Nódulos centrolobulares em paciente com obstrução ao fluxo aéreo reversível
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1 Nódulos centrolobulares em paciente com obstrução ao fluxo aéreo reversível Autores: Regina Tibana*, Karin Mueller Storrer**, Lilian Tiemi Kuranish**, Rimarcs Gomes Ferreira***, Carlos Alberto de Castro Pereira****. * Residente da Disciplina de Pneumologia UNIFESP ** Pós-graduandas programa de Doenças Intersticiais, Disciplina de Pneumologia UNIFESP *** Docente Anatomia Patológica UNIFESP **** Orientador de pós-graduação, programa de Doenças Intersticiais, Disciplina de Pneumologia UNIFESP Paciente do sexo feminino, 27 anos, referia dispnéia aos moderados esforços há dois meses associada a tosse seca e crises diárias de sibilância com três despertares noturnos por semana. Referia piora do quadro com mudança climática, esforço físico e exposição à poeira. Além disso, apresentava coriza hialina associada a espirros em salva e prurido nasal neste mesmo período, desencadeados por poeira, perfume, mudança climática. Realizava idas semanais a pronto-socorro para realização de inalação e uso de corticosteróide injetável. Referia perda ponderal de 8Kg em dois meses. Negava tabagismo, comorbidades e uso contínuo de medicamentos. Realizou tratamento para rinossinusite nos últimos dois anos por três vezes (último curso de antibiótico há quatro meses). Negava crises de broncoespasmo na infância. Mãe com diagnóstico de asma. Trabalhou como ajudante geral em fábrica de tapetes por 1 ano e meio. Ao exame, encontrava-se emagrecida (IMC 17 kg/m 2 ), sem adenomegalias. Ausculta pulmonar com sibilos difusos, SpO 2 95% em ar ambiente. Espirometria com capacidade vital forçada (CVF) 3,24 L (102%), volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) 1,63 L (58%), VEF1/CVF 0,5; valores pós-broncodilatador: CVF 3,96 L (125%), VEF1 2,2 L (79%), caracterizando distúrbio ventilatório obstrutivo moderado com resposta ao broncodilatador. Foi feito diagnóstico de asma. Iniciado tratamento com associação inalatória de corticoide e beta-agonista de longa duração, corticóide nasal e realizadas as orientações para controle ambiental. Em retorno realizado após 2 meses de tratamento a paciente referiu persistência dos sintomas, com idas a PS em 5 ocasiões. Realizou três cursos de prednisona no
2 período. Relatava boa adesão ao tratamento e controle ambiental adequado. Frente ao quadro clínico, foi aumentada a dose de corticóide inalatório e iniciada investigação complementar para diagnostico diferencial de asma. Exames complementares: eosinofilia no sangue periférico (1053 u/l), aumento de imunoglobulinas, fator antinuclear (FAN) com padrão nuclear homogêneo 1:1280, sorologia para HIV não reagente. Tomografia de tórax com múltiplos nódulos centrolobulares bem definidos alguns com aspecto de "árvore em brotamento", associados a espessamento das paredes brônquicas com distribuição predominando nos lobos inferiores.
3 A paciente foi submetida a biópsia transbrônquica que foi inconclusiva. Questão 1 Assinale a alternativa INCORRETA em relação às doenças pulmonares obstrutivas: a) As pequenas vias aéreas podem representar o principal sítio de limitação ao fluxo aéreo em pacientes com doenças obstrutivas; b) As pequenas vias aéreas representam menos de 25% da resistência total das vias aéreas em pacientes sem doença pulmonar; c) Doenças de pequenas vias aéreas podem ser detectadas precocemente por provas de função pulmonar; d) As bronquiolites podem apresentar padrão de obstrução em provas de função respiratória. Estudos recentes vêm retomando a importância das vias aéreas com <2-3 mm de diâmetro as ditas pequenas vias aéreas (PVA) em doenças pulmonares obstrutivas (1). Pequenas vias aéreas são representadas por brônquios terminais com cartilagem, bronquíolos membranosos, bronquíolos respiratórios, ductos respiratórios e alvéolos e, algumas vezes, doenças de PVA são utilizadas como sinônimo de bronquiolites, porém os bronquíolos, por definição, não apresentam cartilagem ou glândulas mucosas em suas paredes. Apesar de as PVA contribuírem pouco para a resistência das vias aéreas em pessoas saudáveis (zona silenciosa) estas podem ser o maior sítio de limitação ao fluxo aéreo em pacientes com asma e DPOC (1,2). O processo inflamatório, assim como obstrução e remodelamento, ocorre em todos os níveis das vias aéreas, inclusive no parênquima alveolar, independente da gravidade da asma (3). Estudos com biópsias post mortem mostraram que regiões peribronquiolares são o sítio maior de inflamação (4), além disso, o processo nas PVA ocorreria além da musculatura lisa, ao contrário das vias aéreas > 3mm, em que as células inflamatórias seriam mais numerosas no interior da parede brônquica (3). As alterações bronquiolares são relativamente comuns e podem ocorrer em um grande número de condições clínicas. Não há uma classificação única das bronquiolites universalmente aceita, mas há algumas categorizações propostas, tais como diferenciar entre bronquiolites primárias em que o processo patológico está centrado nos bronquíolos e bronquiolites secundárias ao comprometimento do parênquima pulmonar (doenças intersticiais) ou vias aéreas maiores (5). Outras classificação é aquela baseada nos achados histopatológicos (6,7): bronquiolite celular (bronquiolite infecciosa, bronquiolite respiratória, bronquiolite folicular, panbronquiolite difusa, bronquiolite associada a aspiração crônica, bronquiolite associada a pneumonia por hipersensibilidade), bronquiolite constrictiva (bronquiolite pós-infecciosa, bronquiolite obliterante pós inalação de gases ou fumos, síndrome da bronquiolite obliterante pós- transplante, hiperplasia de células neuroendócrinas e secundária a colagenoses AR, Sjogren). Para os clínicos a melhor classificação se baseia em causas e associações e é mostrada abaixo (8):
4 Bronquiolites de causa determinada Outras de causa determinada Bronquiolite obliterante de causa indeterminada em um contexto clínico característico Infecciosa e pós-infecciosa Por inalação de gases tóxicos Doenças bronquiolares associadas ao tabagismo Bronquiolite respiratória Bronquiolite respiratória com doença pulmonar intersticial Bronquiolite no curso da DPOC Bronquiolite aspirativa Decorrente de inalação: antígenos orgânicos (PH), poeiras e minerais Bronquiolites por causas profissionais diversas (nylon, pipoca) Doenças do tecido conjuntivo- Artrite reumatóide,síndrome de Sjögren Bronquiolite constritiva criptogênica (idiopática) Outras Bronquiolite obliterante após transplante pulmonar Bronquiolite obliterante após transplante de medula Bronquiolite folicular Bronquiolites diversas Panbronquiolite difusa Raras (neuroendócrina e outras) TABELA 1 Cordier JF. EMC-Pneumologie 2 (2005) A avaliação das PVA (2) pode ser feita funcionalmente através de espirometria e medidas de volumes pulmonares por pletismografia, já que as PVA com obstrução apresentam fechamento precoce e aprisionamento aéreo, resultando em aumento do volume residual (VR). As bronquiolites podem apresentar na espirometria padrão obstrutivo ou aparentemente restritivo ou misto pelo aprisionamento de ar acentuado na expiração. A espirometria pode ser normal nos estádios mais iniciais pela pobre contribuição das pequenas vias aéreas para a resistência total das vias aéreas. A tomografia de alta resolução (TCAR) apresenta-se como exame mais sensível para detectar doença das PVA, principalmente se forem realizados cortes em expiração. Na TCAR, podem ser observados achados diretos de doença de PVA como nódulos centrolobulares. As PVA normalmente não são visíveis à TCAR (a maioria destas estruturas têm < 1 mm), porém quando há aumento da densidade do tecido conjuntivo dentro ou envolta do bronquíolo ou espessamento da parede bronquiolar, estas podem tornar-se visíveis ( 7). As bronquiolectasias também são consideradas como um sinal direto de lesão bronquiolar, pois representam bronquíolos dilatados geralmente associados a processo crônico de fibrose. Sinais indiretos de lesão bronquiolar são as áreas de atenuação em mosaico e aprisionamento aéreo (7). O primeiro pode ser identificado em TCAR em inspiração, denotando áreas de menor perfusão, pois há vasoconstrição hipóxica nas áreas pouco ventiladas, entremeadas com áreas de maior perfusão, em áreas sem comprometimento bronquiolar. O aprisionamento aéreo é melhor visualizado em TCAR em expiração, nas áreas de parênquima que possuem maior atenuação. RESPOSTA: C Questão 2 No diagnóstico diferencial de nódulos centrolobulares devem ser incluídos principalmente:
5 a) Pneumonite por hipersensibilidade, bronquiolite respiratória, bronquiolite folicular; b) Sarcoidose, metástases, silicose; c) Tuberculose, metástases, pneumonite hipersensibilidade; d) Infecção fúngica, sarcoidose, metástases. Alguns algoritmos foram propostos para avaliar presença de nódulos à TCAR (9,10) e, para tanto, definir as estruturas do lobo pulmonar secundário (LPS) torna-se essencial. O LPS constitui a unidade anatômica do pulmão e é representada centralmente pelas artérias e arteríolas pulmonares, acompanhando brônquios e bronquíolos, formando a região centrolobular. Estas estruturas não se estendem às superfícies pleural e interlobular e portanto poupam região subpleural e interlobular. As estruturas localizadas na periferia do LPS são as veias pulmonares e os linfáticos do septo interlobular. FIGURA 1 Modificado de Raoof S et al. Chest. 2006;129(3): Ao se definir que nenhum ou poucos nódulos são perifissurais ou subpleurais, definem-se nódulos centrolobulares (NCL). Estes nódulos denotam comprometimento de bronquíolos ou de suas respectivas arteríolas e podem ser subdivididos em aspecto árvore em brotamento (AB) (tree-in-bud )ou em vidro-fosco (VF). Nódulos em AB representam geralmente secreção impactada em bronquíolos, que ficam espessados e preenchidos por conteúdo com maior atenuação. Representam, na maioria das vezes, infecção bronquiolar principalmente por tuberculose, micobacteriose atípica e infecção fúngica. Algumas vezes, panbronquiolite difusa e bronquiolite folicular também podem apresentar padrão de AB. Nódulos em VF denotam lesão na porção peribronquiolar ou perivascular na região centrolobular e são característicos da pneumonia por hipersensibilidade, principalmente em fase subaguda. Também bronquiolite respiratória (BR), pneumonia intersticial linfocítica (PIL) e histiocitose de células de Langerhans (HCL) podem apresentar-se como nódulos em VF. A BR é um achado quase universal em fumantes e representa infiltrado de macrófagos pigmentados na parede e lúmen peribronquiolar, assim como nos espaços alveolares adjacentes. Se estas alterações estiverem associadas com fibrose
6 do septo alveolar adjacente, denomina-se bronquiolite respiratória associada a doença pulmonar intersticial (BR-DPI). Dentre as doenças relacionadas ao tabaco também se destaca a HCL, que apresenta lesões estreladas nodulares ao redor das vias aéreas. Estas lesões podem evoluir com fibrose, infiltração e obstrução dos bronquíolos resultando em formações císticas (11). RESPOSTA: A Evolução Evoluiu sem controle do quadro de broncoespasmo e foi indicada a biópsia pulmonar cirúrgica com achado de bronquiolite folicular. A B C D A: Bronquíolo respiratório com dilatação luminal e impactação mucóide. B: Bronquíolo terminal com inflamação crônica parietal e formação de folículos linfóides. Notase também discreta dilatação luminal e impactação de muco. C: Aprisionamento aéreo ao redor de pequena via aérea com redução luminal moderada por tecido conjuntivo na parede. D: Outra via aérea (bronquíolo terminal) com formação de folículo linfóide na parede e impactação de muco no lúmen. Questão 3 Com relação à bronquiolite folicular: a) Apresenta nódulos de distribuição randômica à TCAR;
7 b) Dependendo da doença de base, costuma apresentar boa resposta a terapia com corticosteróides sistêmicos; c) Geralmente apresenta padrão monoclonal à imunohistoquímica; d) A biópsia cirúrgica está sempre indicada em casos suspeitos. A bronquiolite folicular é definida pela presença de folículos linfóides hiperplásicos com centros germinativos reativos distribuídos ao longo da parede das vias aéreas. Macroscopicamente, o pulmão mostra nódulos de 1 a 2 mm de diâmetro (12). Esta forma de hiperplasia linfóide pulmonar é um achado comum secundário em pacientes com bronquiectasias proximais afetando grandes vias aéreas. Fora deste contexto, a bronquiolite folicular é uma afecção incomum, caracterizada pela manifestação de hiperplasia linfóide pulmonar primária (13), de caráter policlonal, como resposta do sistema imunológico pulmonar a uma variedade de fatores (14). O achado histológico pode ser predominante ou um achado secundário a outras doenças intersticiais (15). Yousem (16) propôs três subgrupos associados a esta característica histológica: 1) pacientes com doença do tecido conjuntivo, principalmente artrite reumatóide e a síndrome de Sjögren; 2) com síndromes de imunodeficiência primária ou adquirida e; 3) sem etiologia definida, nos quais observou como característica comum a eosinofilia periférica, sugerindo um mecanismo de hipersensibilidade, como descrito na exposição a flocos de nylon/poliestireno (17). Os pacientes geralmente são de meia idade e do sexo feminino. O quadro clínico caracteriza-se por dispnéia, tosse, febre e infecções recorrentes do trato respiratório superior (14). Na presença de uma condição subjacente como imunodeficiência comum variável, ou síndrome de Sjögren, a presença de NCL é suficiente para caracterizar a presença de BF, não sendo necessária a biópsia cirúrgica. Os distúrbios da função pulmonar são variados, com padrões obstrutivo, restritivo e mistos e, portanto, o padrão de função pulmonar nem sempre distingue se o processo patológico pulmonar predomina em via aéreas ou no parênquima(13). Além disso, redução da capacidade de difusão do monóxido de carbono pode ser encontrada (15, 18). Na tomografia computadorizada (TC) de tórax a anormalidade mais comum são os nódulos centrolobulares (15, 19) difusos, com tamanho entre 1 a 3 mm e áreas de vidro fosco. Achados menos comuns são espessamento de parede brônquica, bronquiectasias, espessamento septal, nódulos linfáticos, distorção arquitetural e consolidação peribroncovascular (19). Estes achados refletem hiperplasia linfóide em outros compartimentos pulmonares, podendo simular sarcoidose. Cistos são também freqüentes, refletindo a obstrução bronquiolar. Temos observado padrão de árvore em brotamento em muitos casos, pela dilatação bronquiolar e impactação mucóide, como no presente caso. A biópsia tranbrônquica tem um papel limitado no diagnóstico de bronquiolite folicular, sendo muitas vezes o diagnóstico realizado apenas após biópsia pulmonar cirúrgica (15), porém a implicação prognóstica de bronquiolite folicular ainda não é clara (13).
8 Em um relato de caso, Shimuzu (20) descreveu um paciente do sexo feminino com diagnóstico de asma com eosinofilia em sangue periférico e aumento de IgE, que apresentava TCAR com múltiplos nódulos centrolulares. Estes nódulos foram inicialmente atribuídos à infiltração bronquiolar por eosinófilos, porém a biópsia cirúrgica revelou infiltração eosinofílica, hiperplasia de células caliciformes e espessamento de membrana basal nos brônquios maiores (achado consistente com asma). Em bronquíolos foram observados folículos linfóides com centros germinativos, que não apresentavam padrão monoclonal à imunohistoquímica e nos quais não foram observados áreas importantes de infiltração eosinofílica, ficando o diagnóstico final de bronquiolite folicular em associação a elevação de IgE e eosinofilia periférica. No presente caso, embora diversos dados apontassem para asma, não havia espessamento da membrana basal, não havendo, portanto, substrato patológico para o diagnóstico de asma. O tratamento da BF é geralmente dirigido à doença subjacente, quando tal associação é reconhecida. Pacientes sem causa subjacente têm sido geralmente tratados com broncodilatadores e corticosteróides (13). Parece haver boa resposta clínica, funcional e radiológica ao tratamento com corticosteróide oral. Nos casos em que há hipersecreção ou bronquioloectasias associadas os macrolídeos podem resultar em acentuada melhora e regressão parcial ou total das lesões (15). RESPOSTA: B A paciente foi tratada com prednisona 40mg ao dia e evoluiu com melhora clínica importante, além de melhora tomográfica. REFERÊNCIAS
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