Acta Cirurgica Brasileira On-line version ISSN
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- Pedro Henrique Bugalho Beretta
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1 Página 1 de 6 Acta Cirurgica Brasileira On-line version ISSN Acta Cir. Bras. vol.15 suppl.2 São Paulo MIASTENIA GRAVIS ANÁLISE DE 90 CASOS TRATADOS COM TIMECTOMIA MYASTHENIA GRAVIS ANALYSIS OF 90 CASES TREATED WITH THYMECTOMY Fábio Henrique Souza Almeida (1) ; Nelson Okano (2) ; Eulógio Corrales Vargas (3) ; Ruy Ferreira-Santos (4) ; Takassu Sato (5) ; Amilton Antunes Barreira (6) FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO Services on Demand Article Article in xml format Article references How to cite this article Curriculum ScienTI Automatic translation Send this article by Indicators Cited by SciELO Access statistics Related links Departamento de Cirurgia e Anatomia Departamento de Neurologia, Psiquiatria e Psicologia Médica Unitermos:- miastenia gravis, timo, timectomia, timite, hiperplasia tímica, timoma Share More Permalink More Key Words:- myasthenia gravis, thymus, thymectomy, tymity, hyperplasia tymic, thymoma Resumo: A Miastenia Gravis é uma doença auto-imune caracterizada por auto-anticorpos contra receptores nicotínicos de acetilcolina da placa neural. O tratamento clínico básico para as formas generalizadas é feito com drogas anticolenesterásicas, mas em algumas fases podem ser necessários outras modalidades de tratamento, tais como a corticoterapia e a plasmaferese. O tratamento cirúrgico, a timectomia, é uma forma de abordar a causa base da doença e tem resultados bastante encorajadores, visto que é atribuída ao timo a produção dos auto-anticorpos. Apresentamos neste trabalho o quadro clínico, os resultados cirúrgicos e as alteração anátomo-patológicas dos 90 casos estudados. Introdução: A miastenia gravis é uma doença caracterizada por distúrbios da transmissão neuromuscular a nível de placa motora, os quais resultam em fraqueza e fadiga da musculatura voluntária em intensidade flutuante, ou crescente, no transcorrer do dia e após exercícios físicos.
2 Página 2 de 6 Atualmente, aceita-se que tais distúrbios sejam decorrentes de alterações auto-imunes (6,7), ocorrendo produção de auto-anticorpos contra os receptores nicotínicos de acetilcolina presentes nos músculos voluntários. Tais anticorpos competem com o neurotransmissor determinando uma ampla gama de acometimento muscular da doença. Se não for tratada, a miastenia gravis pode evoluir para formas incapacitantes, nas quais ocorrem lesões importantes das placas motoras (9). Diante disso, o tratamento deve ser instituído tão logo seja feito o diagnóstico. A modalidade clínica de terapêutica é baseada no uso de drogas anti-colinesterase (piridostigmina e neostigmina), cujo mecanismo de ação é através do bloqueio da colinesterase, enzima responsável pela degradação da acetilcolina liberada na placa motora. O grande inconveniente é por se tratarem de drogas paliativas, atuando apenas sobre os sintomas da miastenia gravis; além disso, apresentam muitos efeitos adversos, dentro os quais o mais temido é a "crise colinérgica", a qual decorre da estimulação excessiva dos receptores de acetilcolina. Assim, estes agentes são usados em pequenas doses e nos casos de acometimento apenas dos músculos oculares. Nos casos rebeldes, onde a dose de aticolinesterásicos torna-se inaceitável, seja pelos afeitos adversos, ou pelo risco de desencadear a crise colinérgica, nosso grupo opta pelo uso de costicosteróides; via de regra, como medida terapêutica preparatória para a timectomia. É importante salientar que nestes casos plasmaférese também pode ser realizada, promovendo grande benefício como medida adjuvante para o tratamento cirúrgico, o único realmente capaz de tratar a doença por sua causa. A técnica da plasmaférese é eficaz ao promover a remoção de fatores séricos, como os anticorpos anti-receptores de acetilcolina, levando a rápida, apesar de transitória, melhora de pacientes, o que propicia um período pré-operatório de melhor prognóstico e com menos complicações. A relação entre a miastenia gravis e o timo é conhecida desde o início deste século (4), mas só em 1939, com Blalock (1), documentou-se o primeiro caso de uma paciente miastênica portadora de tumor tímico completamente curada após a realização da timectomia. Dois anos após, em 1941, este mesmo autor relatou a eficácia da timectomia também em pacientes não portadores de neoplasias do timo, mas com sintomas miastênicos. Atualmente não restam dúvidas quanto à importância do timo na etiopatogenia da miastenia gravis (3,5) e, embora não tenha sido elucidado o mecanismo pelo qual a timectomia promove a melhora clínica, as hipóteses são de que ela possa servir para a remoção de uma fonte de: 1) Antígenos do receptor de acetilcolina, já que o timo possui células mióides, muito semelhantes às dos músculos voluntários; 2) Produção de anticorpos anti-receptor de acetilcolina; 3) Células T auxiliares sensibilizadas, as quais facilitam a produção de anticorpos pelos linfócitos periféricos do sistema imune; 4) Células T matadoras que atuam diretamente contra a placa motora e 5) Um provável fator tímico que atua diretamente na placa motora ou na ativação do sistema complemento (5). Apesar destas cinco hipóteses, ainda não se conseguiu esclarecer a real função do timo no desenvolvimento da miastenia gravis; no entanto, os resultados da timectomia realizada em pacientes miastênicos são bastante encorajadores, mesmo nos casos de timoma (3) e, atualmente, alguns grupos optam pelo tratamento cirúrgico antes mesmo de iniciar terapêutica clínica (5). Neste trabalho os objetivos do estudo foram: avaliar o quadro clínico e os resultados da timectomia em pacientes portadores de miastenia gravis, assim como as alterações anátomo-patológicas do timo. Métodos: No período de 20 anos foram operados 90 pacientes com diagnostico de miastenia gravis na Disciplina de Cirurgia Geral e Torácica, do Departamento de Cirurgia, juntamente, com o Departamento de Neurologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. A faixa etária dos pacientes variou de 3 aos 70 anos, com média de 28,2 anos, sendo o grupo entre 21 e 30 anos, o mais acometido, sendo 11 homens e 21 mulheres, perfazendo um total de 32 pacientes Sessenta e seis pacientes (73,3%) eram do sexo feminino e 24 (26,7%) eram do sexo masculino, uma relação aproximada de 3:1. Setenta e seis (84,4%) eram brancos, 13 (14,4%) negros e apenas 1 (1,1%) amarelo. O estudo radiológico com o objetivo de encontrar alterações anatômicas do timo foram, associados ou não, o pneumomediastino 8, a tomografia computadorizada e mais recentemente, a ressonância nuclear magnética. O pneumomediastino foi realizado em 68 pacientes (75,55%), 16 pacientes (17,77%) foram submetidos ao pneumomediastino e tomografia computadorizada, 2 pacientes (2,22%) à tomografia computadorizada e ressonância nuclear magnética, 1 tomografia computadorizada isoladamente e 1 apenas à ressonância nuclear magnética.
3 Analysis of 90 cases treated with thymectomy Página 3 de 6 A eletromiografia foi realizada em 43,3% dos pacientes, enquanto que todos foram submetidos ao teste da prostigmine para o diagnóstico da miastenia gravis. O tempo médio de evolução da doença, desde os sintomas iniciais até a cirurgia foi de 3,4 anos. A timectomia foi sempre realizada em vigência do tratamento clínico com drogas anti-colinesterase isoladas ou em associação com corticosteróides (8,8% dos caso) estando todos os pacientes bem compensados clinicamente. A indicação cirúrgica foi feita nos casos de timoma e naqueles em que se iniciava ou já havia acometimento sistêmico da doença, ou seja, quando as manifestações clínicas deixavam de ser restritas aos músculos oculares (9). A abordagem cirúrgica do timo foi realizada através de esternotomia mediana, a qual, segundo alguns autores, é a mais indicada por possibilitar amplo acesso ao mediastino, facilitando a retirada de possíveis focos de tecido ectópico do timo, uma das causa de insucesso cirúrgico na terapêutica da miastenia gravis. Resultados: A idade média por ocasião do diagnóstico da miastenia gravis foi de 28,2 anos, sendo os pacientes com idade entre 21 e 30 anos os mais acometidos, o que corresponde a 35,5% (32) de todos os casos. O tempo médio de evolução da doença, até a cirurgia foi de 3,37 anos, períodos no qual os pacientes foram mantidos sob tratamento clínico. As principais manifestações clínicas da miastenia gravis foram o enfraquecimento dos músculos oculares cuja apresentação clínica foi por ptose palpebral (78,8%) e diplopia (47,7%). Os sintomas de generalização do acometimento muscular foram notados, principalmente, por paraparesia em 40% dos pacientes e disparesia em 36,6%. Disfagia em 34,4% e fraqueza generalizada em 31,1% dos pacientes, também foram manifestações importantes. As demais manifestações encontradas são mostradas na Figura 1. Para o tratamento clínico foi utilizado a piridostigmina em 87,7% (79) dos casos. A neostigmina, outra droga anti-colinestrase, foi utilizada em 12,2 11) de maneira isolada e em 2,2% (2) dos casos, em associação do a piridostigmina. Os corticóides, usados em 8,8% dos casos, sempre associados à drogas anti-colinesterase, foram a prednisona (5 casos) e a dexametasona (3 casos). O peso médio do timo foi de 30,8 g (amostra de 22 pacientes). O diagnóstico anátomo-patológico, realizado em todos os casos, revelou hiperplasia reacional do timo (ou "timite") em 77,7% dos casos, timoma em 5,5%, lipoma e involução do timo em 4,4% (4) e involução com bócio colóide em 1 caso (1,1%). O timo apresentava-se normal, ou seja, sem alterações histológicas, em apenas 6,6% dos casos (figura 2).
4 Página 4 de 6 O seguimento clínico foi conseguido com 73 pacientes. Três mortes no período pós-operatório em decorrência de insuficiência respiratória aguda. 14 pacientes não retornaram ao serviço. O tempo médio de seguimento foi de 3,7 anos, período no qual os 73 pacientes foram avaliados quanto a melhora clínica e necessidade de medicação. Após a timectomia, 53,4% (39) dos pacientes apresentavam-se assintomáticos, 43,8% (32) tiveram melhora parcial dos sintomas e apenas 2,7% (2) não apresentavam melhora clínica. Do total de pacientes seguidos, 76,7% (56) persistem tomando medicação, ainda que em doses menores quando comparadas àquelas préoperatórias e 23,3% (17) dos pacientes não mais necessitam da medicação após a realização da timectomia, indicando total remissão da doença. Discussão: Em nossa população de pacientes miastênicos, a principal faixa etária acometida foi a de pacientes entre 21 e 30 anos, tanto no sexo masculino, quanto no feminino. Este achado fica em discordância com aqueles de Wechsler e Olanow (9,5) onde os autores relatam um maior comprometimento de mulheres mais jovens e homens mais idosos; em nossa população, quase 46% dos homens doentes estavam na faixa etária dos 21 aos 30 anos. Por outro lado, não encontramos pacientes do sexo feminino com doença após os 50 anos, enquanto que 25% dos pacientes masculinos estão na faixa dos 51 aos 70 anos. Observamos também que a população mais afetada é de mulheres brancas, ficando a raça negra e amarela, juntos, com apenas 15,5% dos casos de miastenia gravis. Os exames de tomografia computadorizada não se mostraram tão fidedignos em relação às alterações tímicas quanto o pneumodiastino (8) ; em virtude disso deixamos de solicitá-la para a avaliação estrutural do timo. Por outro lado, a ressonância nuclear magnética, realizados em apenas 3 pacientes, mostrou-se melhor que a tomografia, já que possibilita uma análise estrutural em cortes longitudinais do timo, não havendo necessidade de grandes reconstruções em três dimensões, com exige a tomografia. Entretanto, o pneumomediastino oferece uma imagem mais real do timo, porém pode apresentar maiores complicações do que a ressonância nuclear magnética. As manifestações clínicas encontradas, com comprometimento inicial dos músculos oculares, indicam uma progressão lenta até a generalização dos sintomas (3,37 anos). Este dado corrobora o fato de que os pacientes apresentam melhor resultado à timectomia quanto menor o tempo de início dos sintomas (8), o mesmo acontecendo se os pacientes forem do sexo feminino, jovens ou adultos jovens e com patologia não tumoral do timo. Embora com freqüência de apenas 6,66% 6, a insuficiência respiratória aguda foi a causa da morte de três pacientes ocorridos em nossa série, ou seja, 50% dos pacientes que apresentavam esta manifestação, ainda que estivessem internados, faleceram. Aqui vale lembrar o descrito por Teixeira e cols (1074) (8) à respeito das causas da insuficiência respiratória aguda no pós-operatório. Podem ocorrer por: 1) crise miastênica causada por doses deficientes das drogas usadas no tratamento clínico; 2) aparecimento de resistência ou insensibilidade da junção neuromuscular às referidas drogas e 3) de crise colinérgica, somando-se os efeitos muscarínicos e nicotínicos das drogas anti-colinesterase. Através da análise anátomo-patológica do timo, percebemos se tratar, na grande maioria dos casos, de hiperplasia tímica. Em que pese o diagnóstico de normalidade, ressaltamos que tais pacientes são adultos, nos
5 Página 5 de 6 quais deve-se esperar um peso de 8-9 gramas de tecido tímico (3), enquanto a média do grupo foi de 30,8 gramas (em amostra de 22 pacientes), peso este equivalente a uma persistência do órgão na vida adulta, já que é o mesmo encontrado, principalmente, em crianças e adolescentes, idade a partir da qual o timo começa a sofrer involução com infiltração de tecido gorduroso (4% dos casos apresentavam diagnóstico de lipoma), o qual pode tornar-se neoplásico, assim como o timo (6% de timomas). Apesar de haver várias desvantagens observadas por Olanow e Wechsles (1991) (5,9), com piora da dinâmica pulmonar por lesão dos nervos frênicos, imobilização do tórax, infecções e outros, os autores ainda preferem, e realizam, em todos os casos, a esternotomia mediana; tal escolha se deve a plena visão do tecido tímico e as desprezíveis complicações encontradas nesta série. Apenas em alguns casos de timoma ocorreu o pneumotórax, ainda assim em virtude de aderências pleurais decorrentes da radioterapia pré-operatória, sempre realizada nos casos de neoplasia diagnosticada do timo. Lesões de grandes vasos, de nervos e do coração não foram observadas em nenhum dos 90 casos. Durante o seguimento clínico após a timectomia, percebemos que a grande maioria dos pacientes (97,2%) apresentava melhora clínica, apesar disso, 76,7% dos pacientes ainda necessitam da medicação anticolinesterase, bem verdade que em doses reduzidas. Em outra série (9) encontra-se o relato de 80% de melhora clínica, sendo a grande maioria dos pacientes liberada do uso da medicação. Talvez, tal fato se deva a timectomia precocemente realizada, antes da introdução da medicação. Aos únicos dois casos sem melhora clínica pós-cirúrgica, os autores atribuem a influência de quatro prováveis fatores muito bem distintos (7,9) : 1) timectomia incompleta; 2) lesão irreparável e permanente da função neuromuscular; 3) imune-complexos provenientes das placas terminais danificadas que perpetuam a resposta imunológica em linfócitos do baço e gânglios linfáticos que não são afetados pela timectomia e 4) a influência de células T periféricas de memória. Por fim, concluímos que os pacientes com miastenia gravis são muito beneficiadas pela realização da timectomia a parte deles obtêm remissão completa dos sintomas sem o uso de drogas, sendo o resultado tanto melhor quanto mais jovem o paciente, se do sexo feminino e quanto menor o tempo decorrido entre as manifestações iniciais da doença e a timectomia. Secundariamente, também concluímos ser a tomografia computadorizada um exame dispensável na avaliação das alterações anatômicas do timo; por outro lado, indicamos, sempre que acessível, ressonância nuclear magnética, por oferecer menor risco, embora o exame de escolha seja o pneumomediastino. REFERÊNCIAS 1. Blalock A, Mason MF, Morgan HJ, Raven SS. Myasthenia Gravis and Tumors of the Tymic Region. Ann Surg 1939;110:544. [ Links ] 2. Blalock A, McGehee AA, Ford FR. The treatment of Myasthenia Gravis by Removal of the Thymus Gland. JAMA 1941;117:1529. [ Links ] 3. Gioffré L, Trenti A. La Chirurgia del Timo. Padova, Piccin Editore, 1973 [ Links ] 4. Lacquer L, Weigert C. cit. In Gioffré L, Trenti A La Chirurgia del Timo. Padova, Picicin Editore, 1973 [ Links ] 5. Olanow CW & Wechsler AS. The Surgical Management of Myasthenia Gravis in Sabiston DC, ed. Textbook of Surgery. The Biological Basis of the Modern Surgical Pratice, 14 th edition, Philadelphia, WB Saunders, 1991 [ Links ] 6. Patrick J, Lindstrom J, Culp B, McMillan J. Studies on purified el acetylcholine receptor and anti-acetylcholine receptor antibody. Proc Batl Acad Sci 1973;70: [ Links ] 7. Simpson JÁ. Myasthenia Gravis: A New Hypothesis. Scot Med J 1960; 5: [ Links ] 8. Teixeira J, Meyer H, Arruda JBP, de Paola D. A Timectomia no Tratamento da Myasthenia Gravis Correlação Imunopatológica e Fatores de Prognóstico. Rev Div Nac Tuberculose 1974;18: [ Links ] 9. Wechslerr AS & Olanow CW. Myasthenia Gravis. Surg Clin North Am 1980;60: [ Links ]
6 Página 6 de 6 1 Médico residente do 3 ano da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço - DOOCCP HCFMRP-USP 2 Professor Doutor e Chefe da Disciplina de Cirurgia Geral e Torácica - DCA - HCFMRP-USP 3 Professor Doutor da Disciplina de Cirurgia Geral e Torácica - DCA - HCFMRP-USP 4 Professor Titular aposentado da Disciplina de Cirurgia Geral e Torácica - DCA - HCFMRP-USP 5 Professor Doutor da Disciplina de Cirurgia Vascular Periférica - DCA - HCFMRP-USP 6 Professor Associado da Neurologia -DNPM - HCFMRP-USP Al. Rio Claro, 179/ São Paulo SP Brazil Tel./Fax: sgolden@terra.com.br
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