AVALIAÇÃO CLÍNICA, LABORATORIAL, RADIOLÓGICA E DENSITOMÉTRICA DE PACIENTES EM HEMODIÁLISE COM GRAVE HIPERPARATIREOIDISMO SECUNDÁRIO À

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1 Universidade Federal do Rio de Janeiro Faculdade de Medicina Departamento de Clínica Médica Programa de Pós Graduação em Endocrinologia AVALIAÇÃO CLÍNICA, LABORATORIAL, RADIOLÓGICA E DENSITOMÉTRICA DE PACIENTES EM HEMODIÁLISE COM GRAVE HIPERPARATIREOIDISMO SECUNDÁRIO À INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA Paulo Gustavo Sampaio Lacativa 2005

2 AVALIAÇÃO CLÍNICA, LABORATORIAL, RADIOLÓGICA E DENSITOMÉTRICA DE PACIENTES EM HEMODIÁLISE COM GRAVE HIPERPARATIREOIDISMO SECUNDÁRIO À INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA Paulo Gustavo Sampaio Lacativa Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-graduação em Endocrinologia, pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina. Orientadora: Prof a. Maria Lucia Fleiuss de Farias RIO DE JANEIRO JANEIRO DE

3 AVALIAÇÃO CLÍNICA, LABORATORIAL, RADIOLÓGICA E DENSITOMÉTRICA DE PACIENTES EM HEMODIÁLISE COM GRAVE HIPERPARATIREOIDISMO SECUNDÁRIO À INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA Dissertação de Mestrado Paulo Gustavo Sampaio Lacativa Orientadora: Prof a. Maria Lucia Fleiuss de Farias Aprovada por: 3

4 FICHA CATALOGRÁFICA Lacativa, Paulo Gustavo Sampaio Avaliação clínica, laboratorial, radiológica e densitométrica de pacientes em hemodiálise com grave hiperparatireoidismo secundário à insuficiência renal crônica/ Paulo Gustavo Sampaio Lacativa. Rio de Janeiro: UFRJ/, xiv, 46f.: il.; 29,7cm Orientador: Maria Lucia Fleiuss de Farias Dissertação (mestrado) UFRJ/ Faculdade de Medicina/ Programa de Pós-Graduação em Endocrinologia, Referências Bibliográficas: f. 1. Hiperparatireoidismo, secundário. 2. Insuficiência Renal Crônica. 3. Densidade Mineral Óssea. I. de Farias, Maria Lucia Fleiuss. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Programa de Pós-graduação em Endocrinologia. III. Título 4

5 RESUMO AVALIAÇÃO CLÍNICA, LABORATORIAL, RADIOLÓGICA E DENSITOMÉTRICA DE PACIENTES EM HEMODIÁLISE COM GRAVE HIPERPARATIREOIDISMO SECUNDÁRIO À INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA Paulo Gustavo Sampaio Lacativa Orientadora: Prof a. Maria Lucia Fleiuss de Farias Resumo da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-graduação em Endocrinologia, da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina. O hiperparatireoidismo contribui significativamente para a diminuição da densidade mineral óssea (DMO) em pacientes com insuficiência renal crônica (IRC), mas esta influência negativa não é homogênea. Estudamos o estado clínico, bioquímico, radiológico e densitométrico de 42 pacientes em hemodiálise com níveis de PTH persistentemente acima de 10 vezes o limite superior da normalidade. As principais indicações de paratireoidectomia foram calcificação ectópica (80,6%) e dor óssea refratária a tratamento analgésico (57,1%). Todos os pacientes apresentarm evidências radiológicas de reabsorção óssea difusa, principalmente reabsorção distal da clavícula. As regiões mais ricas em osso cortical foram as que tiveram menor DMO, enquanto o tronco foi relativamente preservado; entretanto, não pudemos excluir a interferência de calcificações ectópicas e lesões escleróticas nas vértebras. Os principais determinantes de baixa DMO no corpo total foram imobilidade, níveis elevados de ipth, baixo índice de massa corporal e hipoalbuminemia. Quatorze pacientes apresentaram fratura patológica, principalmente nas pernas, e a DMO do corpo total foi menor neste grupo que naqueles sem esta complicação. Concluindo, nosso estudo deixa claro que hiperparatireoidismo causa relevante perda de DMO em pacientes em hemodiálise, principalmente nas pernas, o local mais acometido por fraturas patológicas em nossos pacientes. A elevada prevalência de calcificação ectópica sugere que radiografias de esqueleto são um exame útil em pacientes com hiperparatireoidismo grave. Os médicos devem se preocupar não somente com os elevados níveis de PTH, mas também com o estado nutricional destes pacientes. Palavras-chave: Insuficiência Renal Crônica; Hiperparatireoidismo, secundário; Paratormônio; Densidade Mineral Óssea 5

6 ABSTRACT CLINICAL, LABORATORIAL, RADIOLOGICAL AND DENISTOMETRIC EVALUATION OF HEMODIALYSIS PATIENTS WITH SEVERE HYPERPARATHYROIDISM SECONDARY TO END-STAGE RENAL DISEASE Paulo Gustavo Sampaio Lacativa Orientadora: Prof a. Maria Lucia Fleiuss de Farias Abstract da Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-graduação em Endocrinologia, da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina. Hyperparathyroidism contributes significantly to decreased bone mineral density (BMD) in patients with end-stage renal disease (ESRD), but this negative influence is not homogeneous throughout the skeleton. We studied the radiological skeletal survey, biochemistry and BMD of total body and different regions of the skeleton, in 42 patients with ESRD on haemodialysis who failed to suppress serum ipth levels below ten times the upper limit of normality with high calcitriol doses. The main indications for parathyroidectomy were ectopic calcification (80,6%), followed by bone pain refractory to medical treatment (57,1%). All patients had radiologic evidences of diffuse bone resorption, mainly distal clavicles resorption. The sites where cortical bone predominate were mostly affected, whereas trabecular bone was relatively preserved; however we could not rule out the interference of ectopic calcifications and vertebrae sclerotic lesions. The main determinants of low total body BMD were immobility, high ipth, low body mass index and low albumin. Fourteen patients presented pathologic fractures, mainly in the legs, and total body BMD was lower in these patients than in those without fractures. In conclusion, our study makes clear that hyperparathyroidism is a great threat to bone density in hemodialysis patients, mainly in the legs, the site mostly affected by fragility fractures in our patients. The high prevalence of ectopic calcifications suggests that radiological skeletal survey is an useful exam in patients with severe hyperparathyroidism. Physicians must worry not only with high PTH levels, but also with the nutritional state of these patients. Key Words: End-Stage Renal Disease; Hyperparathyroidism, Secondary; Parathyroid Hormone; Bone Mineral Density 6

7 AGRADECIMENTOS Inicialmente gostaria de agradecer a um grande amigo, DEUS, que tem sido muito generoso em minha vida, me privilegiando com uma família maravilhosa, amigos inseparáveis e grandes mestres inspiradores. Família A decisão de ser médico veio do berço, de duas figuras tão importantes para mim e para a sociedade que tento até hoje imitar seus passos: meu pai, Dr. ANDRÉ LACATIVA, exemplo de bondade e carinho com seus pacientes, admirado por seus aprendizes e por todos que com ele trabalharam; minha mãe, Dra. CLINETE LACATIVA, exemplo de inteligência, disciplina e dedicação aos estudos. É sempre um enorme prazer encontrar em todos os lugares que trabalho pessoas que me procuram para demonstrar o apreço pelos meus pais. Agradeço também: Ao meu irmão, Dr. MARCUS LACATIVA, excelente cardiologista, meu colega inseparável de faculdade a quem eu tenho enorme admiração e sempre recorri nas incertezas comuns a alunos de graduação. Ao meu irmão, Dr. MARCELO LACATIVA, exímio cirurgião vascular, grande amigo e perito em resolver questões de informática, responsável por evitar por diversas vezes que meu computador sofresse traumatismos diversos. À minha irmã, CACÁ, e seu sorriso inseparável, mesmo ao corrigir minhas atrocidades na língua inglesa. À minha vovó, DONA MARINETE, pelas longas e prazeirosas conversas e contos de causos e pelas perguntas freqüentes quanto ao estado atual da função de sua tireóide. À minha namorada, CAROL, minha companheira e confidente, ao meu lado mesmo quando eu insistia em continuar teclando no computador. Amigos Agradeço: Ao LUNA, JOÃO, EUGÊNIO e MARY, por manterem minha sanidade preservada ao dividirem outros assuntos além desta tese de mestrado. 7

8 Às minhas colegas de residência, MARCINHA, CLAUDINHA, MELANIE, GIOVANA e PATRÍCIA, por compartilharem momentos inesquecíveis neste enorme hospital. Especialmente aos residentes LEONARDO, CARLA, REINALDO e ELAINE, por compartilharem comigo as dificuldades no manuseio de pacientes tão graves. À companheira, confidente e entusiasta dos meus projetos mais absurdos, NÁDIA, a insuperável guardiã da secretaria da Endocrinologia. Mestres Pratt realizou em 1994 uma pesquisa entre cientistas de ponta. Ao questionar qual teria sido o fator mais crítico e marcante na formação profissional, praticamente todos responderam que foi a proximidade inspiradora com um grande professor. Se esta conclusão realmente for verdadeira, estou começando minha jornada pelo caminho certo: Deus, sempre tão generoso comigo, resolveu me presentear com vários. Agradeço: À Dra. MARIA LUCIA FLEIUSS DE FARIAS, minha mãe na Endocrinologia, que praticamente me colocou no colo quando amargurava a perda de alguns pacientes. Seu exemplo de carinho e cuidado com eles é motivo de admiração por todos. Ao Dr. MÁRIO VAISMAN, meu pai na Endocrinologia, a quem desfruto de grande admiração por seu bom senso e ética perante os pacientes. Atualmente, ao atender no meu consultório, sinto que muitas das minhas decisões que profiro parecem na verdade ter saído da boca deste grande mestre. Tive a honra de ser convidado por ele para escrevermos juntos meu primeiro livro. dedicação. À Dra. MÔNICA GADELHA, uma mestre excepcional, por sua inteligência e À Dra. ALICE VIOLANTE, pelo apoio em todos os meus passos e pela oportunidade única de emprego. Espero que nossos projetos se concretizem como esperamos. À Dra. LENITA ZAJDENVERG, na realidade uma grande amiga, pelo exemplo prático no atendimento de pacientes diabéticos, a quem eu confio até meu pai. Ao Dr. ALEXANDRU BUESCU, o melhor amigo para dividir uma estrada. 8

9 Ao Dr. JOSÉ EGÍDIO OLIVEIRA, um grande mestre sempre disposto a ajudar. Ao Dr. ADOLPHO MILECH, tricolor de coração que adora presentear seus alunos com perguntas instigantes, a quem tive a honra de ter como avaliador no meu primeiro concurso docente. À Dra. MARÍLIA GUIMARÃES, pelo apoio recebido durante esta tese. Ao Dr. PEDRO PATRÍCIO, pela resolução prática e divertida dos assuntos nefrológicos. Na verdade, este filho também é dele, eu apenas fui a mãe de aluguel. Ao Dr. MANUEL DOMINGOS, excepcional cirurgião, pelo extremo bom senso e carinho com os pacientes. Ao Dr. JOSÉ PIMENTEL, uma celebridade inestimável à sociedade, pelos inúmeros ensinamentos e revisões radiológicas em nossas tardes de segunda-feira. À Dra. LAURA MENDONÇA, pela realização e análise das densitometrias ósseas. Ao Dr. GUILHERME SANTORO LOPES, que teve a bondade de me encaixar entre seus compromissos e paciência de rever a análise estatística deste tese. À Dra. ELIANA CLÁUDIA pelos sábios conselhos e sugestões sobre a vida acadêmica. À Dra. DANIELA SALOMÃO PONTES, que pacientemente e caridosamente revisou meus incríveis erros na língua inglesa. Pacientes Gostaria de agradecer imensamente a todos os pacientes que participaram desta tese. Espero que o sofrimento deles não seja em vão, se transformando em ensinamento para todos nós. Apóio Financeiro Durante todo o curso de mestrando recebi bolsa do CNPQ. MUITO OBRIGADO A TODOS!!! 9

10 SINOPSE Esta tese teve início através de dois pedidos de parecer para a Endocrinologia, solicitando avaliação quanto à indicação de paratireoidectomia em pacientes com hiperparatireoidismo secundário à insuficiência renal crônica. A procura pela solução de ambos os casos revelou um hospital preparado para lidar com o problema como poucos no Estado do Rio de Janeiro: possuía a infra-estrutura necessária enfermaria, máquinas de diálise, centro cirúrgico, centro de terapia intensiva, laboratório geral - e equipe humana especializada experiente cirurgião endócrino, nefrologista especializado em osteodistrofia renal e endocrinologista especializada em doença osteometabólica. Bastou a união destes três pilares para que ocorresse o desenvolvimento de um programa de avaliação e acompanhamento no pré, per e pós-operatório de paratireoidectomia em pacientes com hiperparatireoidismo secundário à insuficiência renal crônica. Inicialmente foram estabelecidos os critérios para indicação de paratireoidectomia. A análise de freqüência das complicações trouxe a importância da prevenção, acompanhamento e detecção precoce das complicações do hiperparatireoidismo na insuficiência renal crônica. Além de aprimorar a avaliação clínica, procuramos identificar a importância de dois métodos complementares habitualmente não incluídos na rotina de acompanhamento de osteodistrofia renal: radiografia de esqueleto e densitometria óssea. O primeiro, apesar de bastante conhecido, carece de profissionais especializados para sua avaliação deficiência contornada com a ajuda do Dr. Pimentel, experiente radiologista especializado em doenças ósseas; o segundo, de uso recente, encontra ainda muita controvérsia com relação ao seu uso e sua interpretação. Alguns autores o consideram desnecessário e ineficiente em pacientes renais crônicos, talvez porque as regiões habitualmente analisadas não espelham a doença óssea difusa do hiperparatireoidismo, ou porque os pacientes ainda não apresentam evidência desta doença. Por isto, além de a amostra estudada ter obrigatoriamente hiperparatireoidismo secundário de forma inequívoca, utilizamos a avaliação de todos as regiões do esqueleto. Esta tese é a avaliação inicial, pré-operatória, dos primeiros pacientes a participarem deste programa. O projeto rendeu alguns resumos publicados em congressos, duas publicações em revistas indexadas e um prêmio científico, mas esperamos que os resultados per e pós-operatório possam render benefícios aos pacientes, uma vez que visam aprimorar o conhecimento de toda a equipe no manejo de pacientes tão acometidos como os que sofrem de hiperparatireodismo por insuficiência renal crônica. 10

11 SUMÁRIO PÁG. I INTRODUÇÃO II REVISÃO DE LITERATURA ) Processo de Remodelamento Ósseo ) Osso Cortical x Osso Trabecular ) Componentes do Metabolismo Mineral ) Metabolismo Mineral no Indivíduo Normal ) Metabolismo Mineral no Indivíduo com Insuficiência Renal Crônica ) Densidade Mineral Óssea e Risco de Fratura no Paciente com IRC. 14 7) Tratamento do HPT III OBJETIVOS ) Objetivos Gerais ) Objetivos Específicos IV PACIENTES E MÉTODOS ) Pacientes ) Coleta de dados ) Bioquímica ) Radiografia óssea ) Densitometria óssea ) Análise de dados V RESULTADOS ) Bioquímica ) Radiografia óssea ) Indicações de Paratireoidectomia ) Densitometria óssea VI DISCUSSÃO VII CONCLUSÕES VIII REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS IX ANEXOS

12 LISTA DE ABREVIAÇÕES 1,25(OH) 2 D 3 1,25-dihidroxicolecalciferol 25(OH)D 3 25-hidoxicolecalciferol AP Antero-posterior Ca Cálcio CA x P cálcio x fósforo CaR Receptor sensível ao cálcio CCT Cálcio corporal total CEP Comitê de Ética em Pesquisa DEXA Absorciometria por raios-x com dupla energia DMO Densidade mineral óssea DP Desvio padrão FSH Hormônio folículo estimulante HD Hemodiálise HPT1 Hiperparatireoidismo primário HPT2 Hiperparatireoidismo secundário HUCFF Hospital Universitário Clementino Fraga Filho IMC Índice de massa corporal ipth PTH intacto IRC Insuficiência renal crônica K/DOQI Kidney Disease Outcomes Quality Initiative P Fósforo PTH Paratormônio PTX Paratireoidectomia TRH Terapia de reposição hormonal TSH Hormônio estimulante da tireóide VDR Receptor da vitamina D VR Valor de referência 12

13 LISTA DE TABELAS PÁG. Tabela 1: Diferenças entre o osso cortical do trabecular Tabela 2: Alvos propostos dos níveis séricos de cálcio, fósforo e PTH para controle das doenças ósseas renais, segundo K/DQUI Tabela 3: Número de comprimidos de 0,25 mg de calcitriol após cada sessão de hemodiálise (3 vezes por semana) de acordo com os níveis séricos de PTH Tabela 4: Características demográficas dos 42 pacientes estudados Tabela 5: Frequência dos achados radiológicos de reabsorção óssea, esclerose e calcificação ectópica nos pacientes com grave HPT Tabela 6: Frequência dos achados radiológicos de tumor marrom, fratura patológica e deformidades esqueléticas nos pacientes com grave HPT Tabela 7: Variáveis independentes que alcançaram significância (p < 0,05) na análise de regressão linear multivariada passo-a-passo na qual foi utilizada a DMO da cabeça, coluna, costelas e pelve, e os escores-z dos braços, pernas, tronco, e corpo total como variáveis dependentes Tabela 8: Comparação da massa óssea de pacientes que apresentaram fratura patológica x pacientes sem fratura

14 LISTA DE FIGURAS PÁG. Figura 1: Proporção relativa de osso cortical e trabecular em diferentes regiões do esqueleto Figura 2: Fatores que regulam a síntese e secreção do paratormônio pelas glândulas paratireóides Figura 3: Ação do paratormônio na regulação do metabolismo mineral no indivíduo normal Figura 4: Ação do paratormônio na regulação do metabolismo mineral no indivíduo com insuficiência renal crônica Figura 5: Distribuição da dosagem de paratormônio (PTH) entre os 42 pacientes do estudo Figura 6: Freqüência de cada indicação de paratireoidectomia nos 42 pacientes estudados, em (%) Figura 7: Comparação do escore-z dos diversos segmentos do esqueleto nos 42 pacientes avaliados Figura 8: Correlação entre densidade mineral óssea do corpo inteiro e cálcio corporal total

15 LISTA DE ANEXOS Anexo 1: Termo de Consentimento Livre e Esclarecido Anexo 2: Ficha de Acompanhamento dos Pacientes com HPT2 Anexo 3: Ficha de Avaliação Radiológica dos Pacientes com HPT2 Anexo 4: Planilha dos dados clínicos dos 42 pacientes estudados Anexo 5: Planilha de dados bioquímicos dos 42 pacientes estudados Anexo 6: Planilha dos dados radiológicos gerais dos 42 pacientes estudados Anexo 7: Planilha dos dados de localização das calcificações ectópicas e dos tumores marrom encontrados nas radiografias de esqueleto Anexo 8: Planilha dos dados de localização das fraturas e dos tipos de deformidade esquelética encontrados nas radiografias de esqueleto Anexo 9: Planilha de indicações de paratireoidectomia nos 42 pacientes estudados Anexo 10: Planilha de dados densitométricos dos 42 pacientes estudados Anexo 11: Artigo publicado no Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia Anexo 12: Artigo publicado no Clinical Radiological Extra Anexo 13: Resumos publicados em periódicos 15

16 I - INTRODUÇÃO Somente no Brasil, aproximadamente indivíduos dependem de diálise para substituir a função renal. 126 Quase todos os indivíduos com insuficiência renal crônica (IRC) apresentam algum grau de hiperparatireoidismo. 8,65,69 Nestes pacientes, a secreção de paratormônio (PTH) é estimulada de maneira persistente em resposta à hiperfosfatemia, resultante da redução da sua excreção, e da hipocalcemia, ocasionada pela não produção da 1,25 hidroxilase pelo tecido renal. Com o tempo, as glândulas paratireóides ficam hiperplásicas e menos sensíveis à reposição de cálcio e calcitriol, devido à redução da expressão de seus receptores nas glândulas paratireóides, produzindo uma secreção contínua de PTH e ocasionando o hiperparatireoidismo secundário (HPT2), responsável pelo surgimento da osteíte fibrosa cística generalizada. 48 A osteíte fibrosa cística é caracterizada pela proliferação de osteoblastos e elevado remodelamento ósseo. 56 Como conseqüência, os pacientes evoluem com queixas de dor óssea generalizada, deformidades esqueléticas, fraqueza muscular do tipo proximal, prurido generalizado, anemia refratária à eritropoetina, além de apresentarem diminuição da densidade mineral óssea e aumento do risco de fratura patológica. 108 A identificação do HPT2 como um grande dano ao osso levou ao desenvolvimento de diretrizes para a prevenção e tratamento da osteíte fibrosa cística e outras formas de osteodistrofia renal. 16 Como resultado, houve a diminuição da necessidade de realização de paratireoidectomia (PTX) e da incidência de doença óssea pelo alumínio. 56 Entretanto, surgiram novos enfoques no tratamento da osteodistrofia renal e, particularmente, da osteíte fibrosa cística. A hiperfosfatemia e o aumento do produto cálcio-fósforo foram relacionados com aumento de mortalidade devido à ocorrência de calcificação ectópica, principalmente vascular, 14,15,78,83 sendo estabelecidos novos parâmetros de controle. Entretanto, o uso de radiografias ósseas para rastreamento da presença de calcificação ectópica não é recomendado de rotina nem nos pacientes que apresentam níveis elevados de cálcio e fósforo. 16 Os pacientes com IRC possuem menor densidade mineral óssea (DMO) 27,109,135 e maior risco de fratura quando comparados com a população geral. 4,10,53 Entretanto, a utilidade clínica da determinação da DMO ainda é incerta. Em 16

17 pacientes em hemodiálise sem doença óssea bem definida, a DMO se mostrou ineficaz em diferenciar os tipos de osteodistrofia renal, sendo o PTH mais apropriado para este papel. 113 Além disso, apesar de a DMO ser relacionada a maior risco de fraturas em pacientes com IRC, 10,104 acredita-se que a DMO não é capaz de refletir verdadeiramente as alterações na microestrutura e a influência na força óssea causadas pela osteodistrofia. Para complicar ainda mais este quadro, ainda se discute quais regiões devem ser analisadas densitometricamente. Em pacientes com IRC, e principalmente nos pacientes com HPT2, foram encontradas diferenças entre regiões ricas em osso cortical e em osso trabecular. Entretanto, ainda existe controvérsia sobre qual a região mais afetada. 45 A causa da perda de massa óssea em pacientes com IRC também é motivo de muita discussão. Os elevados níveis de PTH parecem ser o principal fator de risco, mas os estudos foram feitos em pacientes com hiperparatireoidismo leve a moderado, e vários outros fatores de risco, encontrados tanto na população geral e específicos para os pacientes com IRC, foram relacionados também com a perda de massa óssea. 45,140 Para analisar estas questões, decidimos avaliar pacientes com IRC em hemodiálise (HD) em pré-operatório de PTX. Deste modo, todos os pacientes apresentavam grau avançado de HPT2 e osteíte fibrosa cística. Esta análise foi feita através de questionário estruturado para avaliação dos fatores de risco para diminuição de massa óssea; dosagens laboratoriais para acesso à informação pertinente ao metabolismo ósseo; radiografia de esqueleto inteiro, não só para detectar as alterações ósseas clássicas causadas pelo hiperparatireoidismo em todas as regiões ósseas, mas também para documentar a ocorrência de calcificação ectópica; e densitometria óssea, que foi realizada no corpo inteiro, obtendo a DMO dos diversos segmentos do corpo. Finalmente, a relação entre os níveis séricos de PTH e DMO de cada região, assim como entre os diversos fatores de risco para baixa DMO, foi analisada quanto à existência de correlação estatística. 17

18 II - REVISÃO DA LITERATURA 1) Processo de Remodelamento Ósseo O osso é um tecido dinâmico, em constante processo de remodelamento, uma atividade contínua de reabsorção e reconstrução. A formação óssea somente ocorre nos locais onde anteriormente houve reabsorção, isto é, o novo osso ocupa o mesmo local anatômico do antigo. Este processo de remodelação tem por objetivo manter a microestrutura óssea e garantir as constantes adaptações às exigências mecânicas e funcionais do esqueleto - como o reparo de microfraturas. 101,150 Sem remodelação, o esqueleto eventualmente colapsaria. 150 Entretanto, a exacerbação deste processo leva à destruição óssea e aumenta o risco de fratura. As células que participam deste processo são: células osteoprogenitoras estromais, responsáveis pela manutenção da população de osteoblastos e massa óssea; osteoblastos, responsáveis pela síntese da matriz óssea nas superfícies do osso que está sendo formado; osteócitos, organizados através da matriz óssea já mineralizada, suportam a estrutura óssea; e os osteoclastos, responsáveis pela reabsorção do osso. 84 O ciclo de remodelação consiste em 4 fases: Ativação - iniciada pela retração dos osteoblastos de superfície que expõe a matriz óssea, liberando fatores locais, como citocinas e fatores de crescimento, que irão estimular a osteoclastogênese e a diferenciação dos pré-osteoclastos em osteoclastos. O estímulo inicial provavelmente é mecânico: através de microtraumas ocorreria lesão dos osteócitos e perda de um estímulo inibitório sobre a separação dos osteoblastos de superfície. Reabsorção - realizada pelos osteoclastos. Quando se ligam à superfície óssea secretam enzimas ácidas e hidrolíticas, que removem a matriz e mineral, liberando fragmentos ósseos e de colágeno. Esta fase dura aproximadamente duas semanas. Reversão células mononucleares e macrófagos preparam a superfície para novos osteoblastos iniciarem a formação, uma vez que produzem uma glicoproteína à qual os osteoblastos podem se aderir. Formação óssea o osso reabsorvido é completamente substituído. Os osteoblastos sintetizam o colágeno tipo I e proteínas como a osteocalcina. Esta fase 18

19 pode durar até quatro meses, período muito maior comparada com a rápida fase de reabsorção. 38,100,118,150 A formação óssea ocorre em duas fases: formação da matriz e a mineralização, que são separadas no tempo e espaço. A matriz formada envolve a síntese do colágeno tipo I, da glicoproteína, e dos proteoglicanos. As fibras do colágeno devem ficar maduras para suportar a deposição mineral. Desta forma, determina o volume do novo osso, mas não a sua densidade - esta é aumentada pela mineralização do novo osso formado, e nos espaços deixados pela trama da matriz ocorre a deposição inicial de fósforo e cálcio na forma de fosfato tricálcio amorfo, que é lentamente convertido em cristais de hidroxiapatita [Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ]. A mineralização da matriz ocorre assim que esta é secretada, quando nas primeiras 12 horas 60% do mineral são depositados (mineralização primária), mas subsequentemente a mineralização ocorre mais lentamente, e só é completada após algumas semanas, e pode durar até dois meses (mineralização secundária). O osteoblasto então é envolto pela matriz, que fica mineralizada, e se transforma em osteócito. 84,118 A alteração da eficácia e duração de cada uma destas fases, seja por estímulo ou inibição de qualquer um dos elementos que compõe este processo, é a base de todas as doenças ósseas metabólicas. Entretanto, estas doenças ósseas, como o hiperparatireoidismo, podem afetar o processo de remodelação óssea de forma desigual entre as regiões do esqueleto, principalmente se nesta região predomina o osso do tipo cortical ou do tipo trabecular. 2) Osso Cortical x Trabecular O esqueleto pode ser dividido em osso cortical e osso trabecular. Eles não se alteram pela idade da mesma maneira, de modo que são considerados duas entidades funcionais diferentes. A proporção de osso cortical e trabecular se diferenciam de acordo com a região óssea analisada 100 (fig. 1). O osso trabecular (ou esponjoso) representa 15% do esqueleto, principalmente axial (fig. 1). Deste modo, sua perda está associada mais à fratura vertebral. Está em contato íntimo com as células da medula óssea, grande produtora de potentes citocinas osteotrópicas, e por isto sofre mais influência destes elementos. Por ser mais ativo metabolicamente que o cortical, provê os materiais iniciais em estados de deficiência mineral aguda. Deste modo, a perda óssea 19

20 decorrente de qualquer doença óssea metabólica geralmente ocorre primeiro no osso trabecular, exceto no hiperparatireoidismo. 100,101 O osso cortical é compacto e denso. Compõe 85% do osso no corpo inteiro, e possui maior concentração no esqueleto apendicular (fig. 1). Assim, sua perda está mais relacionada à fratura de quadril e radial. Sua função principal é prover força mecânica e proteção, mas eventualmente pode participar das respostas metabólicas, particularmente quando há déficit mineral acentuado ou prolongado. Sofre maior influência do PTH e da vitamina D, uma vez que não se encontra perto das células da medula óssea). 100,101,150 As diferenças entre o osso cortical e o trabecular estão reunidas na tabela 1. Figura 1: Proporção relativa de osso cortical e trabecular em diferentes regiões do esqueleto Coluna Torácica T:>75% Radio Medial C: >95% Radio Distal C: 75% T: 25% Coluna Lombar T:>66% Colo do Fêmur C: 50% T: 50% Região Intertrocantérica C: 50% T: 50% C = osso cortical; T = osso trabecular Tabela 1: Diferenças entre o osso cortical e o trabecular Cortical Trabecular Composição do Esqueleto 85% 15% Função Principal Mecânica Homeostasia mineral Remodelamento Lento Rápido Fatores Influenciadores Predominantes PTH 1,25 - dihidroxivitamina D Citoquinas 20

21 fezes. 81 O cálcio está presente no plasma em 3 formas: íons livres (50%), ligado a 3) Componentes do Metabolismo Mineral Cálcio Há aproximadamente um quilo de cálcio no corpo humano, sendo que 99% se encontram no esqueleto, principalmente sobre a forma de hidroxiapatita. 17 Somente 0,5% do cálcio são permutáveis, isto é, utilizados nas trocas entre o osso e o plasma. É encontrado abundantemente no leite e seus derivados. Sua absorção ocorre a nível de intestino delgado proximal, por transporte ativo (principalmente no intestino proximal) e difusão (principalmente no intestino distal). Menos da metade do cálcio ingerido é absorvido (apenas 0,25 a 0,5 g) - o restante é eliminado nas proteínas plasmáticas (40%) e difundido em complexos com fósforo, citrato, carbonato e outros ânions (10%). 17,18 O íon livre influencia várias funções celulares e é sujeito a controle hormonal, principalmente pelo paratormônio (PTH), mas a sua dosagem rotineiramente não é utilizada, pois além de ser mais dispendiosa, enfrenta alguns problemas metodológicos. A principal proteína ligadora é a albumina sérica, e por isto, na presença de hipoalbuminemia, deve-se corrigir os níveis da dosagem do cálcio total através da seguinte fórmula: Cálcio corrigido (mg/dl) = cálcio sérico (mg/dl) + 0,8 x [4,0 albumina sérica (mg/dl)]. 126 Esta simples correção é suficiente para predizer seu real valor. 17 A excreção do cálcio é urinária, entre 100 a 200 mg/dia, dependente da quantidade de cálcio intestinal absorvido. A reabsorção do cálcio filtrado é alta porque, além do transporte passivo paracelular (por entre as células do epitélio tubular), existe a ação da bomba de sódio-cálcio que elimina o sódio em favorecimento da reabsorção do cálcio. O principal local onde ocorre a reabsorção é no túbulo contornado proximal (~70%), embora também ocorra na alça de Henle (~20%) e no túbulo distal (~8%). 18 Fósforo Fósforo é o ânion intracelular mais abundante e o maior componente de todos os tecidos, inclusive o ósseo. Está envolvido em praticamente todos os processos metabólicos, por fazer parte da molécula de ATP, utilizada como fonte energética. Há um quilo no organismo - 85% no esqueleto, 15% nos tecidos moles e 0,1% no 21

22 meio extracelular. Está presente em cereais, ovos e carne. A absorção do fósforo ocorre através de transporte passivo e ativo, principalmente no jejuno. 17 A excreção do fósforo é renal, principalmente a nível de túbulo contornado proximal (85%), co-transportado junto com o sódio contra um gradiente eletroquímico. O rim, em condições normais, tem a capacidade de reabsorver praticamente todo fosfato filtrado. 18 Vitamina D Vitamina D na verdade é um hormônio, um esteróide, que necessita passar por várias etapas, incluindo duas sucessivas hidroxilações, para alcançar sua forma ativa. A pró-vitamina D 3 (7-dehidrocolesterol), um precursor imediato do colesterol, advém do acetato. Quando a pele sofre exposição solar, a radiação ultravioleta que penetra na epiderme provoca sua transformação em pré-vitamina D 3, que é metabolicamente inativa, e a temperatura alta da pele a transforma em vitamina D 3 (colecalciferol). Mudanças na superfície da pele, mesmo que extensas, não mudam este mecanismo, uma vez que ocorre nas camadas profundas onde a temperatura é constante. A melanina compete pelos raios ultravioleta, mas o principal mecanismo de regulação desta fase é o desvio da síntese para a produção de produtos inertes. A idade diminui a produção de colecalciferol, mas outros fatores como latitude, altitude, localização geográfica, hora e local de exposição ao sol também influenciam. A vitamina D, na forma de vitamina D 2 ou D 3, também pode ser obtida com a ingesta de óleo de fígado de peixe. 55 O colecalciferol alcança o sangue através de proteínas ligadoras de vitamina D (α 1 -globulina). No fígado, é metabolizado pela enzima 25α-hidroxilase e se transforma em 25-hidroxicolecalciferol [25(OH)D 3 ], um dos metabólitos principais. No rim, sofre ação da 1α-hidroxilase e se transforma em 1,25-dihidroxicolecalciferol [1,25(OH) 2 D 3 ]. Esta molécula, apesar de ser metabolicamente mais ativa, possui menor afinidade com o receptor que a 25(OH)D 3, e por isto o deslocamento da vitamina D ativa dos receptores e outro mecanismo de regulação e alerta para o cuidado na administração da 25(OH)D 3 pelo potencial de causar intoxicação. Outro mecanismo de regulação é a síntese de um componente inativo, 24,25- dihidroxicolecalciferol, pela ação da enzima 24α-hidroxilase, uma via alternativa da formação da forma ativa da vitamina D

23 Paratormônio (PTH) Produzido nas glândulas paratireóides, O PTH é um polipeptídeo de cadeia única com 84 aminoácidos. Seu componente ativo é a seqüência amino-terminal e o componente inativo são os médio-terminal e carboxil-terminal. É secretado tanto em fragmentos como na forma de hormônio intacto. 63 Figura 2: Fatores que regulam a síntese e secreção do paratormônio pelas glândulas paratireóides. Ca CaCa Ca Ca Ca Hipercalcemia Hipomagnesemia mia Mg P P P P P P Hiperfosfatemia Ca Paratireóides 1,25(OH) 2D 3 Hipocalcemia PTH Mg = magnésio; Ca = cálcio sérico; P = fósforo; 1,25(OH) 2 D 3 = 1,25 dihidroxicolecalciferol; PTH = paratormônio; seta com = inibe; seta com = estimula. A concentração extracelular de cálcio é o principal determinante da secreção do PTH. O cálcio em altas concentrações séricas se liga ao receptor sensível ao cálcio (CaR) localizado na superfície das paratireóides e causa a supressão dos genes de expressão do PTH e da proliferação das células da paratireóide, conseguindo reduzir em minutos a secreção de PTH. De forma inversa, o principal estímulo para sua produção é a presença de hipocalcemia. 34,38,63,91 Níveis elevados 23

24 de fósforo também provocam proliferação celular e secreção deste hormônio. A 1,25(OH) 2 D 3 se liga ao receptor da vitamina D (VDR) e interage com o gene da expressão do PTH, diminuindo sua secreção por ser um potente inibidor da transcrição do pré-pro PTH. Também controla a expressão do receptor VDR e do receptor CaR na superfície das células da paratireóide, porém na hipocalcemia crônica esta participação é diminuída. O PTH também é estimulado "in vitro" por β - adrenérgicos (como epinefrina) e agonistas H 2, mas tanto o propranolol como a cimetidina não causam diminuição nos níveis de PTH. A hipomagnesemia causa uma diminuição da sensibilidade do PTH à hipocalcemia e, se grave, impede sua liberação (fig. 2). Este é o motivo da necessidade de reposição do magnésio na ocorrência de hipocalcemia refratária à reposição de cálcio. 38,63 Sua meia-vida é curta - 2 a 5 minutos, devido à rápida metabolização, que ocorre em grande parte no fígado (70%), e o restante em tecido renal (20%). A excreção é renal. 63 Fosfatase alcalina A fosfatase alcalina é uma proteína glicosilada produzida pelo menos por cinco órgãos diferentes fígado, osso, rim, intestino e placenta. No adulto, as isoenzimas ósseas e hepáticas contribuem igualmente para a quantidade total de fosfatase alcalina encontrada no sangue, e a fração intestinal corresponde a menos de 10% deste total. 150 No osso, a fosfatase alcalina é produzida pelos precursores dos osteoblastos e dos osteoclastos e age na formação óssea antes da deposição da hidroxiapatita - faz o transporte de fosfato inorgânico e é um possível inativador dos inibidores de mineralização. Normalmente, 60% são provenientes do osso, 20% do fígado e 20% do intestino. 40,84 Os níveis de fosfatase alcalina geralmente possuem boa correlação com a extensão da reabsorção óssea, 47,103 sendo excelente indicador de remodelamento ósseo. 40 A fração óssea específica da fosfatase alcalina é altamente correlacionada com a fração total, embora a de origem não óssea geralmente é elevada na IRC. 38,47 Os níveis de fosfatase alcalina retornam ao normal 3 a 12 meses após a paratireoidectomia, provavelmente refletindo um inicial aumento do remodelamento ósseo após a cirurgia, e retorno da remineralização posterior. 69,108 24

25 4) Metabolismo Mineral no Indivíduo Normal (fig. 3) A síntese, secreção e a ação do PTH e da vitamina D fazem parte de um mecanismo de feedback de modo a manter os níveis séricos de cálcio e fósforo normais. Além do principal regulador de sua síntese ser as variações do cálcio sérico livre, o PTH desempenha ações diretas no tecido renal e ósseo e indiretas no intestino, que sempre resultam no aumento das concentrações séricas do cálcio. O PTH aumenta a entrada de cálcio e fósforo no organismo de forma indireta através do estimulo à produção da 1,25(OH) 2 D 3, uma vez que o PTH estimula a ação da 1α-hidroxilase no tecido renal. A 1,25(OH) 2 D 3 é o único hormônio que estimula a absorção ativa do cálcio intestinal, através da interação com seu receptor nas células intestinais, e provoca aumento da transcrição genética e maior produção de proteínas ligadoras do cálcio. No entanto, esta absorção não é eficaz, uma vez que a excreção fecal diária excede a ingesta diária de cálcio quando esta for inferior a 200mg/dia, mesmo que a 1,25(OH) 2 D 3 esteja elevada. O fósforo também é transportado ativamente estimulado pela 1,25(OH) 2 D 3, mas sua absorção é mais eficaz: primeiro porque o fósforo está presente em vários tipos de alimentos e baixa ingesta de fósforo involuntariamente é rara; segundo porque o transporte através da parede intestinal é extremamente eficaz 80 a 60% do fósforo ingerido é absorvido, enquanto o cálcio em condições ideais atinge o limite de 400mg/dia. 55,63,81 Mesmo sem atuar na entrada e eliminação de cálcio do organismo, o PTH é capaz de modificar as concentrações séricas do cálcio através da sua ação no tecido ósseo. 46 O PTH e a 1,25(OH) 2 D 3 são potentes estimuladores da reabsorção óssea, liberando cálcio e fósforo para a corrente sanguínea. Ambos estimulam a diferenciação dos progenitores que se fundem e formam osteoclastos maduros multinucleados, além de ativar osteoclastos já formados para iniciar a reabsorção óssea. Esta ativação pelo PTH provavelmente é indireta, pois não aumenta a unidade formadora de colônia de granulócito-macrófago (GM-CFU) que são fundamentais para a maturação do osteoclasto. 100 Finalmente, o PTH diminui a eliminação do cálcio ao estimular sua reabsorção renal. 46 O PTH aumenta o transporte ativo de cálcio através da estimulação da bomba de sódio-cálcio na alça de Henle, e no túbulo contornado distal facilita a abertura dos canais de cálcio, embora seu papel exato no túbulo contornado proximal permaneça controverso. A 1,25(OH) 2 D 3 age diretamente nos túbulos renais causando reabsorção de cálcio, mas por mecanismos ainda não 25

26 totalmente esclarecidos. Mesmo na presença de PTH, a falta da vitamina D ativa causa diminuição da reabsorção tubular de cálcio. PTH também é o principal regulador da reabsorção do fósforo no tecido renal, e aumenta sua excreção através da diminuição do número de proteínas co-transportadoras de fósforo e sódio. A 1,25(OH) 2 D 3 também provoca uma diminuição da reabsorção renal do fósforo. 18,63 Como mecanismos de controle do feedback, a elevação do cálcio sérico e da 1,25(OH) 2 D 3 e a hipofosfatemia, todos os produtos da ação do PTH, inibem sua síntese pelas paratireóides. Resumindo, quando os níveis de cálcio estão baixos, o PTH re-estabelece os níveis séricos de cálcio ao diminuir sua excreção renal e ao estimular a reabsorção óssea de cálcio e fósforo. 46 5) Metabolismo Mineral no Indivíduo com Insuficiência Renal Crônica (fig. 4) A perda da função renal provoca uma diminuição dos níveis da 1,25(OH) 2 D 3, devido à perda progressiva da ação da 1α-hidroxilase renal. Deste modo, a absorção intestinal do cálcio pode chegar a zero sem a ação da 1,25(OH) 2 D 3. Entretanto, mesmo com níveis muito baixos da vitamina D ativa, a absorção de fósforo não é muito afetada, pois seu principal mecanismo permanece sendo a quantidade de fósforo contido na dieta. 81 Como conseqüência, o paciente com IRC tende a apresentar hipocalcemia e hiperfosfatemia, ambos os estímulos potentes para a produção de PTH, além da deficiência de 1,25(OH) 2 D 3, hormônio que diretamente inibe a produção de PTH. 18 Com o acometimento da função renal, a filtração de cálcio renal declina proporcionalmente à taxa de filtração glomerular. A excreção do fósforo permanece inalterada mesmo quando a taxa de filtração está moderadamente acometida, devido ao efeito hiperfosfatúrico do PTH, 18,38 mas nos pacientes em hemodiálise é difícil do fósforo ser filtrado. Deste modo, por mais que o PTH seja secretado, os níveis de cálcio e fósforo não se normalizam porque o PTH é incapaz de controlar o estímulo à reabsorção renal de cálcio e à excreção de fósforo nos rins acometidos, permanecendo o estímulo à sua produção pelas células da paratireóide. Desta forma, quase todos os pacientes com IRC apresentam algum grau de hiperparatireoidismo, 8,65,69,70 antes mesmo do paciente necessitar de diálise

27 Figura 3: Ação do paratormônio na regulação do metabolismo mineral no indivíduo normal Intestino P Ca P Ca Absorção intestinal de Ca e P Paratireóides PTH 1,25(OH) 2 D 3 Rim Ca P Ca P Reabsorção tubular de Ca Reabsorção tubular de P PTH Ca P Reabsorção óssea Ca e P Osso Sangue O paratormônio (PTH) é produzido nas glândulas paratireóides e age no tecido renal estimulando a reabsorção de cálcio (Ca) e inibindo a reabsorção de fósforo (P). O PTH também estimula a produção da 1,25 dihidroxicolecalciferol [1,25(OH) 2 D 3 ], que estimula a absorção intestinal de Ca e P. No tecido ósseo, o PTH estimula a reabsorção de Ca e P. Como mecanismo de controle, a 1,25(OH) 2 D 3 inibe a síntese de PTH. 27

28 Figura 4: Ação do paratormônio na regulação do metabolismo mineral no indivíduo com insuficiência renal crônica P Intestino Ca P Absorção Intestinal Ca Paratireóides 1,25(OH) 2 D 3 Rim P P P P P Excreção Fósforo PTH Ca P Ca P Reabsorção óssea Ca e P Osso Sangue Como o tecido renal está comprometido, não há produção da 1,25 dihidroxicolecalciferol [1,25(OH) 2 D 3 ], diminuindo a absorção do cálcio (Ca). No entanto, o fósforo (P) continua sendo absorvido pela facilidade de transporte deste ânion. Pela incapacidade renal, o fósforo não pode ser excretado. Como conseqüência destas alterações ocorre hipocalcemia e hiperfosfatemia, que aliadas à falta de inibição pela 1,25(OH) 2 D 3, provocam aumento da síntese de paratormônio e hipertrofia das glândulas paratireóides a médio e longo prazo. No tecido ósseo, o excesso de PTH provoca aumento da reabsorção óssea do Ca e P, causando a osteodistrofia renal. O estímulo contínuo provoca a hiperplasia das paratireóides, que atinge o peso médio de 1,005 gramas, com variação de 0,10 a 7,15 gramas, com grande variação intra-individual, uma vez que a maior glândula de um paciente geralmente é 3 a 4 vezes maior que a menor glândula do mesmo indivíduo, e as glândulas 28

29 superiores tendem a ser maiores que as inferiores. 30 Foi demonstrado que o estímulo contínuo da secreção de PTH induz a hiperplasia irreversível das glândulas paratireóides em ratos urêmicos. 134 Esta condição de irreversibilidade é denominada de hiperparatireoidismo terciário (HPT3). A persistência dos níveis de cálcio acima dos limites da normalidade indica a autonomia das glândulas paratireóides uma vez que estas perderam a sensibilidade ao efeito inibitório provado pelos altos níveis de cálcio sérico. 92 No entanto, o fato que melhor define esta situação é a persistência da hipercalcemia e de níveis elevados de PTH após transplante renal, 70,71,80 e 1 a 3% destes casos necessitam de paratireoidectomia. 68 O termo HPT3 pode ser aplicado também a nível anátomo-patológico, definido quando ocorre a transformação da glândula paratireóide de hiperplasia para o tipo nodular, causando crescimento monoclonal e proliferação agressiva. 38,145 O motivo deste descontrole parece ser a diminuição progressiva da expressão dos receptores sensíveis ao cálcio e do receptor da vitamina D, que são inversamente proporcionais ao grau de proliferação das células da paratireóide. 16,34,38,46 Nas glândulas hiperplásicas, a expressão destes receptores é menor nas áreas com hiperplasia nodular do que nas áreas com hiperplasia difusa. 34,81 Os níveis elevados e sustentados de PTH resultam em uma doença óssea denominada osteíte fibrosa cística, caracterizada pela proliferação de osteoblastos e elevado remodelamento ósseo. 56,118 Como conseqüência os pacientes evoluem com queixas de dor óssea generalizada, deformidades esqueléticas, fraqueza muscular do tipo proximal, prurido generalizado, anemia refratária à eritropoetina, além de resultar na diminuição da densidade mineral óssea e aumento do risco de fratura patológica ) Densidade Mineral Óssea e Risco de Fratura no Paciente com IRC Doenças crônicas que cursam com elevado remodelamento ósseo e balanço negativo na homeostase do esqueleto podem levar a diminuição da densidade óssea e fraturas patológicas, que estão associadas com elevada morbidade e mortalidade. Pacientes com IRC possuem menor DMO que pessoas saudáveis quando para idade e sexo, 27,135 mesmo antes de necessitarem de hemodiálise (HD). 109 Quando comparados com a população geral, possuem um aumento de 3 a 4 vezes do risco de fratura de quadril, 4,53 e é estimado um aumento de 3 vezes da prevalência de fratura de vértebra. 10 O crescimento do número de pessoas idosas 29

30 com longo período em HD, devido à melhora das condições médicas de tratamento do indivíduo com IRC e envelhecimento da população, certamente irá aumentar estes riscos. 131 A perda mineral óssea contribui para o aumento da prevalência de fraturas nos pacientes com IRC, 10,104 mas também é considerado um preditor independente de mortalidade entre os pacientes, como demonstrado por Taal MW e cols. 141 Há vários fatores de risco para perda mineral óssea encontrados na população geral: 112 sexo feminino; raça caucasiana; idade avançada; menopausa antes dos 40 anos não tratada; uso de glicocorticóides; uso de heparina, varfarina ou anticonvulsivantes; hipogonadismo; tabagismo; alcoolismo; sedentarismo; dieta pobre em cálcio e hipertireoidismo são alguns deles. 118,136,140 Entretanto, pacientes em HD possuem adicionais fatores de risco para perda mineral óssea além daqueles presentes na população geral, incluindo imobilização, perda prematura da função gonadal, desnutrição, baixo índice de massa corporal (IMC), infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) e do vírus da imunodeficiência humana (HIV) e doenças ósseas associadas. 6,36,64,140 Diversos estudos tentaram identificar quais fatores de risco são mais relevantes para a redução da DMO em pacientes em HD. Níveis séricos de PTH foram considerados como o mais importante determinante de DMO nestes pacientes, e a presença de hiperparatireoidismo a principal ameaça à massa óssea. 45,140 Esta hipótese é reforçada pelo fato da paratireoidectomia causar um grande ganho na DMO, tanto no hiperparatireoidismo primário (HPT1) 1,75 como no HPT2; 1,21,138,139,151 e esta melhora ocorre tanto no corpo total como na coluna lombar, colo de fêmur e rádio distal. 1,21,75,138,151 O ganho na massa óssea parece ser mais pronunciado no HPT2, provavelmente porque ocorre maior redução na densidade óssea no HPT2 que em pacientes com HPT1. 1 O grau de ganho de DMO após a paratireoidectomia se correlaciona positivamente com os níveis séricos préoperatórios de PTH e fosfatase alcalina, ambos mais pronunciados no HPT2, 151 e também é maior quanto menor for a DMO pré-operatória. 1,21 Atualmente a absorciometria por raios-x com dupla energia (DEXA) é o método preferido para mensurar a DMO devido a sua elevada precisão e acurácia. 22,96,112 Este método permite medidas das regiões centrais do esqueleto, como coluna lombar e quadril, assim como as regiões periféricas, como o rádio distal, cabeça e falanges. 96 Atualmente a DEXA se tornou o padrão ouro para 30

31 avaliação do envolvimento esquelético no HPT1, 75 mas sua importância na quantificação de reabsorção óssea em diferentes regiões do esqueleto e risco de fratura no HPT2 ainda não está estabelecida. Ainda há muita discussão sobre quais regiões do esqueleto devem ser avaliadas nos pacientes em HD e particularmente no HPT2. Não há dúvidas que a mensuração da DMO em uma região é o melhor preditor do risco de fratura para esta região específica analisada. 26 Entretanto, a DMO em regiões periféricas usualmente se correlaciona bem com medidas obtidas em regiões centrais do esqueleto, como quadril e coluna, e o coeficiente de correlação entre eles é de 0,6 a 0,7. 96 Por outro lado, existem grandes diferenças entre a coluna lombar e o esqueleto inteiro em pacientes em HD. 10 Isto é particularmente verdadeiro para pacientes com hiperparatireoidismo, pois estudos mostraram uma diminuição preferencial do osso cortical sobre o trabecular, e o percentil do osso cortical encontrado no corpo total é de 85% versus na coluna lombar que é menos de 40%. 1,31,37,73,95,106 Mesmo assim, ainda existe controvérsia se o HPT2 afeta principalmente o fêmur, uma região rica em osso cortical, ou as vértebras, ricas em osso trabecular. 45 7) Tratamento do HPT2 O National Kidney Foundation possui um grupo que desenvolve diretrizes para o manejo da doença óssea renal como parte do programa Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) program, e estabeleceu os seguintes alvos para o controle da doença óssea renal (tabela 2). 16 Tabela 2: Alvos propostos dos níveis séricos de cálcio, fósforo e PTH para controle das doenças ósseas renais, segundo K/DQUI Exames Séricos Alvo Cálcio 8,4 a 9,5 mg/dl Fósforo 3,5 a 5,5 mg/dl Ca x P < 55 (mg/dl) 2 PTH 100 a 300 pg/ml 31