Neurociências: Consumo e dependência de substâncias psicoativas RESUMO DO RELATÓRIO ELABORADO PELA OMS - parte I. Introdução

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1 Neurociências: Consumo e dependência de substâncias psicoativas RESUMO DO RELATÓRIO ELABORADO PELA OMS - parte I Introdução O consumo de substâncias e as farmacodependências representam um importante problema de saúde pública, no relatório de 2002 elaborado pela OMS sobre a saúde no mundo, verificou-se que 8,9% da carga global das doenças resultam do consumo de substâncias psicoativas. O tabaco, o álcool e as drogas ilícitas representavam respectivamente 4,1%, 4% e 0,8% desta carga. Das 18 incapacitações estudadas em 14 países, o "uso nocivo de substâncias" estava em primeiro ou nos primeiros lugares em termos de desaprovação ou preconceito social na maioria das sociedades estudadas. Este relatório tem como principal objetivo relacionar fatores biológicos ao consumo de substâncias a partir dos conhecimentos obtidos nos últimos 30 anos. Durante este período, pôde-se conhecer melhor o mecanismo de ação das substâncias psicoativas além de proporcionar novos conhecimentos sobre os motivos que levam algumas pessoas a utilizar substâncias e a se tornarem dependentes. Embora o tema central deste relatório seja os mecanismos cerebrais envolvidos no consumo de substâncias, os fatores sociais e ambientais, assim como aspectos neurocientíficos, intervenções e implicações éticas de novas estratégias biológicas de intervenção também são abordados. Consumo mundial de substâncias psicoativas e danos à saúde Consumo de tabaco O consumo mundial de álcool, tabaco e outras substâncias lícitas está aumentando rapidamente e contribuindo de maneira importante para a carga das doenças em todo o mundo. O tabagismo está aumentando rapidamente em países em desenvolvimento e entre mulheres. Atualmente, 50% dos homens e 9% das mulheres de países em desenvolvimento fumam, em comparação com 35% dos homens e 22% das mulheres em países desenvolvidos. O consumo per capita de cigarros na Ásia e no Extremo Oriente é superior ao de outras partes do mundo, seguido pelas Américas e pelos países do leste europeu. Consumo de álcool Segundo o Global Status Report on Alcohol, o nível de consumo alcoólico declinou nos últimos 20 anos em países desenvolvidos, mas está aumentando em países em desenvolvimento, especialmente na Região do Pacífico Ocidental onde o consumo anual per capita entre adultos varia entre 5 e 9 litros de álcool. As taxas de consumo de álcool em países asiáticos são, até certo ponto, responsáveis pelo aumento da taxa em países em

2 desenvolvimento. Consumo de substâncias ilícitas Dados provenientes do Escritório das Nações Unidas contra Drogas e Crime (UNODC) demonstraram que a disponibilidade de cocaína, heroína e cannabis depende do nível de cultivo nos países produtores e no êxito ou fracasso das organizações do tráfico. Segundo avaliações do UNODC, cerca de 200 milhões de pessoas consomem algum tipo de substância ilícita. O cannabis é a substância ilícita mais utilizada, seguida das anfetaminas, da cocaína e dos opióides. O consumo de substâncias ilícitas é uma atividade predominantemente masculina, muito mais do que o consumo de cigarros e de álcool e é também mais prevalecente entre os jovens. Em 2001, 2,7% da população mundial e 3,9% das pessoas com 15 anos ou mais consumiram cannabis pelo menos uma vez na vida. Em muitos países desenvolvidos, mais de 2% dos jovens referiram ter consumido heroína e quase 5%, consumiram cocaína durante a vida. De fato, 8% dos jovens da Europa ocidental e mais de 20% dos jovens dos EUA informaram ter consumido pelo menos um tipo de substância ilícita além do cannabis. Impacto das doenças Com base num padrão de medida conhecido como Anos de Vida Ajustados por Incapacidade (DALY), avaliouse o impacto das doenças sobre a sociedade por mortes prematuras e anos vividos com incapacidades. O projeto mostrou que o tabaco e o álcool eram causas importantes de mortalidade e incapacitação em países desenvolvidos, com o aumento previsto do impacto do tabaco em outras partes do mundo. Entre os dez principais fatores de risco, no que diz respeito ao impacto das doenças evitáveis, o tabaco ocupava o quarto e o álcool quinto lugar no ano de 2000, e conforme a previsão para 2010 e 2020 estes índices devem permanecer elevados. Os danos atribuídos ao tabaco e ao álcool são especialmente graves entre homens de países desenvolvidos (principalmente na Europa e na América do Norte), visto que, em tais países, os homens têm uma longa história de envolvimento com o tabaco e o álcool, e a esperança de vida dos seus povos é suficientemente longa para que se desenvolvam problemas de saúde relacionados ao consumo de substâncias. Conseqüências prejudiciais do consumo de substâncias psicoativas e seus mecanismos de ação Os principais efeitos nocivos do consumo de substâncias podem ser divididos em quatro categorias: 1ª. Efeitos crônicos: cirrose hepática, câncer do pulmão e enfisema; assim com danos causados pelo compartilhamento de agulhas (HIV e os vírus das hepatites B e C). 2ª. Efeitos agudos ou de curto prazo: overdose, acidentes de trânsito, suicídio e agressões. 3ª. e 4ª. Efeitos nocivos: problemas sociais graves, tais como separações ou detenções, e problemas sociais crônicos, tais como prejuízos em relação ao trabalho ou ao convívio familiar. Consumo e farmacodependências em relação a neurociências A dependência de substâncias inclui seis critérios pelo CID-10, uma pessoa é considerada dependente se apresentar pelo menos três destes critérios (vide quadro 01). Há dois critérios biológicos: abstinência e tolerância e quatro critérios que incluem elementos cognitivos, estes estão se tornando quantificáveis graças às técnicas de neuroimagem.

3 Quadro 01 Critérios de dependência de substâncias segundo a CID-10 Presença de três ou mais dos seguintes sintomas em qualquer momento durante o ano anterior: 1. Um desejo forte e compulsivo para consumir a sustância; 2. Dificuldades para controlar o comportamento de consumo de substâncias em termos de início, fim ou níveis de consumo; 3. Estado de abstinência fisiológica quando o consumo é suspenso ou reduzido, evidenciado por: síndrome de abstinência característica; ou consumo da mesma substância (ou outra muito semelhante) com a intenção de aliviar ou evitar sintomas de abstinência; 4. Evidência de tolerância, segundo a qual há necessidade de doses crescentes da substância psicoativa para obter-se os efeitos anteriormente produzidos com doses inferiores; 5. Abandono progressivo de outros prazeres ou interesses devido ao consumo de substâncias psicoativas, aumento do tempo empregado em conseguir ou consumir a substância ou recuperar-se de outros efeitos; 6. Persistência do consumo de substâncias apesar de provas evidentes de conseqüências manifestamente prejudiciais, tais como lesões hepáticas causadas por consumo excessivo de álcool, humor deprimido conseqüente a um grande consumo de substâncias, ou pertubação das funções cognitivas relacionada com a subtância. Devem fazer-se esforços para determinar se o consumidor estava realmente, ou poderia estar, consciente da natureza e da gravidade do dano Fonte: WHO (1992) The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders: clinical descriptions and diagnostic guidelines. Geneva, World Health Organization. Neuroanatomia, neurobiologia e farmacologia Progressos importantes da investigação sobre a dependência resultaram do desenvolvimento e utilização de técnicas de neuroimagem, que permitem a visualização in vivo da função e estrutura do cérebro humano. Os investigadores podem ver o que acontece tanto nos receptores como nas alterações globais do metabolismo e circulação sangüínea em várias regiões do cérebro. Técnicas atualmente utilizadas: A ressonância magnética (RM) utiliza campos magnéticos e ondas de radio freqüência para produzir imagens de estruturas cerebrais em duas ou três dimensões, esta técnica fornece imagens estáticas do cérebro, de grande qualidade. A RM funcional (frm) fornece informações funcionais sobre a atividade cerebral graças a comparação no grau de oxigenação do sangue. Essas imagens correspondem a tomografias por emissão de pósitrons.o vermelho indica consumo intenso de glicose, o amarelo consumo moderado e o azul consumo diminuído. A imagem à direita é de um usuário de cocaína e a imagem à esquerda é de um indivíduo não usuário, podemos notar que o cérebro do usuário de cocaína consumiu menos glicose A tomografia por emissão de pósitrons (PET) analisa as atividades metabólicas numa dada região do cérebro pela administração de um composto radioativo que pode ser rastreado na corrente sanguínea cerebral. Utilizando compostos diferentes, as explorações por TEP podem ser usadas para mostrar a circulação sangüínea, o metabolismo do oxigênio e da glicose, e concentrações de medicamentos nos tecidos do cérebro. São obtidas imagens de duas ou três dimensões com cores diferentes

4 indicando níveis diferentes de atividade (azul e verde indicam zonas de baixa atividade e amarelo e vermelho zonas de maior atividade). Mecanismos cerebrais Alguns dos neurotransmissores que estão relacionados às substâncias psicoativas são a dopamina, a serotonina, a norepinefrina, o GABA (acido gama-aminobutírico), o glutamato e os opióides endógenos. As substâncias psicoativas imitam os efeitos de neurotransmissores naturais ou endógenos, ou interferem com a função normal do cérebro bloqueando uma função, ou alterando os processos normais de acumulação, liberação e eliminação de neurotransmissores. Um mecanismo importante de atuação das substâncias psicoativas é o bloqueio da recaptura de um neurotransmissor depois de sua liberação, bloqueando a recaptura, os efeitos normais do neurotransmissor são exacerbados. Psicofarmacologia da dependência de diferentes classes de substâncias As substâncias psicoativas podem ser divididas em depressoras ( ex. álcool, sedativos/ hipnóticos, solventes voláteis), estimulantes (ex. nicotina, cocaína, anfetaminas, ecstasy), opióides (ex. morfina e heroína) e alucinógenos (ex. LSD, cannabis). As diferentes substâncias psicoativas têm maneiras diferentes de agir no cérebro, ligam-se a tipos diferentes de receptores, e podem aumentar ou diminuir a atividade dos neurônios graças a vários mecanismos diferentes. Em conseqüência, tem diferentes efeitos sobre o comportamento, diferentes taxas de desenvolvimento de tolerância, diferentes sintomas de abstinência, e diferentes efeitos a curto e a longo prazo. Contudo, as substâncias psicoativas têm similaridades na maneira em que afetam regiões importantes do cérebro ligadas a motivação, e isto é um aspecto importante em relação as teorias do desenvolvimento da dependência. Bases neurobiológicas e biocomportamentais do desenvolvimento de farmacodependências A dependência como um processo de aprendizagem que envolve zonas essenciais do cérebro O desenvolvimento da dependência é parte de um processo de aprendizagem resultante da satisfação ou reforço desencadeados pelo uso de uma substância psicoativa, contudo, os efeitos de satisfação, não são os únicos a justificar a razão pela qual certas substâncias psicoativas podem conduzir aos comportamentos associados à dependência. Os sintomas de abstinência podem contribuir para o consumo e a dependência, mas por si só, também não explicam o desenvolvimento e a manutenção de tal dependência (especialmente depois de longos períodos de abstinência), sem contar os indivíduos que persistem consumindo tais substâncias, mesmo após a vivência de muitos prejuízos pessoais. O processo pelo qual o comportamento de consumo de substâncias em certas pessoas evolui para padrões de comportamento compulsivo de busca e consumo e que provoca a incapacidade de parar com tal consumo mesmo às custas de muitos prejuízos, parece ser conseqüente de uma ação combinada e complexa de fatores psicológicos, neurobiológicos e sociais.

5 Processos biocomportamentais na base da dependência A dependência é o resultado de uma complexa interação dos efeitos fisiológicos das substâncias em zonas cerebrais associadas à motivação e às emoções, em combinação com o aprendizado das relações entre as substâncias e o comportamento. Via mesolímbica da dopamina Muitas classes de substâncias, apesar das inúmeras diferenças entre elas, ativam a via mesolímbica da dopamina através de mecanismos diferentes. A via mesolímbica da dopamina reside numa zona do cérebro conhecida como mesencéfalo, e é o sistema mais fortemente implicado no potencial de produção de farmacodependências psicoativas. A zona tegmental ventral é rica em neurônios que contém dopamina. Os corpos celulares de tais neurônios enviam projeções para regiões do cérebro implicadas em emoções, pensamentos, memórias, planejamento e execução de comportamentos. O núcleo acumbens é uma zona cerebral muito importante implicada em motivação e aprendizado, e na sinalização do valor de motivação dos estímulos. As substâncias psicoativas aumentam a liberação de dopamina no núcleo acumbens o que deve representar um fator importante de reforço. Motivação e estímulo Nas farmacodependências, as substâncias psicoativas ativam repetidamente os sistemas cerebrais de motivação que são normalmente ativados por estímulos essenciais como: alimento, água, perigo e sexualidade. O cérebro responde como se estas substâncias e seus estímulos associados fossem biologicamente necessários. Com a exposição repetida, a associação torna-se cada vez mais forte, desencadeando uma maior resposta comportamental e neuroquímica conhecida como sensibilização de estímulo. A motivação para o consumo de substâncias psicoativas, através de processos de aprendizagem por associação, pode ser fortemente ativada por estímulos (meio ambiente, pessoas, objetos) associados ao consumo de substâncias o que pode causar recaídas mesmo depois de longos períodos de abstinência. Muitas pessoas experimentam muitas substâncias potencialmente produtoras de dependência, embora a maioria não se torne dependente. Há também diferenças individuais quanto à vulnerabilidade às farmacodependências devido a fatores ambientais e genéticos. No próximo artigo daremos continuidade ao resumo deste relatório, falando sobre as bases genéticas das diferenças individuais, dos tratamentos farmacológicos para as farmacodependências e das comorbidades com doenças mentais.

6 Bases genéticas das diferenças individuais na vulnerabilidade às dependências Há muitos fatores individuais, culturais, biológicos, sociais e ambientais que se relacionam para aumentar ou diminuir as probabilidades de um indivíduo consumir uma determinada substância psicoativa. Além dos fatores sociais e culturais, as diferenças genéticas explicam uma parte importante das variações no consumo de substâncias psicoativas e dependência em indivíduos. A dependência parece ser causada pela interação genética com fatores ambientais. Em relação ao consumo de tabaco, há provas de uma hereditariedade importante em diferentes populações, sexos e idades. Existe uma hereditariedade em relação à dependência de álcool, assim como a freqüência e quantidade de álcool consumido. Os genes que podem ser importantes nesta associação estão implicados no metabolismo do álcool, e com os receptores gabaérgicos, serotonégicos e dopaminérgicos. Também foram identificadas variações genéticas em enzimas metabolizadoras do álcool. Alguns estudos mostraram que a hereditariedade para a dependência de opióides é grande, avaliada em quase 70%. Isto pode ocorrer devido a diferenças hereditárias em receptores de opióides ou enzimas metabolizadoras de opióides. Também há uma contribuição genética relacionada ao consumo e à dependência combinada de álcool, tabaco e outras substâncias. Calcula-se que o risco de tornar-se dependente é oito vezes maior entre familiares de pessoas dependentes de substâncias, incluindo opióides, cannabis, sedativos e cocaína. Uma vez identificados os genes que alteram a predisposição para dependência, um desafio importante será compreender como é que tais genes interagem com as influências ambientais na dependência. Os estudos com base genética poderão nos orientar quanto intervenções preventivas, tais como educação terapêutica ou outras destinadas a reduzir a vulnerabilidade ao consumo e à dependência. Existem implicações éticas óbvias em termos de estigmatizarão, privacidade e consentimento para o tratamento. Consumo de substâncias psicoativas: fatores de risco e proteção Fatores de risco Ambientais disponibilidade de drogas pobreza mudanças sociais cultura do círculo de amigos profissão normas de atitudes culturais políticas sobre drogas, tabaco e álcool Individuais pré-disposição genética vítima de maus-tratos quando criança transtornos de personalidade problemas de ruptura familiar e dependência Fatores de proteção Ambientais situação econômica controle das situações apoio social integração social acontecimentos positivos da vida Individuais capacidade de resolução de dificuldades eficácia percepção dos riscos otimismo

7 fracos resultados escolares exclusão social depressão e comportamento suicida comportamento favorecendo a saúde capacidade de resistência à pressão social comportamento geral saudável Co-morbidade entre farmacodependências e doenças mentais Existe uma maior co-morbidade de farmacodependências em indivíduos que sofrem de doenças mentais em comparação com indivíduos sem qualquer transtorno mental. Isto pode indicar ou uma base neurobiológica comum aos dois ou uma interação de efeitos em algum nível. Há várias hipóteses sobre a razão da co-ocorrência de doenças mentais e farmacodependências: 1. Uma base neurobiológica semelhante; 2. O consumo de substâncias pode ajudar a aliviar alguns dos sintomas da doença mental ou os efeitos indesejados dos medicamentos; 3. O consumo de substâncias pode desencadear doenças mentais ou causar alterações biológicas que têm elementos em comum com doenças mentais. De acordo com estudos realizados nos EUA, mais de 50% das pessoas com transtornos mentais também sofriam de farmacodependências, em comparação com 6% da população geral. A prevalência de dependência de álcool durante a vida em indivíduos com algum transtorno mental é de 22%, em comparação com 14% na população geral. As taxas de prevalência de depressão em alcoolistas variam de 38 a 44%, em comparação com apenas 7% em indivíduos não dependentes. Além disso, um indivíduo com dependência de álcool tem 3,3 vezes mais probabilidade de ser esquizofrênico, enquanto uma pessoa com esquizofrenia tem 3,8 vezes mais chance de ter dependência de álcool do que a população em geral. Existe uma relação importante entre transtorno depressivo e tabagismo. Nos EUA, quase 60% dos fumantes têm uma história de doença mental. Dados epidemiológicos indicam que as taxas de transtornos depressivos em usuários de cocaína são de 32%. O consumo de psicoestimulantes é 2 a 5 vezes maior em pacientes com esquizofrenia em comparação com indivíduos não esquizofrênicos. Tratamento farmacológico de transtornos específicos Álcool Naltrexone: antagonista opiáceo, eficaz em diminuir o desejo de beber por bloquear os efeitos euforizantes do álcool e, desta maneira, reduz o consumo do álcool e previne recaídas. Dissulfiram: interfere com o metabolismo normal do acetaldeído que é um metabolito do etanol. A inibição da enzima acetaldeído faz com que ocorra um acúmulo desta substância. Os níveis altos de acetaldeído provocam uma reação tóxica caracterizada por náuseas, vômitos, cefaléia, hipotensão e ansiedade que tem por finalidade provocar aversão ao consumo de álcool.

8 Acamprosato: O acamprosato é uma substância sintética com semelhanças estruturais a um aminoácido natural. O acamprosato estimula a transmissão gabaérgica (inibitória) e inibe aminoácidos excitatórios (glutamato), desta maneira restabelece a atividade normal dos neurônios que ficaram super excitados devido a exposição crônica ao álcool reduzindo a ingestão voluntária de álcool. Maconha Normalmente a intoxicação aguda consequente ao uso da maconha não leva o indivíduo a necessitar de assistência profissional. A orientação individual e familiar geralmente é suficiente. O uso de benzodiazepínicos ajuda a controlar quadros ansiosos ou psicóticos agudos associados ou não a algum neuroléptico. Para a síndrome amotivacional os antidepressivos utilizados com bons resultados. Cocaína Sedativos/hipnóticos: são geralmente utilizados na intoxicação aguda, ou na farmacoterapia de sinais e sintomas decorrentes da interrupção do uso. A clonidina pode ser utilizada para conter a hiperatividade adrenérgica. Imunoterapias: a cocaína é seqüestrada na corrente sangüínea por anticorpos específicos que evitam a sua entrada no cérebro. Testes clínicos estão em curso. GBR 12909: é um inibidor da recaptura de dopamina, que antagoniza os efeitos da cocaína nos neurônios dopaminérgicos mesolímbicos em ratos e demonstrou bloquear a auto administração de cocaína em macacos Rhesu. Os testes clínicos desta substância estão em fase de planejamento. Benzodiazepínicos A abordagem dos pacientes intoxicados por BDZ dependerá do grau de sedação. Pacientes com sedação leve, decorrente da ingestão de poucos comprimidos, há muitas horas e sem complicações respiratórias, requerem apenas observação até a melhora clínica do quadro. Pacientes com sedação importante, com ingestão inferior à 6 horas devem receber lavagem gástrica e carvão ativado. Em casos de intoxicações graves, seguidas por comatose e insuficiência respiratória, devem receber tratamento de emergência. O flumazenil, antagonista dos BDZ é capaz de reverter a sedação benzodiazepínica por alguns minutos.

9 Opiáceos O princípio da abordagem específica para a abstinência de opióides consiste na melhora dos sintomas autonômicos, da fissura, da disforia e das alterações motoras. Clonidina: é um agonista alfa 2 adrenérgico capaz de inibir a atividade noradrenérgica, causando alívio dos sintomas autonômicos, tais como lacrimejamento, rinorréia, sudorese, diarréia, calafrios e piloereção. A associação com um benzodiazepínico melhora as dores musculares a inquietação e a fissura. A clonidina deve ser utilizada até o desaparecimento dos sintomas. Naloxone: utilizado em casos de intoxicação aguda. Naltrexona: bloqueia os efeitos da morfina, heroína e outros opióides agindo como antagonista nos receptores opióides. Esta terapia começa depois de uma desintoxicação controlada por medico, pois a naltrexona não protege contra os efeitos de abstinência e pode de fato precipitar sintomas de abstinência em pessoas dependentes. Heroína Metadona: é um agonista sintético de opióides potente e de longa duração, pode ser introduzido para abordar a crise por completo, e como tratamento de manutenção prolongada para indivíduos com dependência severa. Buprenorfina: agonista parcial no receptor de opióide mi e antagonista fraco no receptor Kapa de opióides apresenta um tempo de ação relativamente longo e bom perfil de segurança. Levo-alfa-acetilmetadol (LAAM): é um opióide sintético de longa ação que pode ser utilizado para tratar a dependência de heroína. Como só precisa ser tomado três vezes por semana, é uma terapia que facilita a aderência dos pacientes. A combinação de terapias farmacológicas e terapias comportamentais parece ser a abordagem mais eficaz no tratamento da dependência. Conclusão e implicações para as políticas de saúde pública As neurociências representam um campo de investigação cientifica em rápida expansão. O desenvolvimento da neurociência aumentou enormemente os conhecimentos sobre o consumo e a dependência de substâncias psicoativas. Todas as substâncias psicoativas podem ser prejudiciais para a saúde, dependendo do seu consumo, de sua quantidade e de sua freqüência. Experimentar não leva necessariamente a dependência, mas quanto maior for a freqüência e a quantidade da substância utilizada, maior é o risco de ficar dependente. Danos importantes também provêm de indivíduos não dependentes,resultantes da intoxicação aguda e de doses excessivas, bem como da forma de administração (por exemplo, injeções não seguras).

10 A farmacodependência é um transtorno complexo com mecanismos biológicos que afetam o cérebro e a sua capacidade para controlar o consumo de substâncias. Ela é não apenas determinada por fatores biológicos e genéticos, como também por fatores psicológicos, sociais, culturais e ambientais. Atualmente, não existem meios para identificar as pessoas que se tornarão dependentes nem antes nem depois do início do uso de drogas. A farmacodependência não significa falta de vontade nem de força de caráter, mas um transtorno que pode afetar qualquer ser humano. A co-morbidade da farmacodependência com várias outras doenças mentais é grande; a avaliação, o tratamento e a pesquisa seriam mais efetivos com a adoção de uma abordagem integrada. O tratamento não tem como único objetivo abandonar o consumo, é um processo terapêutico que implica em alterações comportamentais, intervenções psicossociais e muitas vezes, o uso de drogas psicotrópicas de substituição. O tratamento deve ser acessível a todas as pessoas que dele necessitem. O setor de cuidados de saúde precisa fornecer os tratamentos com melhor custo/benefício sem que haja preconceito ou discriminação. Independentemente do nível de consumo e da substância utilizada, o indivíduo tem os mesmos direitos à saúde, à educação, a oportunidades de trabalho e de reintegração social assim como qualquer outro cidadão. Este é um resumo do documento elaborado a partir do Programa de Ação Global em Saúde Mental do Departamento de Saúde Mental e Abuso de Substâncias da Organização Mundial da Saúde.