Fisiologia do Sistema Nervoso Motricidade Somática II: Córtex, Cerebelo e N. da Base II. Profa Dra Eliane Comoli Depto Fisiologia FMRP-USP

Transcrição

1 Fisiologia do Sistema Nervoso Motricidade Somática II: Córtex, Cerebelo e N. da Base II Profa Dra Eliane Comoli Depto Fisiologia FMRP-USP

2 Núcleos da Base envolvidos no planejamento e controle motor

3 Núcleos da Base Estrutura subcortical derivada do telencéfalo que ocupa a base do prosencéfalo. Núcleos da Base são restritos a poucas estruturas cujo envolvimento em comportamentos psicomotores é bem estabelecido.

4 Núcleos da Base Humano Corpo Estriado: Caudado e Putamen Estriado Ventral Globo Pálido: Segmento Interno Segmento Externo Pálido Ventral Estruturas Relacionadas Substância Negra Compacta Núcleo Subtalâmico Substância Negra Reticulata Tálamo e Córtex

5 Núcleos da Base Humano

6 Estruturas relacionadas aos Núcleos da Base Caudado Putamen Globo Pálido Substância Negra Núcleo Subtalâmico Tálamo Córtex

7 Núcleos da Base Formam circuitos sub-corticais que os ligam a maioria das áreas corticais (conjunto de neurônios superiores do Córtex Pré-Motor, Córtex Motor Primário) e tronco. Vias Córtico-Estriatais consistem de múltiplas vias em paralelo cumprindo diferentes funções.

8 Corpo Estriado é considerado o principal componente receptivo e integrativo dos Núcleos da Base. Destino dos axônios que chegam no corpo estriado A B A é um neurônio espinhoso médio (spiny neuron): neurônio receptivo e de projeção com dendritos cobertos por espículas. São GABAérgicos. Porta de entrada dos Núcleos da Base

9 Fluxo de Informações Neurônios espinhosos médios apresentam projeções convergentes limitadas ao Globo Pálido e Substância Negra Reticulada. Aferências convergentes de neurônios corticais, células dopaminérgicas da Substância Negra Compacta e neurônios do circuito local; e tálamo.

10 Complexidade neuroquímica nas projeções topograficamente organizadas Estriado - Palidal

11 Convergência sobre o Neurônio Espinhoso Médio Tálamo

12 O Córtex é a principal aferência dos Núcleos da Base Quase todas as áreas do neocórtex projetam-se para os Núcleos da Base, exceto o Córtex Auditivo Primário e Córtex Visual Primário.

13 Importância das projeções Córtico-Estriatais Em resposta ao impulso glutamatérgico forte, o neurônio espinhoso médio despolariza a um potencial de membrana ao redor de 55 mv, próximo ao limiar chamado up state. Na ausência de impulsos convergentes glutamatérgicos corticais o seu potencial de repouso fica em torno do potencial de equilíbrio do potássio ( 85 mv) chamado down state.

14 Porta de Saída dos Núcleos da Base Porta de saída: Globo Pálido: Segmento Externo Segmento Interno Pálido Ventral Substância Negra Reticulada

15 Globo Pálido Interno Fibras do Globo Pálido Interno (GPi) projetam-se para os núcleos talâmicos e a Substância Negra Reticulada projeta-se para o tálamo e estruturas do tronco encefálico. GPe é uma estrutura que exerce um controle importante sobre o fluxo de informação ao longo do eixo principal dos Gânglios da Base.

16 Substância Negra Reticulada via de saída para os neurônios motores superiores do córtex e colículo superior Os neurônios GABAérgicos da SNr originam projeções nigrotalâmicas que tem terminações colaterais no Colículo Superior e Tegumento Mesencefálico. As fibras nigro-talâmicas terminam no núcleo ventral anterior (VA), núcleo ventral lateral (VL) e em partes do núcleo médiodorsal (MD).

17 - Os Núcleos da Bases tem um efeito inibitório tônico sobre a alça tálamocortical = moderação do movimento. SNr e GPi tem alto nível de atividade espontânea. Impede movimentos indesejados. A desinibição é que permite aos neurônios motores superiores enviar comando aos circuitos locais e n.motores inferiores que desencadeiam o movimento. Fluxo de saída dos Núcleos da Base

18 Movimentos Sacádicos Voluntários movimentos sacádicos são dependentes de regiões corticais e subcorticais. Comandos do Campo Visual Frontal ou Campos Visual Parietal para o Colículo Superior iniciam a sacada. O Colículo Superior aciona a rede oculomotora no tronco. Um circuito indireto originado no Campo Visual Parietal Frontal que projeta-se para os Núcleos da Base e Substância Negra Reticulada, que inibe tonicamente o Colículo Superior, impedindo a sacada. Para desinibir o movimento sacádico, o Campo Visual Frontal e outras estrututras frontais são ativadas (antes da sacada), o Caudado é ativado = inibição da SNr e liberação do Colículo Superior. Dessa forma os comandos motores corticais são efetuados.

19 A desinibição é que permite aos neurônios motores superiores enviar comando aos circuitos locais e neurônios motores inferiores que desencadeiam o movimento.

20 Alças Corticais dos Núcleos da Base

21 Organização Topográfica das vias Córtico-Estriatais A segregação anatômica das alças permite a multiplicidade de funções diferentes.

22 Alças Córtico-Estriatais e vias diretas e indiretas internas nos Núcleos da Base Para cada alça cortiço-estriatal ocorre 2 vias internas nos Núcleos da Base que exercem efeito sobre o movimento desejado (via direta) e indesejado (via indireta)

23 Competição e Seleção de ações pelas Vias Direta e Indireta

24 Circuitos Internos dos Núcleos da Base

25 Alça Córtico-Estriatal e vias intrínsecas dos Núcleos da Base.

26 Vias intrínsecas dos Núcleos da Base. Inibição Tônica Inibição Tônica

27 Vias Diretas e Indiretas dos Núcleos da Base.

28 Projeções Dopaminérgicas

29 Spiny neuron do Estriado Efeito modulatório da informação excitatória do córtex cerebral, e tálamo. o principal componente receptivo e integrativo dos Núcleos da Base.

30 Dopamina aumenta a excitabilidade da via estriado-nigral (via direta) através dos receptores D 1 que propiciam aumento da Adenil Ciclase. Com isso acontece a facilitação o movimento. Pela retirada da inibição tônica da SNr Dopamina decresce a excitabilidade estriadopalidal (via indireta) através dos receptores D 2 que propiciam diminuição da Adenil Ciclase. Com isso acontece a inibição do movimento. Pela retirada da inibição tônica do Núcleo Subtalâmico Modulação Dopaminérgica das vias Diretas e Indiretas

31 Interneurônios Colinérgicos do Estriado Ação da ACh nos terminais glutamatérgicos e nos interneurônios espinhosos faz com que os interneurônios aumentem sua excitabilidade e responsibidade aos impulsos glutamatérgicos (via direta) Nos primatas, os interneurônios colinérgicos são determinantes importantes no aprendizado motor e associativo, em que ocorrem alterações na força das sinápses glutamatérgicas do interneurônio espinhoso médio no estriado.

32 Modulação Dopaminérgica nos interneurônios Colinérgicos do Estriado A ação da dopamina nos receptores D 2 nos interneurônios colinérgicos diminui a liberação de ACh através do disparo desse interneurônio e por inibir a entrada de Ca +2 que permite a liberação da Ach (via indireta). Quando se reduz a liberação de Ach na via indireta, os receptors D 2 diminuem a excitabilidade na via indireta e complementam o efeito da excitabilidade na via direta..

33 Modulação Dopaminérgica nos interneurônios Colinérgicos do Estriado -

34 Alças Corticais dos Núcleos da Base

35 Tipos de Alças Corticais dos Núcleos da Base Início do Movimento Planejamento do Movimento Comportamento/Emocional

36 Alças Corticais dos Núcleos da Base

37 Organização paralela das Alças Corticais dos Núcleos da Base

38 Alça Oculomotora

39 Disfunções dos Núcleos da Base

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41 Degeneração dos neurônios dopaminérgicos da Substancia Negra Compacta

42 Mal de Parkinson Images modified from Steece-Collier et al., 2012; PMID: Ilustração esquemática da perda de fibras dopaminérgicas ascendentes e perda de espículas dendríticas no estriado; indivíduo com Parkinson.

43 Efeito da redução da Dopamina sobre a morfologia e sinápse estriado-palidal Aumenta a excitabilidade da via estriado-palidal (via indireta) e decresce a excitabilidade estriado-nigral (via direta).

44 Mal de Parkinson Doença Hipocinética Diminuição do efeito de excitabilidade na alça direta e aumento da excitabilidade na via indireta resultando em dificuldade para iniciar movimentos.

45 Estimulação Cerebral Profunda Descarga de pulsos elétricos no Núcleo Subtalâmico ou Globo Pálido Interno ajudam a manter o controle motor perdido nos Doentes de Parkinson. 100 pulsos/seg ajudam a controlar os tremores e outros movimentos indesejados

46 CANNABIS STOPS Parkinson's Disease Symptoms

47 Cérebro Normal Cérebro de paciente com Doença de Huntington Mal de Huntington Doença Hipercinética Acinética é um distúrbio neurológico hereditário caracterizado por causar movimentos corporais anormais e falta de coordenação, também afetando várias habilidades mentais; devido á atrofia do estriado

48 Perda precoce de neurônios na via indireta (ENK+ striato-gpe) explica o aparecimento de movimentos coréicos (via indireta em funcionamento normal suprime os movimentos indesejados). Perda tardia de neurônios da via direta (striato-gpi) explica o aparecimento de acinesia (via direta em funcionamento promove os movimentos desejados).

49 Mal de Huntington

50 Huntington s Chorea

51 Hemibalismo Doença Hipercinética ou balismo (quando bilateral) é um distúrbio neuromotor (hipercinético) raro caracterizado por movimentos involuntários abruptos e possivelmente violentos e envolve mais a musculatura proximal do que distal (especialmente nas extremidades dos membros superiores). Lesão no núcleo subtalâmico.

52 Hemibalismo

53 Importância funcional dos Núcleos da Base nas Desordens Motoras

54 Alças Límbica A amígdala basolateral projeta-se maciçamente para o estriado ventral. O terminal mais denso das projeções amígdalo-estriatais sobrepõe-se às projeções terminais das Áreas Corticais Límbicas e Paralímbicas. Acredita-se que esse setor estriatal (estriado ventral) relaciona-se com aspectos emocionais e motivacionas de vários tipos de comportamentos motores.

55 Canabinóides Ativação dos Receptores Canabinóides (CB 2 ): Pode inibir a liberação de Dopamina nos Núcleos da Base. Pode influenciar os neurônios espinhosos médios pela ação nos terminais pré-sinápticos GABAérgicos, Glutamatérgicos, e Colinérgicos (CB 2 ). Pode influenciar a sinalização neuronial através da modulação da secreção de citocinas pelas microglias.

56 Sinápse Glutamatérgica entre Córtex Infra-límbico e neurônios espinhosos médios que expressam receptores D 1 no Núcleo Acumbens. Região azul corresponde à densidade pós-sináptica com receptors glutamatérgicos do tipo AMPA. A cocaína fortace essas sinápses (potencialização) e está relacionada à sensibilização da resposta locomotora aumento da hiperatividade. Pascoli et al

57 Desordens Psicóticas envolvem transmissão de muita Dopamina. São usadas drogas anti-psicóticas no tratamento de: Psicoses agudas e crônicas (esquizofrenia); Transtorno Bipolar; Comportamentos agitados associados à Demência

58 Como funcionam os Anti-psicóticos? Drogas anti-psicóticas são antagonistas Dopaminérgicos. Funcionam através do bloqueio dos sítios receptores da Dopamina reduzindo o efeito da Dopamina em várias regiões do cérebro

59 Na via Nigro-Estriatal os neurônios Dopaminérgicos tem efeito inibitório sobre os interneurônios muscarínicos que regulam a atividade motora no corpo. Via Nigro-Estriatal via dopminérgica

60 Anti-psicóticos Antagonistas D 2 Antagonistas D 2 reduzem o efeito inibitório da Dopamina, resultando no aumento do disparo dos interneurônios colinérgicos, aumentando a liberação de acetilcolina, e desenvolvimento de sintomas extrapiramidais.

61 Anti-psicóticos Antagonistas Muscarínico Drogas anti-colinérgicas podem antagonizar a transmissão colinérgica, reduzindo os efeitos colaterais da síndrome extra-piramidal. Os antipsicóticos anti-colinérgicos tem efeitos contralaterais mais colinérgicos e menos incidência de EPS. Adapted from Stahl (2013).

62 Cerebelo influencia os movimentos modificando o padrão de atividade dos neurônios motores superiores

63 O cerebelo forma o teto do quarto ventrículo. Função primária é detectar a diferença entre o movimento intencional e o movimento real = erro motor; através de suas projeções reduzir o erro

64 Papel do Cerebelo a correção do erro pode ser feita durante o movimento em curso ou como uma forma de aprendizagem motora quando a correção é estocada. coordenação da atividade motora; regulação do tônus muscular; movimentos automáticos e balanço mecanismos que influenciam e mantém o equilíbrio por longos períodos de tempo. A função do cerebelo é modificada pela experiência; papel importante no aprendizado de tarefas motoras.

65 Cerebelo: Manto cinzento superficial interno (Córtex cerebelar), substância branca (substância medular) abaixo da substância cinzenta superficial, e núcleos cerebelares profundos mergulhados na substância branca.

66 Núcleos Cerebelares Profundos Núcleo Denteado Núcleos Interpostos Núcleo Fastigial Vias de entrada cerebelares Pedúnculo cerebelar inferior: fibras vestíbulo-cerebelares, espinocerebelares e olivo-cerebelares Pedúnculo cerebelar médio: reticulo-cerebelar, ponto-cerebelar. Pedúnculo cerebelar superior: trigêmino-cerebelar, rafe, locus coeruleus.

67 Organização do Cerebelo segundo domínio das aferências : a. Vestíbulo-Cerebelo Via vestibulo-cerebelar informa sobre labirinto do ouvido através da aferências dos núcleos vestibulares. Está relacionada com a regulação dos movimentos relacionados com manutenção da postura e equilíbrio. b. Espino-Cerebelo Via espino-cerebelar informa sobre fusos musculares e mecanorreceptores que monitoram a posição e movimento do corpo diretamente da medula espinhal. Está relacionada com os movimentos dos músculos distais (movimentos grosseiros dos membros ao caminhar (lateral); e movimento dos músculos proximais e regulação dos movimentos dos olhos em resposta às aferências vestibulares.

68 Organização do Cerebelo segundo domínio das aferências : n.grácil e n.cuneiforme n.olivares c. Córtico-Cerebelo A via cortico-cerebelar é a principal fonte de aferências do cerebelo; é retransmitida aos núcleos pontinos antes de entrar no cerebelo. Está envolvido na regulação de movimentos que exigem grande habilidade (planejamento e execução de sequências de movimento temporal e espacialmente complexos. Coordenação visual de um movimento em curso é a principal função do córtico-cerebelo.

69 Aferências e Eferências do Cerebelo Cerebelo a. recebe informações sobre o plano de movimento; b. recebe informações sobre o desempenho motor; c. recebe informações Informações sensoriais usadas na coordenação automática da função motora somática, regulação do tônus muscular, e a manutenção do equilíbrio. Cerebelo d) projeta-se para o córtex e para o sistema motor descendente para corrigir o erro motor.

70 Aferências do Cerebelo

71 Projeções Descendentes do Cerebelo: Ajustes Posturais Coordenação do Movimento

72 Projeções ascendentes do Cerebelo para o Córtex A via de saída é através dos núcleos cerebelares profundos; e entrada no córtex cerebelar. Cerebelo atinge o córtex via VA/VL acessando neurônios motores que organizam a sequência de movimentos voluntários complexos.

73 Alça Córtico - Cerebelar

74 Alças do Cerebelo para o Córtex via tálamo são topograficamente organizadas. O cerebelo projeta-se para neurônios motores superiores do Córtex Motor Primário e Pré-Motor Associativo. Tais neurônios motores superiores organizam a seqüência de contrações musculares subjacentes aos movimentos voluntários complexos.

75 Arranjo interno de fibras e Células Cerebelares Células mais abundantes Cél. cesta a estreladas _ + Axônios mielinizados, fazem contactos sinápticos com os núcleos cerebelares _ Fibras musgosas (ponte, medula espinhal, n.vestib) Fibras trepadeiras (oliva) + +

76 Organização Geral das conexões neurais do Cerebelo Axônios que deixam os cerebelo Córtex Cerebelar Célula de Purkinje Axônios que entram no Cerebelo Núcleos profundos do Cerebelo

77 Células de Purkinje e Núcleos Profundos Células de Purkinje: destino das fibras que entram no cerebelo (direta ou indiretamente). É notável pelos dendritos extensos (espinhosos) que se estendem à camada molecular. Conecta-se com os núcleos profundos do cerebelo através de projeções GABAérgicas exercendo efeito modulatório sobre a excitabilidade dos Núcleos Profundos. Receptores Glutamatérgicos tipo AMPA

78 Células Granulares e Circuito Local Células Granulares originam axônios especializados (fibras paralelas) que ascendem até camada molecular e se bifurcam (ramos em T) para conduzir informações através de sinápses excitatórias com a Célula de Purkinje, via Glutamato. Circuito Local modula a atividade inibitória da Célula de Purkinje, atuando sobre as projeções dendrítica e do corpo celular.

79 Fibras Musgosas e Células Granulares As Fibras Musgosas são provenientes dos n. pontinos, medula espinhal e aparelho vestibular. Estabelecem sinápses indiretas com as Células de Purkinje através das células granulares do córtex cerebelar.

80 Fibras Trepadeiras As Fibras Trepadeiras são provenientes dos núcleos olivares. Conectam-se diretamente com as Células de Purkinje. Fibras Trepadeiras regulam o movimento modulando a eficiência da conexão da fibra musgosa-paralela com a Célula de Purkinje. Uma fibra trepadeira conecta-se com uma única Célula de Purkinje, através de centanas de sinápses muito poderosas (geram PEPS muito grandes e abertura de canais de Ca +2 ).

81 Núcleos Cerebelares Profundos Núcleos Cerebelares Profundos recebem aferências inibitórias das Células de Purkinje e aferências excitatórias de colaterais das fibras musgosas e fibras trepadeiras. Núcleos Cerebelares Profundos origem dos axônios que se projetam para fora do Cerebelo. A inibição das Células de Purkinje serve para modular a nível de excitação das eferências cerebelares.

82 Alça Cortical Inibitória Alças Corticais Cerebelares Inibitória e Alça Cerebelar Excitatória Alça Excitatória

83 Células em Cesta Células Estreladas Circuito Local converge sobre as Células de Purkinje O Circuito Local inibitório controla o fluxo de informações para o córtex cerebelar. Células estreladas recebem aferências das fibras paralelas e inibem as Células de Purkinje. Célula em cesta: aferência mais poderosa do circuito local. Provém uma inibição lateral que pode limitar a distribuição espacial da atividade das Células de Purkinje. Aferências do movimento em curso Oliva Inferior (retroação sensorial derivada do movimento) Célula de Golgi recebem aferências das fibras paralelas e musgosas e fornece a retroação inibitória às células que originam as fibras paralelas (células granulares) que pode limitar a duração do impulso das células granulares. Célula de Purkinje desinibe os núcleos cerebelares profundos e a eferência cerebelar sobre os neurônios motores superiores fica aumentada.

84 Circuitos Internos do Cerebelo Fibras trepadeiras e musgosas são aferências excitatórias dos núcleos profundos (circuito cerebelar primário) e das células de Purkinje. Fibras Musgosas transmitem informações proprioceptivas e advindas de áreas corticais motoras para as Células de e Purkinje (movimento em curso - intencionado). Fibras Trepadeiras fazem a retransmissão da mensagem proprioceptiva informando sobre a retroação sensorial do movimento iniciado. Produz redução de longa duração nas respostas das Células de Purkinje às aferências das fibras musgosas-paralelas. Célula de Purkinje: Compara informações provenientes das fibras musgosas (movimento intencionado) e trepadeiras (movimento real) = detecção do erro motor A Célula de Purkinje faz a correção através das eferências cerebelares (n. profundos) para outros componentes do sistema motor.

85 Correção do Erro 1. Fibras musgosas movimento intencionado 2. Fibras Trepadeiras movimento real 3. Células de Purkinje modulação das eferências cerebelares 4. Núcleos Profundos projeções eferentes excitatórias para o córtex (feed back corretivo) e projeções descendentes reticulares.

86 Coordenação do Movimento em Curso O cerebelo é uma estrutura que monitora e regula = sua atividade neuronal muda continuamente durante o curso do movimento. Célula de Purkinje em repouso em movimento alternante Célula do Núcleo Profundo em repouso em movimento alternante Movimentos alternantes rápidos resultam em inibição transiente da atividade tônica das Células de Purkinje e dos Núcleos Profundos do Cerebelo.

87 Correção do Erro Acredita-se que a correção do erro ocorra através de modificações nas conexões sinápticas = aprendizado motor Fibras trepadeiras fornecem sinais do erro indicando que o movimento falhou em relação às expectativas. As correções são feitas pelo ajuste na efetividade das conexões das fibras paralelas na Célula de Purkinje. Teoria de Marr-Albus do Aprendizado Motor prediz que haverá plasticidade na sinápse da fibra paralela somente se ela estiver ativa ao mesmo tempo que impulsos chegam pela fibra trepadeira á Célula de Purkinje pós-sináptica

88 LTD Long Term Depression Decorrentes da ação das fibras Trepadeiras * Grande PEPS na célula de Purkinje e abertura de canais de Ca+2 dependentes de voltagem * aumento de Na+ pela ativação do receptor AMPA; * ativação da proteína quinase C devido a ativação de receptor metabotrópico de glutamato. Isso resulta na diminuição de receptores AMPA na Célula de Purkinje

89 Qdo o exercício é repetido algumas vezes a LDP passa a constituir uma Memória de Curta Duração na estrutura cortical cerebellar. STM é criada na Célula de Purkinje. Prática sucessiva repetitiva a STM é transferida para o Núcleo Vestibular para formar uma Memória de Longa Duração.. Memória de Longa Duração é criada fora do Córtex Cerebelar. Memória de Curta e Longa Duração

90 Alças Corticais do Movimento

91 Disfunções Cerebelares exibem erros persistentes do movimento, ipsilaterias à lesão no cerebelo; déficits do movimento podem ser bem específicos devido à topografia

92 Falta de coordenação dos movimentos em curso. Nistagmo, ataxia (falta de coordenação voluntária) Perda do tônus muscular e tremores durante o movimento.

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95 Cerebellar Ataxia---Suzy pt Aug 10,