais) ou campos rotatórios. A RTC-3D hoje utiliza diversas modelos e diferentes números de campos não-ortogonais. A IMRT costuma empregar uma disposição fixa de geralmente cinco campos. Dados mais recentes demonstram que há um efeito significativo do escalonamento de dose na resposta ao tratamento, com menos recorrências com doses acima de 72 Gy 31. Não há indícios de que a irradiação profilática de linfonodos pélvicos clinicamente negativos tenha algum impacto na sobrevida 32. Na prática diária, uma dose mínima de 74 Gy é recomendada. Em pacientes com risco intermediário e alto, doses acima de 78 Gy são indicadas. A IMRT possibilita aumentar doses de radiação homogeneamente até no máximo 86 Gy, respeitando as tolerâncias dosimétricas em órgãos de risco. Certamente para valores acima de 80 Gy a IMRT é a única forma segura de tratamento. 43

46 As complicações mais comuns das diversas modalidades de RXT são sintomas miccionais irritativos (disúria, urgência, polaciúria, noctúria) e proctite em 70% a 80% dos pacientes, que melhoram em média após dois meses do final do tratamento. Retenção urinária pode ocorrer e está intimamente associada a próstatas de maior volume sendo, às vezes, necessária ressecção endoscópica tardia 33. A disfunção erétil (DE) após RTX ocorre em 45% dos pacientes submetidos a esta forma de tratamento 34. Braquiterapia Após a experiência negativa do início da década de 70 com braquiterapia (BT) 35, atualmente cerca de 20% dos pacientes tratados com esta modalidade permanecem livres de recorrência local em 15 anos 21. Consiste no implante homogêneo via perineal guiado por US trans-retal de sementes radioativas de iodo 125 ( Gy) ou de palladium 103 (115 a 130 Gy). A BT é principalmente utilizada em estádios iniciais e doença de baixo volume. Os principais argumentos para sua indicação são abordagem menos invasiva (comparada com cirurgia) e menor tempo de tratamento e convalescença quando comparada à RTX externa. Estudos sobre pacientes subme tidos à BT com seguimento médio entre 36 e 120 meses mostram SCE em 5 e 10 anos variando entre 71-93% e de 65-85%, respectivamente 36,37. Existe relação bem estabelecida entre a dose implantada e taxas de recorrência 38. Pacientes recebendo D90 > 140 Gy demonstraram taxa de controle oncológico significantemente mais alto. Para doença localizada, as taxas de recorrência em cinco anos são similares às da RTX (> 72 Gy), combinação RTX + BT e da prostatectomia radical 39. A BT pode ser indicada em pacientes com CaP localizado, na presença dos seguintes critérios: Estágio clínico T1b-T2a Ausência de padrão de Gleason 4 ou 5 PSA 10 ng/ml 50% dos fragmentos da biópsia envolvidos volume de próstata de < 50 cm3 ausência de sintomas urinários obstrutivos Crioterapia A crioterapia usa técnicas de congelamento que induzem a célula à morte por 40,41 : Desidratação resultante da de maturação da proteína ou de maturação protéica, Ruptura direta da membrana celular com cristais de gelo, Estases vasculares e microtrombia, resultando em estagnação da micro-circulação com consecutiva isquemia e Apoptose O congelamento da próstata é assegurado pela colocação de agulhas crio debaixo do guia de ultrassom transretal. Dois ciclos de congelar e descongelar são usados atingindo temperatura de -40 C. Pacientes que são candidatos ideais para crioterapia são aqueles com doença mínima de baixo risco, principalmente aqueles sem condição clínica de submeter-se a outras modalidades. A próstata deve ter o tamanho < 40 mg. PSA deve ser < 20ng/mL, e o escore de Gleason < 7. Não existem, até o momento, dados de controle a longo prazo, que justifiquem a indicação desta modalidade como de escolha para o tratamento do CaP localizado. Complicações comuns após crioterapia: disfunção erétil (80%), incontinência urinária (4.4%), dor pélvica (1.4%) e retenção urinária em aproximadamente 2% 42,43. 44

47 Recomendações O tratamento do CaP localizado deve ser individualizado, com a participação do paciente na escolha. Tratamento cirúrgico está indicado em todos os casos de doença localizada, desde que os pacientes apresentem condições clínicas e expectativa de vida que justifiquem o procedimento Terapia neo-adjuvante com análogos LH-RH não é recomendada no tratamento da doença localizada Embora a maioria dos estudos sugira melhor resultado da cirurgia em seguimentos mais prolongados (> 10 anos, a radioterapia externa está indicada em todos os CaP localizados, exceto em pacientes com obstrução urinária A braquiterapia pode ser indicada em pacientes com escore de Gleason < 7, glândula < 50 gramas, expectativa de vida > 5 anos e sem sintomas urinários obstrutivos importantes NE 1 GR A NE 1C GR A NE 2 GR A NE 2 GR A Referências 1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, CA Cancer J Clin. 2010;60: Faria EF, Carvalhal GF, Vieira RA, Silva TB, Mauad EC, Carvalho AL. Program for prostate cancer screening using a mobile unit: results from Brazil. Urology. 2010;76: Cooperberg MR, Lubeck DP, Meng MV, Mehta SS, Carroll PR. The changing face of low-risk prostate cancer: trends in clinical presentation and primary management. J Clin Oncol. 2004;22: Bouchardy C, Fioretta G, Rapiti E, Verkooijen HM, Rapin CH, Schmidlin F, et al. Recent trends in prostate cancer mortality show a continuous decrease in several countries. Int J Cancer. 2008;123: Catalona WJ. Prostate cancer screening. BJU Int. 2004;94: Jemal A, Ward E, Thun M. Declining death rates reflect progress against cancer. PLoS One. 2010;5:e Bill-Axelson A, Holmberg L, Filén F, Ruutu M, Garmo H, Busch C, et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in localized prostate cancer: the Scandinavian prostate cancer group-4 randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2008;100: Holmberg L, Bill-Axelson A, Helgesen F, Salo JO, Folmerz P, Häggman M, et al. A randomized trial comparing radical prostatectomy with watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med. 2002;347: Albertsen PC. Treatment of localized prostate cancer: when is active surveillance appropriate? Nat Rev Clin Oncol. 2010;7: Hayes JH, Ollendorf DA, Pearson SD, Barry MJ, Kantoff PW, Stewart ST, et al. Active surveillance compared with initial treatment for men with low-risk prostate cancer: a decision analysis. JAMA. 2010;304: Klotz L, Zhang L, Lam A, Nam R, Mamedov A, Loblaw A. Clinical results of long-term follow-up of a large, active 45

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49 lymph node involvement. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;28(1): Fowler FJ, Barry MJ, Lu-Yao G, Wasson Jh, Bin L. Outcomes of external beam radiation therapy for prostate cancer: a study of Medicare beneficiaries in three surveillance epidemiology and end results areas. J Clin Oncol 1996;14(8): Leibel SA, Fuks Z, Zelefsky MJ, Whitmore WF Jr. The effects of local and regional treatments on the metastatic outcome in prostatic carcinoma with pelvic lymph node involvement. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;28(1): Asbell SO, Krall JM, Pilepich MV, Baerwald h, Sause WT, hanks GE, Perez CA. Elective irradiation in stage A2, B carcinoma of the prostate: analysis of RTOG Int J Radiation Oncology Biol Phys 1988;15(6): Roach M, 3rd. Reducing the toxicity associated with the use of radiotherapy in men with localized prostate cancer. Urol Clin North Am. 2004; 31(2): Robinson JW, Moritz S, Fung T: Meta-analysis of rates of erectile function after treatment of localized prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002; 54(4): Whitmore WF, Jr., Hilaris B, Grabstald H: Retropubic implantation to iodine 125 in the treatment of prostatic cancer. J Urol. 1972; 108(6): Machtens S, Baumann R, hagemann J, Warszawski A, Meyer A, Karstens Jh, Jonas U. Long-term results of interstitial brachytherapy (LDR-brachytherapy) in the treatment of patients with prostate cancer. World J Urol 2006;24(3): Potters L, Klein EA, Kattan MW, Reddy CA, Ciezki JP, Reuther AM, Kupelian PA. Monotherapy for stage T1-T2 prostate cancer: radical prostatectomy, external beam radiotherapy, or permanent seed implantation. Radiother Oncol 2004;71(1): Kupelian PA, Potters L, Ciezki JP, Reddy CA, Reuther AM, Klein EA. Radical prostatectomy, external beam radiotherapy < 72 Gy, external radiotherapy > or = 72 Gy, permanent seed implantation or combined seeds/external beam radiotherapy for stage T1-2 prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58(1): Han KR, Belldegrun AS. Third generation cryosurgery for primary and recurrent prostate cancer. BJU Int 2004;93(1): Donelly BJ, Saliken JC, Ernst DS, Ali-Ridha N, Brasher PMA, Robinson JW, Rewcastle JC. Prospective trial of cryosurgical ablation of the prostate: five year results. Urology 2002;60(4): Han K, Cohen J, Miller R, Pantuck AJ, Freitas DG, Cuevas CA, Kim hl, Lugg J, Childs SJ, Shuman B, Jayson MA, Shore ND, Moore Y, Zisman A, Lee JY, Ugarte R, Mynderse LA, Wilson TM, Sweat SD, Zincke h, Belldegrun AS. Treatment of organ confined prostate cancer with third generation cryosurgery: preliminary multicentre experience. J Urol 2003;170(4 Pt 1):

50 48

51 Tratamento das sequelas do tratamento (cirurgia e radioterapia) Incontinência Urinária e Disfunção erétil Introdução A incidência do câncer de próstata parece estar aumentando em todo o mundo e o diagnóstico tem sido feito em indivíduos cada vez mais jovens. Uma das principais causas de disfunção erétil (DE) é o tratamento do câncer da próstata, seja por radioterapia externa, braquiterapia ou prostatectomia radical (PR) em qualquer das suas vias (aberta, laparoscópica, ou robótica). Por outro lado a sobrevida em 10 anos é superior a 92%, o que significa que os homens vão viver por um período maior e principalmente com as sequelas resultantes do tratamento 1. A DE é a incapacidade persistente de atingir e manter ereção suficiente para permitir um desempenho sexual satisfatório. Embora a DE seja uma doença benigna, afeta a saúde física e psicossocial, apresentando um impacto significativo na qualidade de vida do homem 2 (NE 2a GR B). A PR (aberta, laparoscópica, ou robótica) é a opção de tratamento mais utilizada para o câncer de próstata localizado. A incidência da DE após PR varia de estudo para estudo, dependendo de alguns fatores como a idade dos pacientes, a função erétil antes da cirurgia, co-morbidades, tipo de cirurgia (preservação do feixe vásculo-nervoso uni ou bilateral) e da ex periên cia do cirurgião 3 (NE 2B GR B). É importante analisarmos a prevalência da DE na população antes de serem submetidos a PR, para melhor avaliar os resultados posteriores. Uma revisão recente de estudos epidemiológicos sobre DE 2 sugere que aproximadamente 10 a 20% dos homens acima 40 anos apresentam DE moderada a grave. A diferença nas incidências reportadas é devida, provavelmente, às diferenças na metodologia, idade e situação socioeconômica das populações estudadas. Os fatores de risco na DE são semelhantes aos da doença cardiovascular e sua prevenção incluem mudanças de hábitos tais como: iniciar a prática de atividade física, perder peso, parar de fumar, controlar o colesterol e tratar a síndrome metabólica. A etiologia da DE depois da cirurgia para câncer de próstata é provavelmente multifatorial (arterial, neurogênica e veno-oclusiva). No entanto, podemos afirmar que a causa mais provável da DE pós PR é a lesão neurogênica que reduz a 49

52 quantidade de óxido nítrico liberado pelas terminações nervosas (nnos) e óxido nítrico (NO) que podem ser liberadas durante a atividade sexual, reduzindo assim a função erétil 4,5,6. Gralnek et al 6 estudaram 129 homens submetidos a PR com preservação do feixe vásculo-nervoso uni e bilateralmente e sem preservação do feixe vásculo-nervoso e mostraram uma diferença estatística na função sexual em homens com preservação do nervo versus os homens que não tiveram cirurgia com preservação do nervo, estes resultados foram reproduzidos por Kundu et al 7 (NE 2C GR B). Esses dados sugerem que preservação dos nervos é importante para manutenção da função erétil. Diminuição ou perda da inervação do tecido erétil tem alguns efeitos deletérios: Impede a liberação de NO do sistema nervoso não-adrenérgico, não-colinérgico, diminui a produção de nucleotídeos cíclicos dentro do músculo liso vascular e reduz o subsequente relaxamento destes tecidos 8,9,10 (NE B GR 2B). Neurotomia cavernosa produz hipóxia e fibrose no corpo cavernoso de camundongos. Neste estudo, ablação do nervo cavernoso bilateralmente foi associado com aumento da expressão do RNA mensageiro do TGF-β e do fator indutor de hipóxia-1α, TGF-β1 e expressão protéica de colágeno I e III. Portanto, estratégias que melhorem a hipóxia no pênis podem beneficiar a função erétil depois da PR. Tratamento de células do corpo cavernoso com TGF-β1 aumenta a síntese do colágeno. Este aumento em colágeno foi atenuado por administração simultânea de PGE-1 11,12. Estudos histo-morfológicos em homens pós PR sugerem haver alterações na musculatura lisa cavernosa e no conteúdo colágeno. Após 2 meses da cirurgia, ocorre decréscimo das fibras elásticas e das fibras musculares lisas e o colágeno diminui. Estas alterações se acentuam após um ano. Esta fibrose se deve tanto a denervação cirúrgica, como as alterações isquêmicas. DE pós PR é frequentemente associada a fibrose cavernosa e nos permite considerar que um programa de oxigenação do corpo cavernoso realizado regularmente com a aplicação de PGE1 reduziria a DE pós-operatoria 13,14 (NE 1B GR A). A maioria dos homens com DE será tratada com opções terapêuticas que não são específicas para as causas. Esta abordagem requer uma estratégia de tratamento estruturada que depende da eficácia, segurança, nível de invasão e custo, bem como a satisfação do doente e da parceira. A escolha das opções de tratamento deve ter em consideração os efeitos na satisfação do doente, da parceira e outros factores de QoL, bem como a eficácia e a segurança. Reabilitação peniana A reabilitação da função eretil pós PR sofreu uma revolução após o advento dos inibidores da PDE5 (fosfodiesterase 5) devido sua eficácia, facilidade de uso, boa tolerabilidade, excelente nível de segurança e impacto positivo na qualidade de vida. Atualmente, os inibidores da PDE5 são a escolha de primeira linha na farmacoterapia oral para disfunção erétil pós PR nos pacientes que foram submetidos a uma abordagem cirúrgica conservadora dos nervos. A escolha dos inibidores da PDE5 como tratamento de primeira linha é controverso porque a resposta ao tratamento depende de muitas varáveis tais como 50

53 a experiência (volume cirúrgico) do cirurgião que representa um fator-chave na preservação do feixe vásculo nervoso (FVN), além da idade do paciente e a sua performance sexual antes da cirurgia 13,15,16 (NE 2C GR B). O uso precoce de altas doses do sildenafil após a PR está associado também com a boa preservação muscular do corpo cavernoso 17 (NE 1B- GR A). Sildenafil diário também demonstrou uma melhor resposta da função erétil quando comparado com o placebo, após PR com preservação do FVN bilateralmente, em pacientes que eram potentes antes da cirurgia 18 (NE 1B- GR A). Em vários estudos a taxa de resposta ao sildenafil variou de 35% a 75% no tratamento da DE após PR com NS e de 0 a 15% nos que não preservaram a inervação (NE 1B- GR A). Outros estudos também avaliaram a eficácia do IPDES como o tratamento sob demanda na recuperação da função erétil pós PR demonstrando a eficácia do IPDES quando usado sob demanda nesse grupo de pacientes e apoiou uma mudança de paradigma no tratamento da DE pós PR com inibidores da PDE5 23,24,25 (NE 2C- GR B). Os pacientes que não respondem aos inibidores da PDE5 oral após PR devem ser tratados com alprostadil intracavernoso profilático 26. A prótese peniana permanece uma abordagem satisfatória para os pacientes que não respondem ao tratamento farmacológico, quer por via oral ou intracavernosa ou a um dispositivo de vácuo 27. Prótese peniana A implantação cirúrgica de uma prótese peniana pode ser considerada em doentes que não respondem à farmacoterapia ou que querem uma solução permanente. As próteses podem ser maleáveis (semi-rígidas) ou infláveis (de dois ou três componentes). A maioria dos doentes prefere os dispositivos infláveis, porque as ereções são mais naturais, porém são muito mais dispendiosas. Os doentes reportam taxas de satisfação de 70 a 87% após consulta adequada (NE 1C GR A ). As duas principais complicações da implantação de prótese peniana são a falha mecânica (inferior a 5% após cinco anos de acompanhamento com as próteses de três componentes atualmente disponíveis) e infecção. Com profilaxia antibiótica, a taxa de infecção é de 2 a 3% e pode ser ainda menor usando um implante impregnado em antibiótico ou com revestimento hidrofílico. A infecção implica em remoção da prótese, administração de antibióticos e reimplantação após 6-12 meses. No entanto, foram alcançadas taxas de sucesso de 82% através de terapêutica de resgate, envolvendo a remoção e a reimplantação imediata após irrigação abundante dos corpos cavernosos com uma solução de antibióticos associados. Embora a diabetes seja considerada como um dos principais fatores de risco para a infecção, este fato não é sustentado pelos os dados atualmente disponíveis 34. Incontinência Urinária A avaliação clínica do homem com incontinência urinária (IU) após tratamento cirúrgico ou radioterápico da próstata deve ser realizada com anamnese detalhada e exame físico completo. Nesta avaliação da IU o histórico miccional prévio ao tratamento deve ser realizado. A demonstração objetiva das perdas urinárias, quantificadas pelo número 51

54 de absorventes utilizados, bem como o diário miccional, através da avaliação de parâmetros como capacidade vesical, frequência urinária, urgência, noctúria e incontinência são importantes. O estudo urodinâmico é fundamental para identificar a etiologia da incontinência urinária, com avaliação funcional da bexiga e do esfíncter 35,36 (NE 2C GR B). A idade e a presença de comorbidades associam-se diretamente a continência urinária após tratamento do câncer de próstata 37, bem como a tratamentos cirúrgicos ou radioterápicos anteriores 38,39 (NE 2C GR B). Tratamento O tratamento da IU deve ser individualizado, a análise criteriosa do histórico miccional, das comorbidades e dos achados urodinâmicos associados às possibilidades de cura e as taxas de complicações referentes a cada tipo de tratamento deve ser considerada 40. Conservador O tratamento conservador pode ser realizado por meio de fisioterapia, realização de exercícios perineais com biofeedback. Em meta-análise publicada por Hunter foi demonstrado que a fisioterapia, biofeedback e eletroestimulação não se associam a uma taxa maior de recuperação da continência urinária e estes resultados ainda não são controversos 41 (NE 1A GR A). Estudo brasileiro, realizado por Ribeiro et al., demonstrou que a realização de exercícios perineais associaram- -se à recuperação mais precoce da continência 42 (NE 2C GR B). Tratamentos invasivos As alternativas cirúrgicas existentes, atualmente, visam restabelecer a função esfincteriana uretral. Injeção periuretrais O objetivo de injeções de substâncias periuretrais é promover a coaptação no nível do esfíncter uretral distal e colo vesical. O material utilizado deve ser fácil de injetar, biocompatível, causar pouca reação inflamatória, não irrigar e manter a coaptação a longo prazo. O material utilizado o colágeno, silicone, politetrafluoetileno. O resultado deste tratamento transuretral é de 25% de melhora e é recomendado apenas para incontinência leve 43,44,45 (NE 2C GR B). Slings masculinos Os slings masculinos tem como objetivo proporcionar uma compressão passiva da uretra bulbar, feitos de material sintético, inabsorvíveis e baixo risco de reação inflamatória. As vias de acesso podem ser perineal, com fixação retropúbica ou no ramo isquiopúbico e transobturatória 46 (NE 2c GR B). Esfíncter urinário artificial O esfíncter urinário artificial AMS-800 é a melhor opção terapêutica para o tratamento dos casos de IU grave, especialmente aqueles que apresentam falha após outros tipos de tratamento. A taxa de sucesso é de 70 a 90% com redução dos sintomas e melhora da qualidade de vida 47 (NE 2C GR B). A possibilidade de complicações anatômicas, funcionais e mecânicas varia de 3 a 40% 48 (NE 2C GR B). 52

55 Recomendações para o tratamento da disfunção erétil após prostatectomia radical Alteração do estilo de vida e modificação dos fatores de risco devem preceder ou acompanhar o tratamento da DE As terapêuticas para recuperação da disfunção erétil após prostatectomia radical devem iniciar o mais precocemente possível visando evitar a fibrose dos corpos cavernos Os inibidores da PDE5 são terapêutica de primeira linha na recuperação da função erétil após PR, podendo ser associados a injeções intra-cavernosas. A boa resposta a essas drogas orais só acontecem quando há preservação dos nervos no ato cirúrgico As injecções intracavernosas são terapêutica de segunda linha na recuperação da DE pós-cirugica Prótese peniana é terapêutica de terceira linha e estão indicadas para os pacientes que não respondem a outras formas de reabilitação da função sexual NE1B GR A NE1B GR A NE 1A GR A NE 1B GR B NE 4 C DE = disfunção eréctil; Inibidor da PDE5 = inibidor da fosfodiesterase tipo 5. Referências 1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, CA Cancer J Clin. 2010;60: Walz J, Perrotte P, Suardi N, Hutterer G, Jeldres C, Bénard F, et al. Baseline prevalence of erectile dysfunction in a prostate cancer screening population. J Sex Med. 2008;5: Burkhardt JH, Litwin MS, Rose CM, Correa RJ, Sunshine JH, Hogan C, et al. Comparing the costs of radiation therapy and radical prostatectomy for the initial treatment of early-stage prostate cancer. J Clin Oncol. 2002;20: comparative study 4. Rabbani F, Stapleton AM, Kattan MW, Wheeler TM, Scardino PT. Factors predicting recovery of erections after radical prostatectomy. J Urol. 2000;164: Han M, Trock BJ, Partin AW, Humphreys EB, Bivalacqua TJ, Guzzo TJ, Walsh PC. The impact of preoperative erectile dysfunction on survival after radical prostatectomy. BJU Int. 2010;106: Gralnek D, Wessells H, Cui H, Dalkin BL. Differences in sexual function and quality of life after nerve sparing and nonnerve sparing radical retropubic prostatectomy. J Urol. 2000;163: Kundu SD, Roehl KA, Eggener SE, Antenor JA, Han M, Catalona WJ. Potency, continence and complications in 3,477 consecutive radical retropubic prostatectomies. J Urol. 2004;172: Lee SE, Hong SK, Han JH, Han BK, Yu JH, Jeong SJ, Byun SS, Lee HJ. Significance of neurovascular bundle formation observed on preoperative magnetic resonance imaging regarding postoperative erectile function after nerve-sparing radical retropubic prostatectomy. Urology. 2007;69: Hann KP. Erektionsstatus nach nervenerhaltender radikaler Prostatektomie. Nächtliche Fruherektion 53

56 als Parameter der postoperativen organisch-erektilen Integrität. Urologe A. 2005;44(5): Kawanishi Y, Lee KS, Kimura K, Kojima K, Yamamoto A, Numata A. Effect of radical retropubic prostatectomy on erectile function, evaluated before and after surgery using colour Doppler ultrasonography and nocturnal penile tumescence monitoring. BJU Int. 2001;88: Leungwattanakij S, Bivalacqua TJ, Usta MF, Yang DY, Hyun JS, Champion HC, Abdel-Mageed AB, Hellstrom WJ. Cavernous neurotomy causes hypoxia and fibrosis in rat corpus cavernosum. J Androl. 2003;24: Hu WL, Hu LQ, Song J, Li SW, Zheng XM, Cheng B, Tian BC. Fibrosis of corpus cavernosum in animals following cavernous nerve ablation. Asian J Androl. 2004;6(2): Moreland RB, Traish A, McMillin MA, Smith B, Goldstein I, Saenz de Tejada I. PGE1 suppresses the induction of collagen synthesis by transforming growth factor-beta 1 in human corpus cavernosum smooth muscle. J Urol. 1995;153(3 Pt 1): Padmanabhan P, McCullough AR. Penile oxygen saturation in the flaccid and erect penis in men with and without erectile dysfunction. J Androl. 2007;28(2): Schwartz EJ, Wong P, Graydon RJ. Sildenafil preserves intracorporeal smooth muscle after radical retropubic prostatectomy. J Urol. 2004;171(2 Pt 1): Montorsi F, Guazzoni G, Strambi LF, Da Pozzo LF, Nava L, Barbieri L, Rigatti P, Pizzini G, Miani A. Recovery of spontaneous erectile function after nerve-sparing radical retropubic prostatectomy with and without early intracavernous injections of alprostadil: results of a prospective, randomized trial. J Urol. 1997;158(4): Ayyathurai R, Manoharan M, Nieder AM, Kava B, Soloway MS. Factors affecting erectile function after radical retropubic prostatectomy: results from 1620 consecutive patients. BJU Int. 2008;101: Hollenbeck BK, Dunn RL, Wei JT, Montie JE, Sanda MG. Determinants of longterm sexual health outcome after radical prostatectomy measured by a validated instrument. J Urol. 2003;169: Padma-Nathan H, McCullough AR, Levine LA, Lipshultz LI, Siegel R, Montorsi F, et al. Randomized, double-blind, placebocontrolled study of postoperative nightly sildenafil citrate for the prevention of erectile dysfunction after bilateral nerve-sparing radical prostatectomy. Int J Impot Res. 2008;20: Bannowsky A, Schulze H, van der Horst C, Hautmann S, Junemann KP. Recovery of erectile function after nerve-sparing radical prostatectomy: improvement with nightly low-dose sildenafil. BJU Int. 2008;101: Raina R, Lakin MM, Agarwal A, Mascha E, Montague DK, Klein E, Zippe CD. Efficacy and factors associated with successful outcome of sildenafil citrate use for erectile dysfunction after radical prostatectomy. Urology. 2004;63: McCullough AR, Levine LA, Padma- Nathan H. Return of nocturnal erections and erectile function after bilateral nerve-sparing radical prostatectomy in men treated nightly with sildenafil citrate: subanalysis of a longitudinal randomized double-blind placebocontrolled trial. J Sex Med. 2008;5: Brock G, Nehra A, Lipshultz LI, Karlin GS, Gleave M, Seger M, et al. Safety and efficacy 54

57 of vardenafil for the treatment of men with erectile dysfunction after radical retropubic prostatectomy. J Urol. 2003;170: Nehra A, Grantmyre J, Nadel A, Thibonnier M, Brock G. Vardenfil improved patient satisfaction with erectile hardness, orgasmic function and sexual experience in men with erectile dysfunction following nerve sparing radical prostatectomy. J Urol. 2005;173: Montorsi F, Brock G, Lee J, Shapiro J, Van Poppel H, Graefen M, et al. Effect of nightly versus on-demand vardenafil on recovery of erectile function in men following bilateral nerve-sparing radical prostatectomy. Eur Urol. 2008;54: Mulhall J, Land S, Parker M, Waters WB, Flanigan RC. The use of an erectogenic pharmacotherapy regimen following radical prostatectomy improves recovery of spontaneous erectile function. J Sex Med. 2005;2: Montague DK. Penile prosthesis implantation for end-stage erectile dysfunction after radical prostatectomy. Rev Urol. 2005;7 Suppl 2:S Montague DK, Angermeier KW. Penile prosthesis implantation. Urol Clin North Am. 2001;28: Holloway FB, Farah RN. Intermediate term assessment of the reliability, function and patient satisfaction with the AMS700 Ultrex penile prosthesis. J Urol. 1997;157: Tefilli MV, Dubocq F, Rajpurkar A, Gheiler EL, Tiguert R, Barton C, Li H, Dhabuwala CB. Assessment of psychosexual adjustment after insertion of inflatable penile prosthesis. Urology. 1998;52: Wilson SK, Cleves MA, Delk JR. Comparison of mechanical reliability of original and enhanced Mentor Alpha I penile prosthesis. J Urol. 1999;162: Montorsi F, Rigatti P, Carmignani G, Corbu C, Campo B, Ordesi G, et al. AMS three-piece inflatable implants for erectile dysfunction: a long-term multiinstitutional study in 200 consecutive patients. Eur Urol. 2000;37: Goldstein I, Newman L, Baum N, Brooks M, Chaikin L, Goldberg K, et al. Safety and efficacy outcome of mentor alpha-1 inflatable penile prosthesis implantation for impotence treatment. J Urol. 1997;157: Mulcahy JJ. Penile prosthesis infection: progress in prevention and treatment. Curr Urol Rep. 2010;11: Herschorn S, Bruschini H, Comiter C, Grise P, Hanus T, Kirschner-Hermanns R, et al. Surgical treatment of stress incontinence in men. Neurourol Urodyn. 2010;29: Lai HH, Hsu EI, Boone TB. Urodynamic testing in evaluation of postradical prostatectomy incontinence before artificial urinary sphincter implantation. Urology. 2009;73: Penson DF, McLerran D, Feng Z, Li L, Albertsen PC, Gilliland FD, et al. 5-year urinary and sexual outcomes after radical prostatectomy: results from the prostate cancer outcomes study. J Urol. 2005;173: Fransson P. Patient-reported lower urinary tract symptoms, urinary incontinence, and quality of life after external beam radiotherapy for localized prostate cancer--15 years followup. A comparison with age-matched controls. Acta Oncol. 2008;47: Colombo R, Naspro R, Salonia A, Montorsi F, Raber M, Suardi N, et al. Radical prostatectomy after previous prostate surgery: clinical and functional outcomes. J Urol. 2006;176: Zambon JP, Almeida F. Incontinência urinária pós-prostatectomia radical: quais 55

58 os tipos, como prevenir, diagnosticar e tratar. In: Faria EF, Seabra DDG, Machado RD, editores. Uro-oncologia: dúvidas e controvérsias. São Paulo: Editora Novo Conceito; cap Hunter KF, Glazener CM, Moore KN. Conservative management for postprostatectomy urinary incontinence. Cochrane Database Syst Rev. 2007;CD Ribeiro LH, Prota C, Gomes CM, de Bessa J, Boldarine MP, Dall Oglio MF, et al. Long-term effect of early postoperative pelvic floor biofeedback on continence in men undergoing radical prostatectomy: a prospective, randomized, controlled trial. J Urol. 2010;184: Romano SV, Metrebian SE, Vaz F, Muller V, D Ancona CA, Costa de Souza EA,et al. An adjustable male sling for treating urinary incontinence after prostatectomy: a phase III multicentre trial. BJU Int. 2006;97: Imamoglu MA, Tuygun C, Bakirtas H, Yiğitbasi O, Kiper A. The comparison of artificial urinary sphincter implantation and endourethral macroplastique injection for the treatment of postprostatectomy incontinence. Eur Urol. 2005;47: Onur R, Singla A. Comparison of boneanchored male sling and collagen implant for the treatment of male incontinence. Int J Urol. 2006;13: Hampel C, Gillitzer R, Wiesner C, Thuroff JW. Etablierte Methoden in der Behandlung der Belastungsinkontinenz des Mannes. Urologe A. 2007;46:244-8, Kim SP, Sarmast Z, Daignault S, Faerber GJ, McGuire EJ, Latini JM. Long-term durability and functional outcomes among patients with artificial urinary sphincters: a 10-year retrospective review from the University of Michigan. J Urol. 2008;179: Elliott DS, Barrett DM. Mayo Clinic longterm analysis of the functional durability of the AMS 800 artificial urinary sphincter: a review of 323 cases. J Urol. 1998;159:

59 Cancer de prostata localmente avançado Introdução Apesar dos esforços para detecção precoce do câncer de próstata (CaP), atualmente, pelo menos 10% dos homens são diagnosticados com doença localmente avançada (T3 Nx M0), com extensão extra- -capsular uni ou bilateral (T3a) ou invasão das vesículas seminais (T3b) configurando um subgrupo de pacientes com alto risco de progressão e óbito pela doença 1. O CaP é uma doença heterogênea, com diferentes características de comportamento, por este motivo, define subgrupos com alto risco de recorrência após o tratamento local. Historicamente, o CaP era inicialmente analisado baseado no estagio clinico, através da extensão anatômica da doença ao exame de toque digital da próstata. Posteriormente, novas maneiras foram propostas para avaliar as diferentes categorias de risco do CaP. Com o surgimento dos nomogramas foi possível incorporar outras variáveis: o valor de PSA, escore de Gleason da biópsia e o estagio clinico. Tentando antecipar o comportamento do CaP foram desenvolvidos algoritmos para antever a recorrência da doença após a cirurgia ou após a radioterapia, que são utilizados largamente na prática clinica. Dados nacionais mostram que os tumores de alto risco apresentam probabilidade de doença extraprostática em 58 a 76% dos casos 2 (NE 2C GR B). Nomograma de Crippa: Previsão de doença órgão-confinada2 Porcentagem Escore de Gleason 8 a 10 PSA (ng/ml) 0 a 25,0 0 a 4,0 4,1 a 10,0 10,1 a 20,0 > 20,0 70 (53-84) 59 (47-71) 52 (38-65) - 25,1 a 50,0 64 (46-79) 52 (38-64) (27-63) 50,1 a (33-62) 40 (25-55) 42 (25-61) 75,1 a (20-48) 24 (13-38) 24 (12-42) 57

60 O potencial desta análise pré tratamento consiste em definir a estratégia mais apropriado à cada paciente. Para simplificar a interpretação dos dados antes do tratamento e, também prever a resposta terapêutica às modalidades empregadas D Amico 3 (NE 2B GR B) propôs a estratificação de grupos de risco em categorias como demonstra a tabela 1. Tabela 1 Grupos de Risco do CaP conforme D Amico 3 Baixo Intermediário Alto PSA < 10 ng/ml ng/ml > 20 ng/ml Gleason Estagio T1-T2a T2b T2c-T3 Estadiamento Local A realização da ressonância magnética proporciona BOM visualização e análise da glândula prostática com melhor distinção da anatomia para estagiamento local, com melhores possibilidades em prever a extensão extracapsular e invasão das vesículas seminais com acurácia de 50 a 92% 4 (NE 1A GR A). Historia Natural A observação vigilante é uma opção viável em homens acometidos pelo CaP, sobretudo em tumores de baixo risco. Contudo, homens com CaP de alto risco, incluindo aqueles com doença localmente avançada apresentam um maior probabilidade de progressão da doença e mortalidade câncer especifica se não tratados, conforme demonstrado por Johansson et al 5 (NE 2B GR B) com sobrevida de 57% no seguimento de 15 anos e mortalidade de 56% nos tumores pouco diferenciados. As discussões a respeito da observação vigilante em CaP podem ser melhor fundamentadas após avaliarmos o estudo de Holmberg et al que realizaram estudo prospectivo randomizado demonstrando, após oito anos de seguimento com observação vigilante em homens com CaP, maior mortalidade câncer especifica, maior desenvolvimento de metástases e maior progressão local (Tabela 2) 6 (NE 1A GR A). Tabela 2 Desfecho da prostatectomia radical versus observação em 645 homens com CaP Mortalidade CA específica Metástase a distância Progressão local Observação vigilante n = 348 Prostatectomia Radical n = , , <0,001 Tratamento O tratamento ideal hoje para o tratamento do CaP localmente avançado é, reconhecidamente, multimodal. Em parte, porque a cirurgia ou a radioterapia aplicadas isoladamente tem se mostrado insuficientes 7 (NE 2B GR B). Prostatectomia radical A maioria dos pacientes submetidos a tratamento cirúrgico são categorizados como de alto risco, com base no valor do PSA e escore de Gleason da biópsia. Contudo, após a prostatectomia radical (PR) importantes informações prognósticas são fornecidas através do estadiamento definitivo e também das características anatomopatológicas do espécime cirúrgico. Os parâmetros patológicos mais importantes p 58

61 que aumentam o risco de progressão do CaP incluem margens cirúrgicas positivas, extensão extracapsular (não confinado), envolvimento das vesículas seminais e comprometimento linfonodal. O tratamento cirúrgico exclusivo do CaP estagio clinico T3 é bem documentado em séries atuais (Tabela 3), para casos selecionados, mostrando evolução satisfatória 8,9 (NE 2 B GR B). Tabela 3: Prostatectomia Radical em estagio T3a Livre de doença Ca específica 5 anos 10 anos 15 anos 85 90% 73 80% 67 73% 95 98% 90 91% 79 84% A deprivação androgênica neoadjuvante à PR provocou uma redução do tamanho (volume) da próstata em 30 a 50%, com queda dos níveis de PSA em 90%. Esta abordagem, com o objetivo de reduzir as possibilidades de margens cirúrgicas positivas foi conseguida, como demonstraram os estudos prospectivos. Entretanto, a utilização desta estratégia de tratamento não proporcionou menor taxa de recorrência bioquímica nem melhor sobrevida aos homens (Tabela 4) (NE 2B GR B). Tabela 4: Hormônio neoadjuvante à prostatectomia radical Margens positivas H + PR PR p Witjes 10 T < 0,01 Solloway 11 T2b < 0,05 Hugosson 12 T1-T2ab ,01 Goldenberg 13 T1-T2ac 27,7 64,8 < 0,05 Van Poppel 14 T2b-T3 27,7 37,1 > 0,05 Radioterapia A radioterapia adjuvante à PR, em pacientes com doença residual, é mais efetiva quando existe baixa contagem de células na loja prostática, sendo que as melhores indicações se restringem a presença de margem cirúrgica positiva e extensão extracapsular, devendo ser realizada precocemente 15 (NE 2B GR B). A radioterapia de resgate ou salvamento, habitualmente, é realizada quando há recidiva bioquímica, nestes casos a resposta ao tratamento é 20% inferior a radioterapia imediata. A aplicação radioterápica no leito cirúrgico proporciona uma evolução livre de recidiva bioquímica de 50 a 88% em cinco anos 8 (NE 2 B GR B). Os resultados da radioterapia adjuvante nos pacientes com CaP de alto risco categorizados como pt3n0, mostram uma melhora na sobrevida livre de progressão bioquímica e melhora da expectativa de vida (Tabela 5) 16,17,18,19 (NE 2 B GR B). Tabela 5: Radioterapia adjuvante à PR no CaP de alto risco Livre de Progressão Sobrevida global N Seguimento (anos) PR + RxT PR P PR + RxT PR p Bolla % 53% < 0,0001 NS NS NS Thompson % 35% < 0,001 NR NR NR Wiegel ,5 72% 52% 0,015 NS NS NS Thompson NR NR NR ,023 NS= não significativo; NR=não relatado 59

62 O tratamento de homens com CaP localmente avançado (de alto risco) à base de radioterapia ou braquiterapia exclusiva parece inadequado, sendo a adição de bloqueio androgênico muito apropriada nos tumores estagio T3 20 (NE 1B GR A). O beneficio teórico da deprivação androgênica neoadjuvante é reduzir o volume alvo e também aproveitar o potencial efeito sinérgico citotóxico da radiação. Os melhores resultados da radioterapia, para tumores localmente avançados, foram demonstrados pelo estudo de Bolla que comparou radioterapia exclusiva com radioterapia associada a bloqueio androgênico antes de iniciar a radioterapia e manteve por três anos 21 (NE 2 B GR B). Estudo de Stephenson et al. que avaliou pacientes que receberam radioterapia de resgate devido à recidiva bioquímica pós PR revelou que os pacientes com escore de Gleason < 8 ng/ml, margens cirúrgicas positivas, PSA < 2 ng/ml pré radioterapia e tempo de duplicação do PSA > 10 meses e ausência de vesículas seminais positivas apresentam resposta ao tratamento mais duradouro 22 (NE 2 B GR B). A sobrevida em 10 anos parece melhorar com a supressão androgênica prolongada (45%) quando comparada aos que não receberam bloqueio hormonal (32%) mostrando que esta é a tendência atual no tratamento do CaP de alto risco 23 (NE 1A GR A). Linfadenectomia Pélvica O risco de linfonodos comprometidos no CaP de alto risco varia de 15-40%, devendo ser realizada a linfadenectomia pélvica. Nestes casos, de linofonodos comprometidos, após a prostatectomia radical, deve ser indicada hormonioterapia imediata 24 (NE 2 B GR B). Recomendações O tratamento do Câncer de próstata localmente avançado é multimodal com associações entre cirurgia, radioterapia e hormonioterapia Linfonodos comprometidos, após a prostatectomia radical, deve ser indicada hormonioterapia imediata NE 2 B GR B NE 2 B GR B Referências 1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, CA Cancer J Clin. 2010;60: Crippa A, Srougi M, Dall Oglio MF, Antunes AA, Leite KR, Nesrallah LJ, Ortiz V. A new nomogram to predict pathologic outcome following radical prostatectomy. Int Braz J Urol. 2006;32: D Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Cote K, Loffredo M, Schultz D, et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy or external beam radiation therapy for patients with clinically localized prostate carcinoma in the prostate specific antigen era. Cancer. 2002;95: Engelbrecht MR, Jager GJ, Laheij RJ, Verbeek AL, van Lier HJ, Barentsz JO. Local staging of prostate cancer using magnetic resonance imaging: a metaanalysis. Eur Radiol. 2002;12: Johansson JE, Holmberg L, Johansson S, Bergström R, Adami HO. Fifteenyear survival in prostate cancer. A prospective, population-based study in Sweden. JAMA. 1997;277:

63 6. Holmberg L, Bill-Axelson A, Helgesen F, Salo JO, Folmerz P, Häggman M, et al. A randomized trial comparing radical prostatectomy with watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med. 2002;347: Lerner SE, Blute ML, Zincke H. Extended experience with radical prostatectomy for clinical stage T3 prostate cancer: outcome and contemporary morbidity. J Urol. 1995;154: Ward JF, Slezak JM, Blute ML, Bergstralh EJ, Zincke H. Radical prostatectomy for clinically advanced (ct3) prostate cancer since the advent of prostatespecific antigen testing: 15-year outcome. BJU Int. 2005;95: Wheeler TM, Dillioglugil O, Kattan MW, Arakawa A, Soh S, Suyama K, et al. Clinical and pathological significance of the level and extent of capsular invasion in clinical stage T1-2 prostate cancer. Hum Pathol. 1998;29: Witjes WP, Schulman CC, Debruyne FM. Preliminary results of a prospective randomized study comparing radical prostatectomy versus radical prostatectomy associated with neoadjuvant hormonal combination therapy in T2-3 N0 M0 prostatic carcinoma. The European Study Group on Neoadjuvant Treatment of Prostate Cancer. Urology. 1997;49(3A Suppl): Soloway MS, Pareek K, Sharifi R, Wajsman Z, McLeod D, Wood DP Jr, et al. Neoadjuvant androgen ablation before radical prostatectomy in ct2bnxmo prostate cancer: 5-year results. J Urol. 2002;167: Hugosson J, Aus G, Becker C, Carlsson S, Eriksson H, Lilja H, et al. Would prostate cancer detected by screening with prostatespecific antigen develop into clinical cancer if left undiagnosed? A comparison of two population-based studies in Sweden. BJU Int. 2000;85: Goldenberg SL, Klotz LH, Srigley J, Jewett MA, Mador D, Fradet Y, et al. Randomized, prospective, controlled study comparing radical prostatectomy alone and neoadjuvant androgen withdrawal in the treatment of localized prostate cancer. Canadian Urologic Oncology Group. J Urol. 1996;156: Van Poppel H, De Ridder D, Elgamal AA, Van de Voorde W, Werbrouck P, Ackaert K, et al. Neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy decreases the number of positive surgical margins in stage T2 prostate cancer: interim results of a prospective randomized trial. The Belgian Uro-Oncological Study Group. J Urol. 1995;154: Petrovich Z, Lieskovsky G, Stein JP, Huberman M, Skinner DG. Comparison of surgery alone with surgery and adjuvant radiotherapy for pt3n0 prostate cancer. BJU Int. 2002;89: Bolla M, van Poppel H, Collette L, van Cangh P, Vekemans K, et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomized controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet. 2005;366: Thompson IM Jr, Tangen CM, Paradelo J, Lucia MS, Miller G, Troyer D, et al. Adjuvant radiotherapy for pathologically advanced prostate cancer: a randomized clinical trial. JAMA. 2006;296: Wiegel T, Bottke D, Steiner U, Siegmann A, Golz R, Störkel S, et al. Phase III postoperative adjuvant radiotherapy after radical prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pt3 prostate cancer with postoperative undetectable prostate-specific antigen: ARO 96-02/AUO AP 09/95. J Clin Oncol. 2009;27:

64 19. Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, Lucia MS, Miller G, Troyer D, et al. Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: long-term followup of a randomized clinical trial. J Urol.2009;181: Akakura K, Isaka S, Akimoto S, Ito H, Okada K, Hachiya T, Yoshida O, Arai Y, Usami M, Kotake T, Tobisu K, Ohashi Y, Sumiyoshi Y, Kakizoe T, Shimazaki J. Long-term results of a randomized trial for the treatment of Stages B2 and C prostate cancer: radical prostatectomy versus external beam radiation therapy with a common endocrine therapy in both modalities. Urology. 1999;54: Bolla M, Gonzalez D, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff RO, Storme G, et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N Engl J Med. 1997;337: Stephenson AJ, Shariat SF, Zelefsky MJ, Kattan MW, Butler EB, Teh BS, et al. Salvage radiotherapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. JAMA. 2004;291: Bolla M, Van Tienhoven G, Warde P, Dubois JB, Mirimanoff RO, Storme G, Bernier J, Kuten A, Sternberg C, Billiet I, Torecilla JL, Pfeffer R, Cutajar CL, Van der Kwast T, Collette L. External irradiation with or without long-term androgen suppression for prostate cancer with high metastatic risk: 10- year results of an EORTC randomised study. Lancet Oncol. 2010;11: Messing EM, Manola J, Yao J, Kiernan M, Crawford D, Wilding G, et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol. 2006;7:

65 Tratamento de resgate após cirurgia e radioterapia Introdução Prostatectomia radical (PR) e radioterapia (RT) externa são tratamentos largamente utilizados e efetivos para câncer de próstata (CaP) localizado. A diminuição da mortalidade por CaP observada nos últimos anos nos Estados Unidos 1 tem sido atribuída ao rastreamento populacional baseado no antígeno prostático específico (PSA) e a terapias efetivas, como as citadas acima. Apesar dos bons resultados obtidos com ambas as técnicas, uma significativa parcela de pacientes pode apresentar recorrência da doença e necessitar terapias de resgate. Neste trabalho, tratamento de resgate se refere a terapia secundária com intenção curativa após terapia primária (PR ou RT) com intenção curativa. Tratamento de resgate após prostatectomia radical Após PR, cerca de 30% dos pacientes apresentará recorrência bioquímica (RB) 2,3,4 (NE 2B GR B). Sem tratamento, cerca de 45% destes pacientes morrerá em 15 anos devido ao CaP 5 (NE 2B GR B). RB pode representar recorrência local ou sistêmica da doença, sendo necessário diferenciar as duas situações. A importância de definir RB é identificar precocemente pacientes com falha terapêutica e selecionar aqueles para quem terapia de salvamento possa ou deva ser indicada 6. Portanto, o estado da doença identificado por determinada definição de RB deve estar associado a desenvolvimento de metástases ou a mortalidade câncer- -específica para que seja clinicamente significativo. Definição de recorrência bioquímica pós-prostatectomia radical A definição de RB mais comumente utilizada é um nível sérico de antígeno prostático específico (PSA) > 0,2 ng/ ml, seguido de uma nova dosagem confirmatória 6. Em pacientes com RB nestes níveis após PR, verificou-se que cerca de 1/3 apresentará metástases em mediana de 8 anos após a detecção da RB, e cerca de 40% morrerá em mediana de 5 anos após o desenvolvimento de metástases 2 (NE 2B GR B). Portanto, nem todo paciente com níveis de PSA > 0,2 ng/ml apresentará metástase ou mortalidade. Alguns autores, consequentemente, preconizam uma definição operacional de RB > 0,4 ng/ml para 63

66 relato de desfechos após PR 7 (NE 2B GR B). Níveis de PSA ultrassensível > 0,03 ng/ ml parecem identificar aqueles pacientes que apresentarão RB e, mesmo, maior taxa de mortalidade 8, mas a utilidade clínica do PSA ultrassensível ainda não está estabelecida (NE 2B GR B). Um aspecto importante relativo à RB é o padrão de recorrência, se local e sistêmica. Infelizmente, não há uma maneira consistente de se diferenciar estes dois estados da doença. De maneira geral, níveis de PSA persistentes após PR, alta velocidade do PSA pós-operatório e tempos de duplicação do PSA (PSADT) curtos no pós- -operatório representam doença sistêmica oculta 9,10 (NE 2C GR B). O tempo decorrido desde a cirurgia até a RB e o grau de diferenciação tumoral são úteis na diferenciação entre recorrência local e sistêmica 10,11 (NE 2C GR B). A cinética do PSA parece ser particularmente importante, já que pacientes com PSADT > 15 meses tem baixa probabilidade de mortalidade câncer-específica, enquanto que aqueles com PSA- DT < 3 meses tem curta sobrevida e maior probabilidade de doença sistêmica 5,12 (NE 2B GR B). Até metade dos pacientes com RB pode ter inicialmente doença local ou regional, e talvez ter benefício com radioterapia 13 (NE 2C GR B). Um modelo matemático (nomograma) que incorpora diversas variáveis pré e pós-operatórias para predizer desfecho de RT de resgate pós-pr pode ser utilizado para estimar o padrão da recorrência 14. Resgate pós-prostatectomia radical As abordagens radioterapêuticas locais para diminuição da probabilidade de RB ou tratamento de RB após prostatectomia radical são radioterapia adjuvante imediata (RTA) ou radioterapia de salvamento (RTS). Radioterapia adjuvante imediata Os fatores de risco para RB pós-pr são margens cirúrgicas positivas, invasão de vesícula seminal, escore de Gleason alto, PSA pré-operatório alto e PSA mensurável pós-rp 2,15,16 (NE 2C GR B). Pacientes com tumores pt3 e/ou com margens cirúrgicas positivas apresentam alto risco para recorrência local. Três estudos prospectivos e randomizados merecem menção no que se refere a RTA pós-operatória em pacientes com CaP estágio clínico < T2 e estágio patológico T3. O estudo europeu EORTC randomizou 1005 pacientes com tumores pt3 (comprometimento capsular e/ou invasão de vesículas seminais) ou tumores com margem cirúrgica positiva para observação (n=503) ou RT imediata pós-operatória (n=502), no período de 1992 a RT convencional de 60 Gy foi iniciada em uma mediana de 90 dias após a cirurgia e o seguimento se deu por uma mediana de 5 anos. Sobrevida livre de progressão bioquímica e sobrevida livre de progressão clínica foram significativamente maiores no grupo irradiado (p<0,0001 e p=0,0009, respectivamente), assim como a taxa cumulativa de falha locorregional foi significativamente menor no grupo irradiado (p<0,0001). O seguimento de 5 anos não permitiu que se avaliasse o tempo para desenvolvimento de metástases ou sobrevida. O estudo americano SWOG S8794 randomizou 425 pacientes submetidos a prostatectomia radical e com estágio pt3 (extensão extracapsular, invasão de vesícula seminal ou margens cirúrgicas positivas) a observação (n=211) ou RT pós-operatória (n=214), entre os anos de 1988 e RT foi realizada cerca de 4 meses após a cirurgia, numa dose de 60 a 64 Gy, na loja prostática e tecidos paraprostáticos. 64

67 O seguimento mediano foi de 12 anos. Sobrevida livre de metástases, o desfecho primário, foi significativamente maior no grupo submetido a RT (HR 0,71; p=0,016), assim como a sobrevida global (HR 0,72; p=0,023). O número de pacientes com CaP pt3 que deve ser submetido a RT para prevenir 1 morte num seguimento de 12 anos foi calculado em 9,1. Em relato prévio deste mesmo estudo, aos 10 anos de seguimento mediano, outros desfechos importantes (sobrevida livre de recorrência bioquímica e sobrevida livre de recorrência clínica) já se mostravam melhores no grupo irradiado, com significância estatística 19. O estudo alemão, ARO 96-02/AUO AP 09/95, com desenho semelhante aos já citados, mas com número menor de pacientes (n=385) e seguimento curto (5 anos) também demonstrou significativo aumento da sobrevida livre de recorrência bioquímica no grupo tratado com RT 20 (NE 1B GR A). Os estudos relatados acima fornecem evidência consistente de que RTA imediata pós-operatória aumenta a sobrevida livre de recorrência bioquímica, a sobrevida livre de metástases e a sobrevida global de pacientes com estágio pt3 e/ou com margens cirúrgicas positivas. Radioterapia de salvamento RTS é um tratamento oferecido a pacientes com CaP clinicamente localizado e que apresentam RB após PR. A pacientes submetidos a PR com alto risco para RB (extensão extracapsular, invasão de vesícula seminal, margens cirúrgicas positivas), pode ser oferecida RTA, como visto na seção anterior. No entanto, quase a metade dos pacientes com estas características não apresentará RB aos 5 anos de seguimento, como se verifica no braço controle dos estudos acima relatados 21 (NE 2B GR B). Sendo assim, boa parte destes pacientes poderá ser submetida a RTA desnecessariamente. Por essa razão, uma alternativa é realizar RTS naqueles pacientes que efetivamente apresentarem RB. Os resultados de RTS no controle da RB variam de 40-60% 22,23,24 (NE 2B GR B). A irradiação do leito prostático e das fossas obturadoras melhora as taxas de sucesso de RTS, quando comparada com irradiação exclusiva do leito prostático 25 (NE 2C GR B). A seleção adequada de pacientes para RTS depende do conhecimento de fatores associados a boa ou má resposta à RTS. Um estudo de coorte retrospectiva com 501 pacientes submetidos à RTS com seguimento de 45 meses identificou como preditores de RB e progressão metastática os seguintes fatores: escore de Gleason 8-10, PSA pré- -RTS > 2 ng/ml, margens cirúrgicas negativas, invasão de vesícula seminal e PSADT < 10 meses 26 (NE 2B GR B). Estas variáveis, além de outras, foram posteriormente utilizadas para a construção de um nomograma para predizer a probabilidade livre de progressão bioquímica em 6 anos de pacientes candidatos a RTS 15. Tal nomograma demonstrou uma boa acurácia preditiva. As variáveis estatisticamente significativas utilizadas para a construção do nomograma foram PSA antes da RTS, escore de Gleason da prostatectomia, PSADT, margens cirúrgicas, hormonioterapia antes ou durante a RTS, e metástase em linfonodos. As maiores taxas de sobrevida foram observadas no grupo que recebeu RTS com níveis de PSA pré-rts < 0,5 ng/ml. As taxas neste grupo foram semelhantes aos resultados de RTA nos estudos SWOG S8794 e EORTC 22911, citados anteriormente. O desempenho do nomograma foi superior a outros modelos publicados baseados no PSADT, intervalo livre de doença, e/ou escore de 65

68 Gleason 2,5. O nomograma foi externamente validado em outra base de dados e constitui um importante instrumento para a seleção de pacientes para RTS 27 (NE 2B GR B). RTS é uma alternativa adequada de tratamento de resgate, quando administrada precocemente a pacientes com RB após PR. Tratamento de resgate após radioterapia e braquiterapia Apesar de não haver estudos randomizados e prospectivos que comparem os resultados de RT e PR, RT externa é uma forma efetiva de tratamento para CaP localizado, especialmente quando maiores doses de irradiação são administradas 28,29 (NE 2B GR B). Radioterapia conformal tridimensional (3D-CRT) é o padrão de tratamento radioterápico para CaP, embora novas tecnologias, como a radioterapia de intensidade modulada (IMRT), venham sendo progressivamente incorporadas à 3D-CRT, o que possibilita a administração de maiores doses de irradiação. As taxas de RB após RT externa podem chegar a 40% 30 (NE 2B GR B). No que se refere à braquiterapia (BT), RB pode ocorrer em cerca de 20 a 50% dos casos 31 (NE 2B GR B). Definição de recorrência bioquímica pós-radioterapia A definição de RB pós-rt, proposta por um painel de consenso da American Society of Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) em 1996, é de 3 elevações consecutivas dos níveis de PSA, com a data da recorrência calculada no ponto médio entre o último PSA estável e o primeiro PSA em elevação 32. Em 2005, uma conferência de consenso, reunindo a ASTRO e o Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), propôs a definição de aumento > 2 ng/ml acima do nadir do PSA após RT externa com ou sem terapia hormonal, sendo a data da recorrência aquela do exame que identificou o aumento 33. O mesmo consenso recomendou que a definição original da ASTRO fosse usada somente para RT realizada na ausência de terapia hormonal 33. Cerca de metade dos pacientes submetidos a RT poderá ter progressão da doença em 10 anos após o tratamento e 20 a 50% dos pacientes que apresentam RB desenvolverão metástases de em 5 e 10 anos após a detecção de RB 34 (NE 2B GR B). Ademais, 15% apresentará mortalidade câncer-específica em uma mediana de 7 anos após a RB 35 (NE 2C GR B). No contexto de RB após RT, a cinética do PSA também auxilia na determinação de recorrência local ou sistêmica. PSADT curto está significativamente associado a risco maior de progressão metastática, mortalidade câncer-específica, e menor sobrevida global, especialmente na RB com PSADT < 3 meses 12,36,37 (NE 2B GR B). PSADT curto sugere, portanto, recorrência sistêmica e não local. Não há necessidade de se realizar biópsia prostática para confirmação de recorrência local. No entanto, recomenda-se sua realização em pacientes candidatos a tratamento de resgate após RT. A biópsia não deve ser realizada antes de 2 anos após a RT, já que 1/3 de biópsias positivas aos 12 meses após a RT se converterão em biópsias negativas aos 24 a 30 meses 38 (NE 2B GR B). Resgate pós-radioterapia Algumas modalidades de tratamento de resgate podem ser oferecidas na falha do tratamento radioterápico, tais como, braquiterapia de salvamento (após RT externa), terapias minimamente invasivas (crioablação e ultrassom focado da alta 66

69 intensidade), e prostatectomia radical de salvamento (PRS). A última modalidade de resgate será abordada neste trabalho. PRS é tradicionalmente associada a maus resultados funcionais e oncológicos. Resultados mais animadores tem sido relatados em séries mais recentes, apesar de que a PRS continua sendo uma cirurgia tecnicamente desafiadora. Cerca de 1/3 a metade dos pacientes submetidos a PRS apresenta complicações clínicas e cirúrgicas, dentre elas, infecção urinária, esclerose de colo vesical, retenção urinária, fístula urinária, abscesso e lesão de reto 39 (NE 2C GR B). O perfil da doença em pacientes submetidos a PRS está mudando na era PSA, com diminuição dos níveis médios de PSA pré-prs e aumento da proporção de pacientes com doença localizada 40. Este fato pode favorecer os resultados oncológicos, já que a sobrevida livre de progressão da doença em 5 anos para pacientes com PSA < 10 ng/ml e/ou doença confinada ao órgão (pt2) é em torno de 60-80%, o que sugere que o tratamento de resgate deve ser implementado precocemente após detecção da RB 40,41 (NE 2B GR B). Escore de Gleason > 7 tem impacto negativo na sobrevida livre de doença e na sobrevida câncer-específica 40,42 (NE 2B GR B). As taxas de continência observadas após PRS nas maiores séries contemporâneas situam-se em torno de 50% 40,41 (NE 2B GR B). Apesar de contemporâneas, parte dos pacientes tratados nestas séries provem da era pré-psa e o tratamento radioterápico não envolvia as modernas técnicas atualmente utilizadas. Uma série recente de casos de PRS realizada em 55 pacientes entre 2004 e 2008, após RT com técnicas modernas, demonstrou resultados oncológicos e funcionais bastante satisfatórios 43. Doença órgão- -confinada foi encontrada em 73% dos pacientes e margens cirúrgicas positivas somente em 11%. Houve 2 casos de lesão de reto e esclerose do colo vesical ocorreu em 11% dos casos. A taxa de continência urinária foi de 80% em um ano. Os resultados atuais de PRS podem ser melhores do que os observados em séries pregressas, devido ao uso de técnicas radioterápicas mais avançadas no tratamento primário e ao tratamento mais precoce das RB pós-rt. Apesar de ainda estar associada a complicações cirúrgicas, PRS é um tratamento de resgate que proporciona resultados oncológicos e funcionais satisfatórios a um grupo selecionado de pacientes, caracterizado por expectativa de vida > 10 anos, CaP de baixo risco pré-rt, doença confinada à próstata (< ct2), PSA pré-prs < 10 ng/ml, escore de Gleason < 7, intervalo longo até RB, PSADT > 12 meses 40,41,42,44 (NE 2B GR B). Recomendações RB pós-pr é definida como PSA > 0,2 ng/ml RB pós-pr e pós-rt com PSADT < 3 meses está associada a sobrevida mais curta e recorrência sistêmica RT adjuvante imediata pós-pr em pacientes pt3n0 e/ou com margens positivas melhora sobrevida global, sobrevida livre de RB e sobrevida livre de progressão clínica RT de salvamento pós-pr em pacientes pt3n0 e/ou com margens cirúrgica positivas é alternativa a RT adjuvante imediata pós-pr, especialmente se realizada em pacientes com níveis de PSA < 0,5 ng/ml NE 2B GR B NE 2B GR B NE 1B GR A NE 2B GR B 67

70 RB pós-rt ou BT é definida como aumento > 2 ng/ml acima do nadir com ou sem tratamento hormonal (RTOG-ASTRO). A definição de 3 elevações consecutivas do PSA (ASTRO) pode ser utilizada para estudos de RT sem uso de terapia hormonal RB pós-rt em CaP com PSADT < 3 meses está associada a sobrevida mais curta e recorrência sistêmica PR de salvamento está associada a maior incidência de complicações cirúrgicas e resultados funcionais e oncológicos reservados PR de salvamento apresenta resultados funcionais e oncológicos satisfatórios em pacientes com expectativa longa de vida, doença confinada, baixo PSA pré-op, PSADT longo, e escore de Gleason < 7 Consenso NE 2B GR B NE 2B GR B NE 2B GR B Referências 1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, CA Cancer J Clin. 2010;60: Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, Chan DW, Pearson JD, Walsh PC. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA. 1999;281: Amling CL, Blute ML, Bergstralh EJ, Seay TM, Slezak J, Zincke H. Long-term hazard of progression after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: continued risk of biochemical failure after 5 years. J Urol. 2000;164: Han M, Partin AW, Zahurak M, Piantadosi S, Epstein JI, Walsh PC. Biochemical (prostate specific antigen) recurrence probability following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. J Urol. 2003;169: Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA, Eisenberger M, Dorey FJ, Walsh PC, et al. Risk of prostate cancer-specific mortality following biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA. 2005;294: Cookson MS, Aus G, Burnett AL, Canby- Hagino ED, D Amico AV, Dmochowski RR, et al. Variation in the definition of biochemical recurrence in patients treated for localized prostate cancer: the American Urological Association Prostate Guidelines for Localized Prostate Cancer Update Panel report and recommendations for a standard in the reporting of surgical outcomes. J Urol. 2007;177: Stephenson AJ, Kattan MW, Eastham JA, Dotan ZA, Bianco FJ Jr, Lilja H, et al. Defining biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy: a proposal for a standardized definition. J Clin Oncol. 2006;24: Moreira DM, Presti JC Jr, Aronson WJ, Terris MK, Kane CJ, Amling CL, et al. Natural history of persistently elevated prostate specific antigen after radical prostatectomy: results from the SEARCH database. J Urol. 2009;182: Lange PH, Ercole CJ, Lightner DJ, Fraley EE, Vessella R. The value of serum prostate specific antigen determinations before and after radical prostatectomy. J Urol. 1989;141: Trapasso JG, dekernion JB, Smith RB, Dorey F. The incidence and significance of detectable levels of serum prostate specific antigen after radical prostatectomy. J Urol. 1994;152: Partin AW, Pearson JD, Landis PK, Carter HB, Pound CR, Clemens JQ, et al. Evaluation of serum prostate-specific antigen velocity after radical prostatectomy to distinguish local recurrence from distant metastases. Urology. 1994;43: D Amico AV, Moul JW, Carroll PR, Sun L, Lubeck D, Chen MH. Surrogate end point for prostate cancer-specific mortality after radical prostatectomy or radiation therapy. J Natl Cancer Inst. 2003;95:

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73 Observação Vigilante Introdução O câncer de próstata (CaP) representa 25% de todos os cânceres do sexo masculino e teve sua incidência aumentada progressivamente numa velocidade de 2% ao ano de 1995 a 2001, decorrente do uso do rastreamento do CaP atraves da dosagem do antígeno prostático específico (PSA) e do toque retal (TR) 1,2. Atualmente, 15-20% dos homens terão o diagnóstico de CaP ao longo de suas vidas, entretanto apenas 3% destes irão morrer da neoplasia 3. Atualmente, 90% dos homens com CaP de baixo risco são tratados com cirurgia ou radioterapia expondo- -os aos potenciais riscos e efeitos adversos desses tratamentos, sendo os mais importantes a incontinência urinária e a disfunção erétil 4 (NE 2C GR B). Devido a uma grande disparidade entre a alta incidência de CaP e sua baixa mortalidade, além da grande proporção de doença de baixo risco diagnosticada em pacientes que poderiam não necessitar de tratamentos agressivos (chamados tumores indolentes), foram propostos tratamentos observacionais para estes casos. Entretanto alguns destes pacientes, poderão se beneficiar da terapia definitiva (prostatectomia radical ou radioterapia), sendo principalmente aqueles que apresentem perspectiva de sobrevida longa. A vigilância ativa tem o princípio de reduzir as complicações relacionadas ao tratamento definitivo para os pacientes que não apresentarem progressão da doença, além de poder tratar aqueles que apresentarem sinais de progressão sem perder a janela de cura. Os fatores que influenciam na decisão da escolha do tratamento do CaP são: Expectativa de vida do paciente; Status de saúde / comorbidades; Efeitos colaterais potenciais do tratamento; Características da neoplasia (PSA, escore de Gleason, estádio clínico); Preferência do paciente. O objetivo da observação ativa é selecionar pacientes de baixo risco ou doença favorável, que não tenham longa expectativa de vida e acompanhá-los ativamente (PSA, TR e biópsias seriadas). Caso seja identificado qualquer sinal de progressão do tumor (elevação 71

74 do padrão de Gleason, maior número de fragmentos positivos na biópsia ou alteração na cinética do PSA), estaria indicada terapia definitiva. Alguns estudos avaliaram os resultados de pacientes com tumores de baixo risco acompanhados a longo prazo. Klotz et al avaliou 453 pacientes com CaP de baixo risco (ct1c-ct2a; Gleason < 6; e PSA < 10) ao longo de 8,2 anos obtendo sobrevida câncer específica de 99%, com necessidade de tratamento definitivo em 35% dos pacientes, sendo que a maioria por opção do paciente pela ansiedade de saber ser portador de um câncer 5 (NE 1B GR A). A observação ativa oferece boa qualidade de vida e altas taxas de sobrevida câncer específica em 10 anos, similares as oferecidas pela prostatectomia radical ou radioterapia e, portanto, é uma boa opção para pacientes com tumores de baixo risco e com expectativa de vida < 10 anos 6,7. O paciente em observação deve saber que o PSA pode se elevar, que o tumor pode aumentar em volume ou tornar-se mais agressivo sendo o objetivo do acompanhamento identificar estes fatores a fim de diferenciar os tumores com comportamento mais agressivo daqueles indolentes propiciando a indicação da terapêutica mais a adequada no momento correto (individualizando cada caso). Protocolo de Observação Ativa 8 (NE 1B GR A) PSA de 6/6 meses; Toque retal (TR) de 6/6 meses; Biópsia de próstata após 6 meses da biópsia inicial se < 10 fragmentos ou após 18 meses se > 10 fragmentos; Biópsia de próstata a cada 1 2 anos ou antecipada se sinais de progressão; Fatores que indicam progressão so CaP durante a observação ativa 8 (NE 1B GR A) Duplicação do PSA (TDPSA) < 2 anos ou velocidade do PSA > 0,75 ao ano; Toque retal com aumento de tumor ou nova lesão palpável Biópsia com presença de grau 4 ou 5 no Gleason, mais de 1/3 de fragmentos positivos ou >50% de um único fragmento. Atualmente ainda não temos critérios confiáveis para avaliar antes do tratamento qual será o comportamento biológico daquele tumor, se indolente ou agressivo, como demonstrou Thaxton et al 9, quando avaliou os resultados anatomopatológicos de uma série de pacientes candidatos a observação ativa submetidos a prostatectomia radical tendo encontrado 4% de Gleason 8-10; 19% de margem positiva; 18% de extensão extra-capsular; 5% de infiltração de vesículas seminais; 1% de linfonodos acometidos; e a taxa de recorrência bioquímica em 5 anos foi de 16%. Esses resultados demonstram os elevados índices de erros ao estadiarmos clinicamente nossos pacientes e classificá-los nos grupos de risco, o que torna inseguro indicar observação vigilante para os pacientes avaliados como baixo risco. Duffield et al 10 avaliaram 48 de 470 pacientes submetidos a observação ativa, que apresentaram sinais de progressão e foram em seguida submetidos a prostatectomia radical. Em 71% 72

75 (34/48) encontrou-se pelo menos um dos seguintes achados patológicos: extensão extra-prostática ou padrão 4 de Gleason ou volume tumoral > 1cm 3. Esse mesmo autor ressaltou a importância de realizar biópsias seriadas extendidas e que incluam a zona anterior/zona de transição para minimizar erros de amostragem, já que essa região também pode abrigar áreas de carcinoma que são dificilmente avaliadas com TR ou exame de imagem. Por outro lado, mesmo com progressão avaliada pela nova biópsia durante a observação ativa, a maioria dos tumores ainda são órgão-confinados, o Gleason 6, com margens negativas e pequeno volume tumoral, além do que 27% são potencialmente insignificantes 10. São necessários protocolos de mais longo prazo para comparar a eficácia da observação ativa com a intervenção imediata para podermos predizer com mais certeza o grupo de pacientes que realmente se beneficiará do adiamento do tratamento definitivo. Referências 1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, CA Cancer J Clin. 2010;60: Cooperberg MR, Lubeck DP, Meng MV, Mehta SS, Carroll PR. The changing face of low-risk prostate cancer: trends in clinical presentation and primary management. J Clin Oncol. 2004;22: Jermal, A., Siegel, R., Ward, E, Murray, T., Xu, J., Smigal, C. et al. Cancer Statistics, CA Cancer J Clin, 56:106, 2006; 4. Mazzucchelli R, Nesseris I, Cheng L, Lopez-Beltran A, Montironi R, Scarpelli M. Active surveillance for low-risk prostate As vantagens da observação ativa são: Evitar tratamento desnecessário Evitar sequelas do tratamento Melhorar a qualidade de vida (QoL) As desvantagens do tratamento observacional são: Perda da janela de cura do paciente Risco de progressão/metástases Terapia adiada pode piorar sequelas Cirurgia com preservação de nervos mais difícil Exames médicos/biópsias de próstata frequentes Incerteza da história natural do CaP Ansiedade do paciente. Recomendacões: Na vigilância ativa, na qual o paciente deve ser monitorado periodicamente em pacientes com PSA < 10ng/ml < 3 fragmentos com câncer, ausência de grau 4 ou 5 de Gleason com PSA, TR e biópsias de próstata para avaliar progressão da doença. Caso esta ocorra, deve ser instituído o tratamento definitivo (prostatectomia radical ou radioterapia) (NE 1B GR A). cancer. Anticancer Res. 2010;30: Sugimoto M, Shiraishi T, Tsunemori H, Demura T, Saito Y, Kamoto T, Kakehi Y. Pathological findings at radical prostatectomy in Japanese prospective active surveillance cohort. Jpn J Clin Oncol. 2010;40: Choo R, Klotz L, Danjoux C, Morton GC, DeBoer G, Szumacher E, Fleshner N, Bunting P, Hruby G. Feasibility study: watchful waiting for localized low to intermediate grade prostate carcinoma with selective delayed intervention based on prostate specific antigen, histological and/or clinical progression. J Urol. 2002;167:

76 7. Fleming C, Wasson JH, Albertsen PC, Barry MJ, Wennberg JE. A decision analysis of alternative treatment strategies for clinically localized prostate cancer. Prostate Patient Outcomes Research Team. JAMA. 1993;269: Dall Era MA, Carroll PR. Outcomes and follow-up strategies for patients on active surveillance. Curr Opin Urol. 2009;19: Thaxton CS, Loeb S, Roehl KA, Kan D, Catalona WJ. Treatment outcomes of radical prostatectomy in potential candidates for 3 published active surveillance protocols. Urology. 2010;75: Duffield AS, Lee TK, Miyamoto H, Carter HB, Epstein JI. Radical prostatectomy findings in patients in whom active surveillance of prostate cancer fails. J Urol. 2009;182:

77 Tratamento do câncer de próstata metastático Introdução Desde estudos fundamentais Huggins e Hodges, estratégias de andrógeno-supressão, se tornaram a base do tratamento do CaP avançado 1,2. As células da próstata são fisiologicamente dependentes de andrógenos para estimular seu crescimento, função e proliferação. A testosterona, embora não seja tumorogênica, é essencial para o crescimento e perpetuação das células tumorais 3, sendo sua secreção regulada pelo eixo hipotálamo-hipófisário. Se as células da próstata são privadas da estimulação androgênica, sofrem apoptose (morte celular programada). Qualquer tratamento que resulta, em última análise, da supressão da atividade androgênica é referido como bloqueio hormonal (BH). Mesmo que o tratamento hormonal efetivamente atenue os sintomas da doença avançada, não há provas conclusivas até o momento que isso prolongue a vida. Sendo assim, o tratamento visa melhorar a sobrevida e a qualidade de vida. Estratégias no bloqueio hormonal 1. Bloqueio hormonal com monoterapia Considerado como manobra inicial de tratamento, utilizando-se a orquiectomia ou castração farmacológica com análogo do LH-RH ou estrogeno 4,5 (NE 1B GR B). 2. Bloqueio androgênico máximo Em pacientes submetidos a bloqueio hormonal com monoterapia (castração química ou cirúrgica) que apresentam progressão da doença a adição de antiandrógenos não esteroidais tem sido utilizada, com queda do PSA em 45% a 67% dos casos e tempo médio de resposta de seis meses. Entretanto não está claro se há aumento global da sobrevida 6,7 (NE 1A GR B). O Bloqueio Androgênico Maximo (BAM) não interfere na sobrevida em um ou dois anos, porém proporciona pequeno aumento (2-3%) na sobrevida em cinco anos, havendo a necessidade de tratar 21 pacientes para beneficiar um 8,9,10 (NE 1A GR A). Tal benefício ocorre à custa de maior toxicidade, incidência de efeitos adversos e custos. Os efeitos colaterais mais significativos com a adição dos antiandrógenos foram: ginecomastia, algia mamária, disfunções hepáticas e gastrointestinais, e alterações psicológicas, interferindo com a qualidade de vida 10 (NE 1A GR A). 75

78 3. Bloqueio hormonal intermitente O Bloqueio Hormonal Intermitente (BHI) apresenta como vantagens a melhora da qualidade de vida e atividade sexual do pacientes tratados com castração hormonal. Além disso, implica em diminuição de custos relacionados ao tratamento 11 (NE 1A GR A). Para o BHI preconiza-se, após o início da hormonioterapia com análogos LHRH, sua manutenção até que o PSA atinja níveis preferencialmente indetectáveis, nadir < 4ng/ml ou diminuição de 80% do valor inicial do PSA, (mantido por seis a nove meses). Após a suspensão do tratamento, o seguimento é feito com a dosagem do PSA, sendo o bloqueio hormonal reinstituído quando o PSA mostrar elevação significativa. Esses valores são controversos, desde aumento de 50% do valor inicial até valores absolutos maiores de 5 ng/ml a 10 ng/ ml. Outro critério é a evidência clínica de progressão tumoral 12. Destaca-se que a doença permanece responsiva ao manuseio hormonal na maioria dos casos, embora os intervalos necessários para que se restabeleça o tratamento diminuam a cada ciclo subsequente 13. A intermitência apresenta melhor qualidade de vida, com resultados oncológicos não inferiores ao bloqueio continuo 14 (NE 2A GR B). 4. Bloqueio Imediato vs. tardio Excetuando-se os tumores metastáticos sintomáticos, não existe consenso sobre o melhor momento do início da terapia hormonal. Alguns autores mostraram maior benefício do tratamento imediato em relação ao tardio, ou seja, quando do surgimento de sintomas ou elevação significativa do PSA. O estudo mais importante foi o EORTC que mostrou ganho significativo de sobrevida nos pacientes com linfonodos positivos submetidos à hormonioterapia adjuvante pós prostatectomia radical, comparados àqueles com início do tratamento após elevação do PSA. A sobrevida específica de dez anos foi de 95,7% vs. 69,2% e os índices de progressão neste período foram de 75% vs. 28,8% 15 (NE 1B GR A). Outros estudos, inclusive de metanálises, também demonstraram vantagem na sobrevida global para pacientes que receberam hormonioterapia imediata Análogo LHRH vs, orquiectomia Existem pelo menos quatro estudos compreendendo sete publicações com um total de pacientes, comparando goserelina e orquiectomia. Não se observou diferença estatística na comparação dos dois grupos quanto à resposta terapêutica e a sobrevida global (NE 1B GR A). É recomendado a utilização de antiandrogênico administrado por 5 a 7 dias antes e durante as três primeiras semanas após o inicio do uso do LHRH, nos casos de risco: retenção urinária e compressão medular. 6. Antiandrógenos vs. castração O uso de antiandrógenos não-hormonais como monoterapia apresenta maiores índices de manutenção de libido, potência sexual, capacidade física, densidade mineral óssea e menor índice de fogachos comparados ao uso de castração (cirúrgica ou hormonal) 21,22 (NE 1B GR A). Em revisão sistemática com metanálise avaliando o uso de antiandrógenos não esteroidais com castração química, o estudo concluiu que os pacientes submetidos unicamente aos antiandrógenos apresentam sobrevida discretamente inferior, não 76

79 sendo esta opção terapêutica recomendada na maioria dos casos de tratamento hormonal de 1ª linha 23,24 (NE 1B GR A). Em casos selecionados a monoterapia com antiandrógenos pode ser considerada, visando preservar a qualidade de vida 23,24 (NE 1B GR A). Não existem estudos comparativos quanto à melhor dosagem entre bicalutamida, flutamida e nilutamida. Tratamento de 2ª linha Com o bloqueio hormonal de segunda linha a melhora sintomática e queda do PSA podem ser observadas em 20% a 80% dos casos, com uma duração da resposta de 2 6 meses 25 (NE 1B GR A). No entanto nenhum estudo demonstrou benefício na sobrevida com o uso desses tratamentos, os quais podem ser caros e também tóxicos, com potencial efeito negativo na qualidade de vida; particularmente nos pacientes assintomáticos ou oligossintomáticos 26. Recomenda-se que continue a supressão androgênica medicamentosa nos pacientes que não foram submetidos a orquiectomia 27,28 (NE 1B GR A). 1. Suspensão de antiandrógenos Nos pacientes em tratamento com bloqueio androgênico máximo (BAM) e progressão bioquímica, a suspensão do antiandrógeno promove resposta clínica (queda do PSA acima de 50%), em cerca de 20% a 30% dos casos. A duração média do efeito foi de três a cinco meses, podendo durar até dois anos. Não existem fatores conhecidos que prevejam quais pacientes irão responder a esta estratégia terapêutica. 2. Troca de antiandrógenos A troca dos antiandrógenos pode levar a resposta bioquímica (queda do PSA) em 20% a 43% dos pacientes, com efeito paliativo na diminuição da dor e melhora da qualidade de vida 29,30 (NE 2C GR B). 3. Castração secundária Os casos selecionados onde foi utilizada monoterapia com antiandrógenos podem beneficiar-se com a castração secundária (química ou cirúrgica). A resposta varia de 25% a 69% 30 (NE 2C GR B). 4. Estrogênio O uso de estrogênio via oral (doses de 1 e 3mg / dia) continua sendo uma opção de segunda linha em pacientes com CaP metastático, devido a sua toxicidade, produzindo respostas bioquímicas e melhora da dor em 25% a 67% dos pacientes 31. Os principais efeitos colaterais do uso do estrógeno são as complicações cardiovasculares e tromboembólicas o que limita seu uso como primeira linha 4 (NE 1B GR A). 5. Cetoconazol Estudos randomizados mostraram queda significativa do PSA em 32% dos pacientes tratados com cetoconazol. As respostas clínicas parecem ser melhores quando o cetoconazol é utilizado concomitantemente à retirada dos antiandrógenos 32 (NE 2C GR B). A toxicidade da droga nas doses habituais (400mg/3x/dia) é muito alta, limitando seu uso. Existem indícios de que doses menores possam também ser efetivas (200mg/3x/dia ou 300mg/3x/dia associadas à hidrocortisona) Glicocorticóides Os corticóides apresentam baixo custo, são bem tolerados e tem respostas objetivas em 16% a 34% dos pacientes, porém são de curta duração. Estão indicados após falha das manipulações hormonais secundárias 77

80 Tabela 1. Esquemas Terapêuticos mais utilizados Agente Produto Dose Principais efeitos colaterais Análogos LHRH Goserelina leuprolida buserelina 3,6 mg/28 dias 10,8 mg/3 meses 7,5 mg/28 dias 6,6 mg/60 dias Impotência, osteoporose, aumento de peso, ondas de calor Antiandrógenos de ação central Ciproterona 200 a 300 mg/dia Ginecomastia, impotência, fenômenos tromboembólicos Antiandrógenos periféricos Flutamida nilutamida bicalutamida 750 mg/dia 150 mg/dia 50 mg/dia 150 mg/dia Ginecomastia, diarréia, hepatoxicidade, pneumonia intersticial Estrógeno Dietilestibestrol 1-3 mg/dia Ginecomastia, impotência, osteoporose, fenômenos tromboembólicos, ondas de calor Bloqueio adrenal Cetoconazol 400 mg 2 a 3 X/dia Dispnéia, náusea Estrógeno EV Estrógeno EV 1200 mg EV/dia 2X por semana Retenção hidrossalina, edema agudo do pulmão, ginecomastia, impotência, fenômenos tromboembólicos com antiandrógenos e devem ser associados à quimioterapia, já que os resultados são melhores nessa situação 34,35,36 (NE 1B GR A). Quimioterapia na doença hormonio-refratária Na década de 1990 foram realizados estudos randomizados com uso de mitoxantrona combinada com outros agentes, principalmente com a prednisona, que demonstraram melhora de qualidade de vida, porém sem efeito na sobrevida global 34,35 (NE 1B GR A). Atualmente o campo da Oncologia Clínica vem mostrando resultados bem mais animadores no tratamento do CaP refratário a terapia hormonal, principalmente com o uso dos taxanes (docetaxel e cabazitaxel) e o crescente desenvolvimento das vacinas. 1. Docetaxel Dois estudos randomizados, compararam a eficácia do docetaxel em relação à mitoxantrona em pacientes com CaP metastático hormônio-independente. O estudo SWOG 9916 comparou docetaxel + estramustine vs mitoxantrona+prednisona. A sobrevida mediana no braço docetaxel + estramustine foi de 17 meses versus 15,6 meses para o braço da prednisona. Já o estudo TAX 327 comparou dois esquemas de uso de docetaxel (semanalmente e a cada três semanas) vs mitoxantrona + prednisona. A sobrevida mediana do braço de docetaxel a cada três semanas foi de 19,2 meses vs 16,3 meses para o braço da mitoxantrona (p=009). Pela primeira vez 78

81 houve demonstração de ganho de sobrevida com o braço usando docetaxel nesses pacientes. Com isso, regimes baseados no uso de docetaxel são considerados atualmente como de 1ª linha no tratamento dos tumores de próstata hormônio-refratários 36,38,39 (NE 1B GR A). 2. Cabazitaxel Em pacientes com falha terapêutica ao docetaxel, já existe tratamento de 2ª linha com cabazitaxel. Em estudo fase III com 755 pacientes, comparativo com mitoxantrona, a sobrevida média global foi de 15,1 meses com cabazitaxel e 12,7 meses com mitoxantrona (hazard ratio, 0,72; intervalo de confiança de 95%, 0,61-0,84, P <0,0001), com ganho de 30% a favor da 1ª droga 40 (NE 1B GR A). Vacinas As vacinas são estudadas há muito tempo, com resultados inicialmente modestos. Recentemente foi aprovada para uso a Provenge (sipuleucel-t), após estudo duplo cego, multicêntrico fase III, onde foram randomizados 512 pacientes em 2:1 ratio, sendo 341 para a droga e 171 para placebo, administrado IV a cada 2 semanas, por 3 ciclos. Houve redução de 22% do risco de morte no grupo tratado com sipuleucel-t. O grande dificultador dessa forma terapêutica ainda é seu custo elevado 41 (NE 5 GR D). Bisfosfonatos 1. Na doença hormônio-refratária O bloqueio hormonal administrado por longo tempo diminui a densidade mineral óssea e aumenta o risco de fraturas 42. Por sua vez, as fraturas esqueléticas em homens com CaP estão associadas negativamente com a sobrevida global desses pacientes 43 (NE 1B GR A). A terapia com bisfosfonatos diminui a reabsorção óssea, podendo prevenir ou reverter a perda da densidade mineral óssea 44. Dentre esses, o zoledronato é o bisfosfonato de terceira geração testado mais potente. Em modelos pré-clínicos foi pelo menos cem vezes mais potente que clodronato ou pamidronato e pelo menos mil vezes mais potente que etidronato 45. Também mostrou ser seguro e efetivo na prevenção de complicações esqueléticas em três estudos randomizados envolvendo mais de 3 mil pacientes com diversas neoplasias 46. O zoledronato reduziu significativamente a incidência de eventos relacionados ao esqueleto, bem como retardou a primeira ocorrência desses eventos 47,48. A dose recomendada do zoledronato é de 4 mg por via intravenosa a cada quatro semanas, pois doses maiores estão associadas à deterioração da função renal 49 (NE 1B GR A). Os efeitos adversos foram bem tolerados e representados por dor óssea, necrose de mandíbula, náusea, constipação, fadiga, anemia, mialgia, vômitos, fraqueza, anorexia e pirexia. O zoledronato é seguro e bem tolerado em pacientes com insuficiência renal leve a moderada Na doença hormônio-sensível O ácido zoledrônico tem se mostrado eficaz na recuperação da densidade mineral óssea em pacientes que se apresentam com osteopenia ou osteoporose induzida por bloqueio hormonal. Nessa situação a aplicação do acido zoledrônico 4mg endovenoso deve ser realizada a cada três meses ou anual. Outra alternativa é o emprego de alendronato oral

82 Tratamento da coluna vertebral O tratamento das metástases em coluna vertebral é paliativo e pode envolver radioterapia, cirurgia, ou ambas. Não existe consenso quanto à melhor forma de tratamento. A síndrome de compressão medular, no CaP avançado, configura uma urgência médica 52. Recomendações O uso de orquiectomia ou análogo LHRH é o tratamento de primeira linha no CaP metastático É recomendada a utilização de antiandrogênico administrado por 5 a 7 dias antes e durante as 3 primeiras semanas após o inicio do uso do análogo LHRH, nos pacientes com risco de progressão A adição dos antiandrógenos não-esteroidais (BAM) é recomendável na falha da castração cirúrgica ou química isolada As diversas formas de bloqueio hormonal são eficientes, sendo a monoterapia com antiandrógenos a opção de menor atividade O bloqueio hormonal intermitente pode ser oferecido como uma modalidade de tratamento para os pacientes com CAP metastático; baseado na melhora de qualidade de vida e diminuição de custos Bloqueio hormonal imediato para os pacientes diagnosticados com CaP metastático Pacientes com neoplasia de próstata metastática hormôniorefratário sintomáticos devem receber quimioterapia, com o intuito de paliar sintomas e/ou obter aumento de sobrevida Corticóides devem ser usados em associação com quimioterapia Para os pacientes com CaP metastático hormônio-refratário, sintomáticos ou não, indica-se o uso de zoledronato O tratamento de escolha para pacientes com compressão medular é a intervenção cirúrgica ou radioterapia associada a corticóides NE 1 GR A NE 3 GR D NE 4 GR C NE 1 GR A NE 2-GR B NE 1 GR A NE 1 GR A NE 1 GR A NE 1 GR A NE 2 GR B Referências 1. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer. I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatase in metastatic carcinoma of the prostate. J Urol. 2002;167: Huggins C, Stevens RE Jr, Hodges CV. Studies on prostate cancer. II. The effect of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg. 1941;43: Walsh PC. Physiologic basis for hormonal therapy in carcinoma of the prostate. Urol Clin North Am. 1975;2: Seidenfeld J, Samson DJ, Hasselblad V, Aronson N, Albertsen PC, Bennett CL, et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2000;132: Fosså SD, Slee PH, Brausi M, Horenblas S, Hall RR, Hetherington JW, et al. Flutamide versus prednisone in patients with prostate cancer symptomatically progressing after androgen-ablative therapy: a phase III study of the European organization for research 80

83 and treatment of cancer genitourinary group. J Clin Oncol. 2001;19: Schmit B, Bennett C, Seidenfeld J, Samson D, Wilt T. Maximal androgen blockade for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2000(2):CD Prostate Cancer Trialists Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomized trials. Lancet. 2000; 355: Samson DJ, Seidenfeld J, Schmitt B, Hasselblad V, Albertsen PC, Bennett CL, et al. Systematic review and metaanalysis of monotherapy compared with combined androgen blockade for patients with advanced prostate carcinoma. Cancer. 2002; 95: Higano CS. Side effects of androgen deprivation therapy: monitoring and minimizing toxicity. Urology. 2003; 61(2 Suppl 1): Moinpour CM, Savage MJ, Troxel A, Lovato LC, Eisenberger M, Veith RW et al. Quality of life in advanced prostate cancer: results of a randomized therapeutic trial. J Natl Cancer Inst. 1998; 90: Calais da Silva FEC, Bono AV, Whelan P, Brausi M, Queimadelos AM, Martin JAP, et al. Intermittent androgen deprivation for locally advanced and metastatic prostate cancer: results from a randomised phase 3 study of the South European Uroncological Group. Eur Urol. 2009;55: Gleave M, Bruchovsky N, Goldenberg SL, Rennie P. Intermittent androgen suppression for the prostate cancer rationale and clinical experience. Eur Urol. 1998; 34(Suppl 3): Crook JM, Szumacher E, Malone S, Huan S, Segal R. Intermittent androgen suppression in the management of prostate cancer. Urology. 1999; 53: Abrahamsson PA. Potential benefits of intermittent androgen suppression therapy in the treatment of prostate cancer: a systematic review of the literature. Eur Urol. 2010;57: Schroder FH, Kurth KH, Fossa SD, Hoekstra W, Karthaus PP, Debois M et al. Early versus delayed endocrine treatment of pn1-3 M0 prostate cancer without local treatment of the primary tumor: results of European Organization for the Research and Treatment of Cancer a phase III study. J Urol. 2004; 172: The Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. Br J Urol. 1997;79: Denis LJ, Carneiro de Moura JL, Bono A, Sylvester R, Whelan P, Newling D et al. Goserelin acetate and flutamida versus bilateral orchiectomy: a phase III EORTC trial (30853). EORTC GU Group and EORTC Data Center. Urology. 1993; 42: Iversen P, Christensen MG, Friis E, Hornbøl P, Hvidt V, Iversen HG, et al. A phase III trial of zoladex and flutamide versus orchiectomy in the treatment of patients with advanced carcinoma of the prostate. Cancer. 1990;66(5 Suppl): Soloway MS, Chodak G, Vogelzang NJ, Block NL, Schellhammer PF, Smith JA Jr, et al. Zoladex versus orchiectomy in treatment of advanced prostate cancer: a randomized trial. Zoladex Prostate Study Group. Urology. 1991;37: Vogelzang NJ, Chodak GW, Soloway MS, Block NL, Schellhammer PF, Smith JA Jr, et al. Goserelin versus orchiectomy in the treatment of advanced prostate cancer: final results of a randomized trial. Zoladex Prostate Study Group. Urology. 1995;46:

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85 advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med. 2004; 351: Wang J, Halford S, Rigg A, Roylance R, Lynch M, Waxman J. Adjuvant mitozantrone chemotherapy in advanced prostate cancer. BJU Int. 2000; 86: Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN, Jr., Jones JA, Taplin ME et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med. 2004; 351: Petrylak DP, Ankerst DP, Jiang CS, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN Jr, et al. Evaluation of prostate-specific antigen declines for surrogacy in patients treated on SWOG J Natl Cancer Inst. 2006;98: de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, Hansen S, Machiels JP, Kocak I, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castrationresistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised openlabel trial. Lancet. 2010;376: Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, Berger ER, Small EJ, Penson DF, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2010;363: Ross RW, Small EJ. Osteoporosis in men treated with androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol. 2002;167: Oefelein MG, Ricchiuti V. Conrad W. Resnick MI. Skeletal fractures negatively correlate with overall survival in men with prostate cancer. J Urol 2002; 168: Dawson NA. Therapeutic benefit of bisphosphonates in the management of prostate cancerrelated bone disease. Expert Opin Pharmacother 2003; 4: Smith MR. Bisphosphonates to prevent skeletal complications in men with metastatic prostate cancer. J Urol. 2003;170:S Lacerna L, Hohneker J. Zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with breast cancer and other solid tumors. Semin Oncol. 2003;30(5 Suppl 16): Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L et al. A randomized, placebo=controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Narl Cancer Inst. 2002; 94: Saad F. Zoledronic acid significantly reduces pathologic fractures in patients with advanced-stage prostate cancer metastatic to bone. Clin Prostate Cancer. 2002; 1: Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian S, Yanagihara R, Hirsh V, Krzakowski M, et al. Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal metastases in patients with lung cancer and other solid tumors: a phase III, double-blind, randomized trial: the Zoledronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group. J Clin Oncol. 2003; 21: Saad F, Schulman CC. Role of bisphosphonates in prostate cancer. Eur Urol. 2004;45: Holmberg AR, Lerner UH, Alayia AA, Al-Mohanna M, Adra C, Marquez M, et al. Developmental of a novel poly bisphosphanate conjugate for treatment of skeletal metastasis and osteoporosis. Int J Oncol. 2010;37: Chen TC. Prostate cancer and spinal cord compression. Oncology (Williston Park). 2001;15:

86 84

87 Prevenção do câncer de próstata O câncer de próstata (CaP) é o tumor maligno não cutâneo mais comum no sexo masculino nos países ocidentais, incluindo-se o Brasil; onde este tumor também representa a segunda causa de morte por câncer 1. Portanto, a adoção de estratégia preventiva que reduza a incidência e consequentemente a mortalidade do CaP traria benefícios substanciais em termos de saúde pública, além de potencialmente reduzir o diagnóstico de tumores indolentes, que são amplamente descobertos em programas de rastreamento 2,3,4 (NE1B GR A). Vários fatores de risco genéticos e ambientais atuam na carcinogênese da próstata, tais como, hereditariedade, dieta, status hormonal e carcinógenos diversos 5 (NE5 GR D). A carga hereditária é imutável e não há como evitar o desenvolvimento de tumor em indivíduo geneticamente predisposto. Por outro lado, a interferência na influência ambiental, principalmente hábitos de vida e dieta, e na via androgênica pode potencialmente prevenir a neoplasia, e este tem sido o foco das pesquisas atuais em oncologia. Até a presente data, a evidência mais sólida em termos de eficácia foi demonstrada em dois tumores hormônio sensíveis, o câncer de mama com o tamoxifeno e o raloxifeno e o CaP com os inibidores da 5 alfa redutase (5ARI). Ao contrário de outros agentes preventivos como retinóides e inibidores de COX2, os 5ARI foram os únicos que mostraram redução significativa da incidência de CaP em estudos randomizados placebo controlados 6,7 (NE1B GR A). Apesar deste benefício na incidência, nenhum estudo observou queda da mortalidade específica, que seria o principal objetivo, e acredita-se ser improvável que a prevenção primária afete a mortalidade significativamente. Em compensação, a redução do tratamento desnecessário e suas complicações, que são obtidas com a redução do diagnóstico, já são consideradas como vantagens por alguns 9 (NE5 GR D). Dieta A literatura mostra que a incidência histológica do CaP é igual dentre as diferentes raças e países, em contraposição à incidência clínica que é maior nos países ocidentais. Essas diferenças reforçam a hipótese de que fatores ambientais tenham papel no desenvolvimento e 85

88 consequentemente incidência do CaP, e isto levou à busca de intervenções dietéticas como método preventivo. Há grande número de publicações sugerindo relação inversa entre risco de CaP e ingestão de vegetais, grãos integrais, soja, fibras, micronutrientes, exercício físico e obesidade 5,9,10 (NE 4,5 GR D). Estudos de incidência também mostraram forte relação entre o risco de CaP com maior consumo de gordura, sobretudo a saturada. A menor incidência no oriente, onde a dieta é pobre em carne vermelha e gordura animal em comparação ao ocidente, reforça a hipótese de que maior ingestão destes alimentos esteja associada à maior risco de CaP. Neste sentido há dados mostrando aumento do risco de CaP quando um homem muda-se do Japão para o Havaí, talvez pela adoção da dieta ocidental, e que este eleva-se ainda mais se a mudança é para a Califórnia 11 (NE 3B GR B). Essas observações levaram ao conceito de que componentes da dieta asiática inibem o desenvolvimento do CaP que é tão prevalente em países ocidentais. Permanecem ainda dúvidas sobre o papel da dieta e estilo de vida na prevenção do CaP uma vez que a maior parte da informação é oriunda de estudos caso-controle, de menor nível de evidência. Mas em geral recomenda-se que indivíduos que queiram reduzir o risco de CaP diminuam o consumo de gordura animal e carne vermelha, aumentem a ingestão de vegetais e cereais, combatam a obesidade e pratiquem atividade física (NE 4,5 GR D). Inibidores da 5α redutase (5ARI) A enzima 5-α redutase é responsável pela conversão de testosterona em di-hidrotestosterona, o andrógeno mais potente e principal responsável pela ação androgênica na próstata. Observou-se que homens com deficiência da enzima não desenvolvem CaP, o que somado à sensibilidade hormonal do tumor, estimulou os pesquisadores a avaliar os 5ARI, finasterida e dutasterida, como preventivos do CaP. No estudo PCPT, homens com toque normal e antígeno prostático específico (PSA) < 3 ng/ml, foram randomizados para finasterida versus placebo por 7 anos, após o que todos foram biopsiados. Biópsias também eram realizadas durante o estudo na suspeita de CaP e o esquema adotado foi o sextante. A análise final mostrou redução significativa de 25% na incidência, 24% vs. 18% 6 (NE1B GR A). De acordo com o estudo é preciso prescrever finasterida para 71 homens por 7 anos para evitar 1 caso CaP. O resultado desfavorável deste estudo foi a incidência 25% maior de tumores com escore de Gleason 7 a 10 no grupo finasterida; 6,4% vs. 5,1% 6 (NE1B GR A). Outra crítica é que menos homens do braço finasterida fizeram a biópsia, se considerarmos apenas os efetivamente biopsiados, a redução promovida pela finasterida cai para não significativos 10%. Disfunção erétil foi mais frequente naqueles com o medicamento, mas em contrapartida os sintomas urinários foram menos comuns 6 (NE1B GR A). O estudo randomizado placebo controlado REDUCE, com desenho semelhante ao PCPT, avaliou a dutasterida em 6729 homens, com biópsia prévia negativa e PSA 2.5 a 10.0 ng/ml 7. Todos fizeram biópsia com doze fragmentos com 2 e 4 anos de acompanhamento. Após quatro anos houve redução significativa de 22% na incidência, porém na biópsia final foram detectados 12 casos com escore de Gleason entre 8 e 10 com a dutasterida vs. 1 no placebo p=0,003 7 (NE 1B A). Os efeitos colaterais mais comuns dos 5 ARI foram disfunção erétil, perda da 86

89 libido e redução do volume ejaculado que ocorrem em 2 a 4% dos casos 6,7 (NE 1B GR A). A conclusão destes dois estudos randomizados é que os 5ARI previnem e retardam o aparecimento do CaP, e por isto foram recomendados pelo consenso conjunto das associações americanas de urologia e oncologia 12 (NE 5 GR D). Porém este benefício deve ser melhor avaliado, à luz dos indícios de favorecer o surgimento de tumores de alto grau, sendo dever do médico discutir essa incerteza com todo paciente em que for indicada a prevenção com os 5ARI. O maior risco de tumor de alto grau é o principal motivo que impediu a adoção ampla dos 5ARI na prática clínica e várias hipóteses foram propostas para explicar esse achado desfavorável. Achava-se que a ação hormonal do 5ARI fosse responsável por artefatos que artificialmente aumentassem o Gleason definido pelo patologista, porém um comitê de experts descartou a hipótese 13 (NE 5 GR D). Foi postulado que o aumento de CaP de alto grau devia-se à redução do erro de amostragem do grau obtida com o uso dos 5ARI, que ao reduzirem o volume da glândula em 30% diminuíram o erro inerente dos esquemas de biópsia com pouca amostragem, como o sextante adotado pelo estudo PCPT 14 (NE 2C GR B). Críticos ao uso dos 5 ARI na prevenção, argumentam ainda que dados do PCPT e RE- DUCE sugerem que os 5 ARI evitam principalmente os tumores com menor escore de Gleason, ou seja, aqueles que menos ameaçam a vida do paciente. Em contraposição; os defensores dos 5ARI ressaltam que dentre os pacientes do PCPT tratados com prostatectomia radical, os do grupo finasterida não tiveram maior risco de tumor de alto grau na peça cirúrgica, porém apenas um número limitado de pacientes foi operado 15 (NE 2C GR B). Uma sub-análise mostrou que em casos com escore de Gleason < 7, 7 e >7 a percentagem de acometimento dos fragmentos era respectivamente nos grupos finasterida vs. placebo de 23 vs. 25% (p 0,024), 31 vs. 36% (p 0,009) e 28 vs 44% (p 0,04) sugerindo que homens tomando finasterida têm tumor de menor volume e agressividade 16 (NE 2C GR B). Apesar destas explicações, permanece a dúvida sobre o aumento, ou não, de tumores de alto grau, sendo necessários estudos adicionais para a elucidação deste tópico, antes que se possa recomendar o uso amplo dos 5 ARI na prevenção do CaP. É importante ressaltar que o impacto do uso dos 5ARI na mortalidade câncer específica ou geral ainda é incerto. Selênio e Vitamina E Estudos epidemiológicos sugeriram que selênio e vitamina E podiam estar associados à menor risco de CaP. Posteriormente, resultados secundários de dois estudos randomizados mostraram que menor consumo de selênio e vitamina E estava associado à maior chance de CaP 17,18 (NE 1B GR A), porém ambos foram desenhados para avaliar a redução do risco de câncer de pele e pulmão, e não CaP. O estudo multicêntrico randomizado e placebo controlado SELECT teve como objetivo avaliar o efeito preventivo do selênio e da vitamina E. Neste estudo, homens foram randomizados para selênio, vitamina E, ambos ou placebo, e após sete anos não houve redução na incidência de CaP em nenhum grupo 19. Houve ainda aumento não significativo do risco diabetes com o selênio e de CaP com vitamina E 19. Não se recomenda a tomada de selênio ou vitamina E na prevenção do CaP (NE 1B GR A). 87

90 Exposição solar e vitamina D Dados de meta análise de 45 estudos observacionais que avaliaram o papel do cálcio, vitamina D e laticínios na prevenção do CaP, mostrou que nenhuma destas substâncias mostrou-se capaz de reduzir a incidência deste tumor, não sendo portanto indicados como agentes preventivos 20 (NE 2ª GR B). Em relação à exposição solar, alguns estudos ecológicos encontraram correlação inversa entre exposição solar e mortalidade por CaP 21,22 (NE 2C GR B), provavelmente refletindo associação inversa entre vitamina D e CaP, uma vez que os níveis de vitamina D são determinados pela exposição solar. Dados de recente meta análise de estudos observacionais, caso-controles e ecológicos encontrou evidência, ainda que limitada, que maior exposição solar possa reduzir o risco de CaP 23 (NE 2ª GR B). Vitaminas Estudos epidemiológicos sugeriram que a vitamina A talvez tivesse papel no desenvolvimento do CaP, sendo um provável candidato para prevenção. Estudo finlandês randomizou homens fumantes entre 50 e 69 anos para beta caroteno 20 mg/ dia versus placebo por no mínimo 5 anos com o objetivo de prevenir o câncer de pulmão. Não houve redução do câncer de pulmão, mas observou-se aumento de 23% na incidência de CaP e mortalidade 15% maior quando comparado ao placebo, concluindo-se pela não recomendação da vitamina A como agente preventivo do CaP 18 (NE 1B GR A). Dados em relação às outras vitaminas e suplementos são com frequência conflitantes e de difícil interpretação, já que geralmente são resultados encontrados de maneira secundária em trabalhos iniciados para outros fins. Não se recomenda a tomada de vitaminas ou suplementos como agentes preventivos de CaP (NE 5 GR D). Moduladores seletivos de receptores de estrógeno (SERM) A glândula prostática possui receptores de estrógeno, e estudo em modelo animal mostrou que o toremifeno, comparado ao placebo, causava redução do volume tumoral. 24 (NE 5 GR D). Este achado levou a realização do estudo fase II que comparou placebo com toremifeno por 12 meses em homens com PIN de alto grau, sendo encontrado redução de 21% no risco de CaP no grupo do toremifeno 25 (NE 2B GR B). Não se recomenda o uso dos moduladores como preventivo de CaP até que resultados de estudos de maior evidência sobre o assunto, como o estudo fase III NCT , estejam disponíveis (NE 2B GR B). Estatinas Foi demonstrado em estudos pré clínicos que as estatinas além de reduzirem a síntese de colesterol também apresentam ações anti inflamatórias, anti proliferativa, inibem angiogênese e promovem a apoptose. Porém a maioria dos dados relacionados ao efeito preventivo das estatinas é oriunda de estudos desenhados para avaliação de resultados cardiovasculares. Além disto, três meta análises mostraram não haver beneficio da estatina na prevenção do CaP, não sendo portanto recomendada com este intuito 26,27,28 (NE 1A GR A). Anti inflamatórios não esteróides e Licopeno Estudos de laboratório indicam que o processo inflamatório tem papel na carcinogênese do CaP, sendo demonstrado altos níveis de prostaglandina E2 (PGE2) no tecido tumoral prostático. Por isto foi postulado 88

91 que a inibição da síntese de PG com antiinflamatórios teoricamente teria potencial preventivo. Embora existam algumas evidências de que os inibidores ciclooxigenase 2, uma enzima importante na síntese de PGE2, tenham papel na prevenção deste tumor 29 (NE 5 GR D), ainda são necessários estudos clínicos com maior evidência que demonstrem o papel dos anti inflamatórios na prevenção do CaP, antes que possam ser recomendados (NE 5 GR D). O licopeno é um derivado carotenóide com ação antioxidante presente no tomate, sendo que o extrato de tomate é a forma que possibilita a maior disponibilidade desta substância. Embora existam alguns trabalhos indicando ação preventiva no CaP 30 (NE 4 GR C), ainda não há evidência suficiente para recomendar o licopeno na prevenção do CaP 31 (NE 5 GR D). Recomendações Recomenda-se na prevenção do CaP a menor ingestão de gordura animal e maior de vegetais, a prática de atividade física, o combate à obesidade e maior exposição solar Em termos de quimio-prevenção, existem evidências de que os 5 ARI, finasterida e dutasterida, reduzem a incidência, porém não são recomendados amplamente na prevenção do CaP pelas incertezas ainda vigentes sobre o maior risco de tumores de alto grau Não se recomenda na prevenção do CaP o uso de: Estatinas Selênio ou Vitaminas E e A Vitamina D Mod. seletivos receptor estrógeno Licopeno ou anti inflamatórios NE 4,5 GR D NE 2A GRB NE 1B GR A NE 1A GR A NE 1B GR A NE 2A GR B NE 2B GR B NE 5 GR D Referências 1. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional do Câncer. Estimativa de câncer no Brasil [acesso dez. 2010] Disponível em: estimativa/2010/ estimativa pdf. 2. Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Ciatto S, Nelen V, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med. 2009;360: Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL, Buys SS, Chia D, Church TR, et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med. 2009;360: Hugosson J, Carlsson S, Aus G, Bergdahl S, Khatami A, Lodding P, et al. Mortality results from the Göteborg randomised populationbased prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol. 2010;11: Deutsch E, Maggiorella L, Eschwege P, Bourhis J, Soria JC, Abdulkarim B. Environmental, genetic, and molecular features of prostate cancer. Lancet Oncol. 2004;5: Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Miller GJ, Ford LG, et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med. 2003;349: Andriole GL, Bostwick DG, Brawley OW, Gomella LG, Marberger M, Montorsi F, et al. 89

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