ANEXO I LISTA DAS DESIGNAÇÕES DOS MEDICAMENTOS, DOS TITULARES DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO, DAS FORMAS FARMACÊUTICAS, DAS DOSAGENS, DAS

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1 ANEXO I LISTA DAS DESIGNAÇÕES DOS MEDICAMENTOS, DOS TITULARES DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO, DAS FORMAS FARMACÊUTICAS, DAS DOSAGENS, DAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E DAS APRESENTAÇÕES E DIMENSÕES DAS EMBALAGENS NOS ESTADOS- MEMBROS

2 Medicamentos que contêm dexfenfluramina detentores de uma Autorização de Introdução no Mercado na União Europeia Áustria Bélgica Dinamarca Finlândia Estado- Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Servier Pharma GmbH Mariahilfer Str. 20/5 A-1070 Wien Servier Benelux 57, Boulevard International B-1070 Bruxelles Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração Isomeride cápsula 15 mg oral blister Isomeride cápsula 15 mg oral blister Isomeride cápsula 15 mg oral blister 180 Isomeride cápsula 15 mg oral blister Apresentação/ dimensão da embalagem Isomeride cápsula 15 mg oral blister

3 Estado- Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração Apresentação/ dimensão da embalagem Neuilly Sur Seine F Dexfenfluramine Servier cápsula 15 mg oral blister Alemanha Grécia Servier Hellas 181 Syngrou Avenue NEA Smyrni Athens Glypolix cápsula 15 mg oral blister Isomeride cápsula 15 mg oral blister Isomeran cápsula 15 mg oral blister

4 Irlanda Itália Itália Estado- Membro Luxemburgo Portugal Titular da Autorização de Introdução no Mercado Servier Laboratories Ireland Ltd. AMEV House Temple Road Blackrock Co. Dublin I.F.B. Stroder SrL Via di Ripoli, 207 IT Firenze Servier Italia SpA Via degli Aldobrendeschi 107 IT Roma Les laboratoires Servier 6, Place des Pléïades FR Courbevoie Cedex Teravix Av. António Augusto de Aguiar, 128 PT-1050 Lisboa Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração Adifax cápsula 15 mg oral blister Glypolix cápsula 15 mg oral blister Isomeride cápsula 15 mg oral blister Isomeride cápsula 15 mg oral blister Isomeride cápsula 15 mg oral blister Apresentação/ dimensão da embalagem Portugal Socofar Av. António Augusto de Aguiar, 128 PT-1050 Lisboa Obedial cápsula 15 mg oral blister Espanha Servier SA Dipondal cápsula 15 mg oral blister 7

5 Estado- Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Avda de los Madroños 33 ES Madrid Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração Apresentação/ dimensão da embalagem Países Baixos Servier Nederland BV Postbus 672 NL-2300 AR Leiden Países Baixos Isomeride, capsules 15 mg cápsula 15 mg oral blister Reino Unido Adifax cápsula 15 mg oral blister

6 Medicamentos que contêm fenfluramina detentores de uma Autorização de Introdução no Mercado na União Europeia Estado-Membro Bélgica Bélgica Bélgica Dinamarca Dinamarca Titular da Autorização de Introdução no Mercado Eutherapie Benelux S.A. 57, Boulevard International B-1070 Bruxelles Eutherapie Benelux S.A. 57, Boulevard International B-1070 Bruxelles Servier Benelux 57, Boulevard International B-1070 Bruxelles Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração Ponderal comprimido 20 mg oral blister 100 Ponderal Unicaps cápsula mg oral blister 30 Fentrate Retard cápsula mg oral blister 20 Ponderal comprimido 20 mg oral blister Ponderal Retard cápsula mg oral blister 20 Apresentação/ dimensão da embalagem Finlândia Ponderal comprimido 20 mg oral blister 9

7 Estado-Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração Apresentação/ dimensão da embalagem Finlândia Ponderal Retard cápsula de libertação modificada mg oral blister 20 Ponderal comprimido 20 mg oral blister 40 Ponderal longue action cápsula mg oral blister Fenfluramine Servier comprimido 20 mg oral blister fenfluramine cápsula mg oral blister

8 Estado-Membro Alemanha Titular da Autorização de Introdução no Mercado Denominação do medicamento à action prolongée Servier Ponderax Forma farmacêutica comprimido revestido Dosagem Via de administração mg oral blister Apresentação/ dimensão da embalagem Alemanha Ponderax Retard cápsula mg oral blister Alemanha Grécia Servier Hellas 181 Syngrou Avenue NEA Smyrni Athens Realitor Ponderal cápsula de acção prolongada cápsula de libertação controlada mg oral blister 30 mg oral blister 30 Irlanda Servier Laboratories Ireland Ltd. AMEV House Temple Road Blackrock Ponderax comprimido 20 mg oral blister

9 Estado-Membro Irlanda Titular da Autorização de Introdução no Mercado Co. Dublin Servier Laboratories Ireland Ltd. Amev House Temple Road Blackrock Co. Dublin Denominação do medicamento Ponderax PA Capsules Forma farmacêutica Dosagem Via de administração cápsula mg oral blister 30 Apresentação/ dimensão da embalagem Itália Itália Itália Itália Itália I.F.B. Stroder SrL Via di Ripoli, 207 IT Firenze I.F.B. Stroder SrL Via di Ripoli, 207 IT Firenze Servier Italia SpA Via degli Aldobrendeschi 107 IT Roma Valeas SpA Via Vallisneri 10 Milano Dimafen comprimido 20 mg oral blister Dimafen Ritardo cápsula mg oral blister 30 Ponderal comprimido 20 mg oral blister Ponderal Retard cápsula mg oral blister 30 Pesos comprimido 20 mg oral blister Itália Valeas SpA Pesos Ritardo cápsula mg oral blister

10 Estado-Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Via Vallisneri 10 Milano Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração 30 Apresentação/ dimensão da embalagem Luxemburgo Les laboratoires Servier 6, Place des Pléïades FR Courbevoie Cedex Fentrate Retard cápsula mg oral blister 20 Luxemburgo Les laboratoires Servier 6, Place des Pléïades FR Courbevoie Cedex Ponderal Unicaps mg cápsula mg oral blister 30 Luxemburgo Portugal Les laboratoires Servier 6, Place des Pleiades FR Courbevoie Cedex Teravix Av. António Augusto de Aguiar, 128 PT-1050 Lisboa Ponderal 20 mg comprimido 20 mg oral blister 100 Miniphage comprimido 20 mg oral blister 40 Portugal Teravix Av. António Augusto de Aguiar, 128 PT-1050 Lisboa Miniphage retard cápsula mg oral blister 30 13

11 Estado-Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração Apresentação/ dimensão da embalagem Espanha Danval S.A. Avda de los Madroños 33 ES Madrid Ponderal comprimido 20 mg oral blister 25 Espanha Danval SA Avda de los Madroños 33 ES Madrid Ponderal retard comprimido revestido mg oral blister 30 Países Baixos Países Baixos Países Baixos Reino Unido Centrafarm Services BV Postbus 289 NL-4870 AG Etten-Leur Servier Nederland BV Postbus 672 NL-2300 AR Leiden Servier Nederland BV Postbus 672 NL-2300 AR Leiden Servier Lab. Ltd Fulmer Hall Fenfluramine HCl CF 20 mg, tabletten Ponderal, tabletten 20 mg Ponderal retard, capsules met gereguleerde afgifte mg comprimido 20 mg oral Frasco de polipropileno comprimido 20 mg oral blister 90 cápsula mg oral blister 30 Ponderax PA Caps cápsula mg oral blister

12 Estado-Membro Reino Unido Titular da Autorização de Introdução no Mercado Windermill Road Fulmer Slough Berkshire SL3 6HH Servier Lab. Ltd Fulmer Hall Windermill Road Fulmer Slough Berkshire SL3 6HH Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração Ponderax tablets comprimido 20 mg oral blister 100 Apresentação/ dimensão da embalagem 15

13 ANEXO II CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA REVOGAÇÃO APRESENTADOS PELA EMEA

14 CONCLUSÕES CIENTÍFICAS APRESENTADAS PELA EMEA RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DOS MEDICAMENTOS QUE CONTÊM DEXFENFLURAMINA E FENFLURAMINA Em 22 de Outubro de 1997, na sequência de notificações apresentadas por vários Estados- Membros à EMEA sobre a suspensão das Autorizações de Introdução no Mercado dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina nos respectivos territórios nacionais, resultantes de notificações de casos de alterações valvulares cardíacas, o assunto foi submetido à apreciação do CPMP, nos termos do disposto no artigo 15.ºA da Directiva 75/319/CEE do Conselho, na sua última redacção. SEGURANÇA Os dois principais problemas de segurança discutidos foram a hipertensão pulmonar primária (HPP) e as alterações valvulares cardíacas, em condições normais de utilização. Hipertensão pulmonar primária Notificações espontâneas de reacções adversas medicamentosas Todos os casos de hipertensão pulmonar (HP) registados em doentes expostos à dexfenfluramina ou à fenfluramina foram objecto de revisão (notificações até 31 de Dezembro de 1998). A nível mundial, antes de 1 de Janeiro de 1995 (base da avaliação de segurança e eficácia da dexfenfluramina e da fenfluramina no procedimento anterior desencadeado nos termos do disposto no artigo 12.º da Directiva 75/319/CEE do Concelho), foram coligidos, no total, 158 notificações de HP como reacções adversas suspeitas, na sua maioria na Europa. Desde essa data, e até 31 de Dezembro de 1998, foram coligidos mais 212 novas notificações, na sua maioria nos EUA. De um total de 370 casos notificados de HP, 105 foram classificados como HPP. No que respeita aos outros casos, a informação recolhida não permitiu uma classificação mais precisa. As estimativas de incidência baseadas em notificações de reacções adversas medicamentosas são, globalmente, muito semelhantes nos EUA (1/ doentes-meses) e na União Europeia (1/ doentes-meses). No entanto, dever-se-á sublinhar que a maioria dos casos de HP registados nos EUA foram notificados após o lançamento no mercado da dexfenfluramina (Junho de 1996), sendo provavelmente elevada a taxa de subnotificação antes dessa data. A estimativa da incidência é, portanto, provavelmente pouco rigorosa. Dados farmacoepidemiológicos Em Março de 1995, o relatório do Estudo Internacional sobre Hipertensão Pulmonar Primária (International Primary Pulmonary Hypertension Study -IPPHS) confirmou que o uso de anorexígenos se encontra fortemente associado a um aumento do risco de hipertensão pulmonar primária (HPP). Foram identificados factores de risco específicos que aumentam o risco de hipertensão pulmonar primária, incluindo um IMC>30kg/m 2 e uma duração cumulativa do tratamento superior a 3 meses. Este risco foi profundamente discutido durante o anterior procedimento desencadeado nos termos do disposto no artigo 12.º, reflectindo-se na alteração da redacção do Resumo das Características do Medicamento aprovado pelo CPMP. 17

15 De acordo com os resultados do estudo IPPHS, calcula-se que a incidência anual de hipertensão pulmonar primária na população em geral, é de aproximadamente 1-2 casos por de indivíduos e que o risco de desenvolvimento de HPP é multiplicado por 30 com os anorexígenos após um período de exposição superior a três meses. O relatório final do estudo IPPHS considerou todos os anorexígenos como um grupo, maioritariamente constituído por fenfluraminas. Os resultados restritos aos derivados da fenfluramina foram desde então relatados em correspondência (New England Journal of Medicine, de 11 de Fevereiro de 1999). O odds ratio para a associação dos derivados da fenfluramina com HPP foi estimado em 6.3 (95% IC 2.5 a 15.6). Foram levantadas diversas questões (algumas delas objecto de publicação) na comunidade científica sobre o estudo IPPH, as quais foram apresentadas pelos titulares das Autorização de Introdução no Mercado durante o processo de recurso.no entanto, o CPMP efectuou uma reavaliação do estudo IPPH à luz dos argumentos apresentados, tendo considerado que os mesmos não invalidam as conclusões do estudo. Consequentemente, o CPMP concluiu que se mantém a clara evidência demonstrada por este estudo relativamente à existência de uma relação causal entre os anorexígenos e a HPP. Alterações valvulares cardíacas Notificações espontâneas de reacções adversas medicamentosas A frequência de notificações de alterações valvulares cardíacas, confirmadas por ecocardiografia, apresenta amplas variações nos diferentes países, registando-se a maior frequência nos EUA (1/ doentes-meses; 1/ na UE). As principais características dos casos notificados de alterações valvulares cardíacas são: doentes, principalmente do sexo feminino, que, à data do diagnóstico, tinham sido geralmente tratados com uma associação de anorexígenos durante um período médio de 5 meses. Os casos notificados consistiam principalmente em insuficiência aórtica, a qual era sintomática em, pelo menos, 50% dos casos. Dados epidemiológicos Para além dos três estudos exaustivamente debatidos, publicados no New England Journal of Medicine (Jick et al. 1998, Weissman et al. 1998, Khan et al. 1998), foi realizada uma extensa análise de outros estudos disponíveis. Dever-se-á salientar que alguns dos estudos só estavam disponíveis sob a forma de resumos. Os estudos epidemiológicos podem ser agrupados da seguinte forma: - Estudos que não sugerem a existência de uma associação entre a dexfenfluramina ou a fenfluramina e alterações valvulares cardíacas Hepp (1998), Biro (1998) e Davidoff (1998) realizaram estudos ecocardiográficos comparativos sem conseguir detectar qualquer diferença entre os doentes expostos e os não expostos. Estes estudos não foram, no entanto, efectuados com ocultação (Hepp e Biro, desconhecido no estudo de Davidoff) e/ou incluiam doentes tratados durante um período inferior a 3 meses. - Estudos que sugerem uma associação entre a dexfenfluramina ou a fenfluramina e alterações valvulares cardíacas Nomeadamente: o estudo de Jick (1998), no qual foi documentado um aumento dos casos sintomáticos de alterações valvulares cardíacas associados ao tratamento com dexfenfluramina ou fenfluramina na população em estudo;

16 alguns estudos ecocardiográficos que revelaram uma associação entre o uso de dexfenfluramina ou fenfluramina e a ocorrência de regurgitação valvular cardíaca (Khan, 1998, Weissman 1998, Gardin, 1998, Ryan, 1998, estudo de Khan realizado em doentes diabéticos); alguns dos estudos demonstraram a existência de uma associação positiva entre o risco e a duração do tratamento (Jick, 1998, Gardin, 1998, Ryan Wyeth-Ayerst, 1999, estudo inicial da FDA, Gross, 1998, Ryan, 1998); em alguns dos estudos foi encontrada uma associação positiva entre o risco e o regime posológico (Gross, 1998, Li, 1998). Estes efeitos, dependentes da dose e da duração do tratamento, suportam a existência de uma relação causal e poderão explicar por que razão, em alguns dos estudos de curta duração, não foram detectadas quaisquer alterações valvulares ou, quando evidenciadas, foram de natureza menos grave do que seriam consideradas de acordo com os critérios da FDA. Uma outra razão possível para as discrepâncias entre os estudos poderá resultar da variabilidade dos critérios de avaliação da regurgitação valvular. Os dados provenientes das notificações e dos estudos epidemiológicos (Jick et al 1998, Khan et al 1998, Weissman et al 1998, Hepp 1998, Biro & Kustas 1998, Gardin 1998, Shively 1998, Davidoff 1998, Ryan T et al 1999, Kahn et al 1998, Ryan et al 1998, Wee et al 1998, Don Michael et al 1998, Initial FDA Study, Rasmussen et al 1997, Orlandi et al 1998, Gross et al 1998, Griffen & Anchors 1998, Sander et al 1998, Fisher & Rudin 1998, Bowen et al 1998, Fowles et al 1998, Marinella & Berettoni 1997, Prate et al 1992, Evrard 1990, Caccitolo et al 1998, Bowen et al 1997, Li et al 1998, Malak et al 1998, Blackburn et al 1998, Cannistra et al 1997, Cannistra et al 1998, Phinney et al 1998, Khan et al 1998) suportam a existência de uma associação entre o uso da dexfenfluramina e da fenfluramina e a ocorrência de alterações valvulares cardíacas, principalmente da válvula aórtica. Os titulares das Autorização de Introdução no Mercado apresentaram alguns dados recentes, sob a forma de resumos, quanto à evolução das alterações valvulares cardíacas. Nos referidos resumos conclui-se que as alterações valvulares cardíacas notificadas em associação com o uso de anorexígenos podem indicar sinais de regressão e podem não estar associadas a complicações clínicas graves. No entanto, estes dados muito limitados não permitem tirar conclusões claras. Conclusão global sobre alterações valvulares cardíacas Os casos notificados revelam que: - Estas alterações valvulares cardíacas são potencialmente graves, requerendo, por vezes, cirurgia. - Embora não tenha sido referido até à data qualquer aumento da incidência de endocardite infecciosa, não se poderá excluir a existência deste risco, mesmo em doentes assintomáticos. - Não se dispõe de dados definitivos sobre o curso clínico (agravamento ou regressão) destas alterações valvulares. Os estudos epidemiológicos revelam que: - Os estudos comparativos mais convincentes indicam a existência de uma associação real entre a dexfenfluramina e a fenfluramina e a ocorrência de alterações valvulares cardíacas. - Esta associação é provavelmente de natureza causal; esta observação é suportada pelo facto dos efeitos serem dependentes da dose e da duração do tratamento, conforme sugerem alguns dos estudos. - A prevalência de alterações valvulares cardíacas aumentou apenas ligeiramente quando o tratamento foi de curta duração, por ex., inferior a 3 meses. Estes resultados poderão explicar o pequeno número de casos notificados na Europa. 19

17 - Esta associação existe com a dexfenfluramina ou a fenfluramina administradas isoladamente. Continua por esclarecer se a terapêutica combinada com outros anorexígenos potencia o risco. Existem alguns dados que suportam esta hipótese, mas são confundidos por tratamentos mais prolongados quando foi administrada uma terapêutica combinada. - As consequências clínicas destas alterações valvulares cardíacas não podem ser estabelecidas com rigor, continuando a desconhecer-se, em particular, o risco de endocardite infecciosa. Embora não tenha sido determinado um mecanismo de causalidade, e apesar das grandes variações na frequência de notificações espontâneas de alterações valvulares cardíacas associadas ao uso de dexfenfluramina e fenfluramina, o CPMP concluiu que os dados provenientes das notificações espontâneas e dos numerosos estudos epidemiológicos apontam para o risco de ocorrência de alterações valvulares cardíacas em doentes tratados com dexfenfluramina e fenfluramina. EFICÁCIA Tomando em consideração todos os dados disponíveis sobre eficácia, poder-se-á concluir que: - A dexfenfluramina e a fenfluramina em associação com uma dieta hipocalórica induziram uma redução ponderal superior à do placebo. O efeito médio (diferença entre os doentes tratados com os fármacos e com o placebo) foi modesto, não excedendo, em qualquer circunstância, 3 a 4 kg, independentemente da duração do tratamento. Todavia, no estudo INDEX realizado com a dexfenfluramina durante um ano, os resultados foram mais convincentes quando se consideraram os doentes que responderam ao tratamento, ou seja, os doentes que perderam, pelo menos, 10% do seu peso corporal inicial, uma perda ponderal considerada clinicamente relevante em termos dos factores de risco. A percentagem de doentes que responderam ao tratamento foi quase duas vezes mais elevada no grupo tratado com dexfenfluramina do que no grupo do placebo. - Foi demonstrada a manutenção de uma redução ponderal a longo prazo com a dexfenfluramina ou a fenfluramina durante um tratamento de 1 ano. - A redução ponderal não esteve associada a alterações comportamentais. - A redução ponderal não foi acompanhada por uma alteração da distribuição da gordura, que é um factor de risco cardiovascular reconhecido. - Os efeitos sobre os factores de risco metabólicos não foram superiores ao que seriam de esperar como resultado da redução ponderal e não puderam ser atribuídos apenas à dexfenfluramina ou à fenfluramina. - Foi observado novo ganho ponderal imediatamente após a interrupção do tratamento. O objectivo do tratamento da obesidade consiste em atingir uma perda ponderal clinicamente relevante e mantida, susceptível de reduzir os factores de risco cardiovasculares e outros factores de risco reconhecidos, bem como a morbilidade e mortalidade relacionadas com os mesmos. Tal objectivo só poderá ser atingido mediante um tratamento a longo prazo. Esta observação fundamenta-se em conhecimentos científicos acumulados e adquiridos ao longo dos anos e está expressa nas recomendações médicas actuais. Assim, a limitada eficácia terapêutica da dexfenfluramina e da fenfluramina deverá ser avaliada tendo em vista os seus perfis de segurança.

18 ANÁLISE DA SEGURANÇA E EFICÁCIA Após considerados os fundamentos do recurso interpostos pelos titulares das Autorização de Introdução no Mercado, bem como todos os dados disponíveis, o CPMP chegou às conclusões que se seguem sobre a segurança e a eficácia em geral: Relativamente à segurança, para além do risco conhecido de hipertensão pulmonar primária que foi integralmente tomado em consideração na Decisão da Comissão Europeia, de 9 de Dezembro de 1996, as evidências farmacoepidemiológicas e as notificações espontâneas fornecem evidências de que a dexfenfluramina e a fenfluramina se encontram associadas à ocorrência de alterações valvulares cardíacas, essencialmente da válvula aórtica. Relativamente à eficácia, pode considerar-se que a dexfenfluramina e a fenfluramina documentaram benefícios modestos no tratamento da obesidade durante o tratamento ao longo de 1 ano. Como o objectivo do tratamento da obesidade deve ser a redução dos factores de risco cardiovasculares clinicamente relevantes, da morbilidade e da mortalidade, os efeitos da dexfenfluramina e da fenfluramina sobre estes parâmetros são pouco claros e provavelmente pouco substanciais. Os titulares das Autorizações de Introdução no Mercado, na sua apresentação escrita dos fundamentos do recurso, afirmaram não existirem provas que confirmassem a existência de uma relação benefício/risco negativa no que respeita à fenfluramina e à dexfenfluramina. Esta posição foi alterada durante a explicação oral dada na reunião do CPMP em Julho de 1999, em que os titulares das Autorizações de Introdução no Mercado aceitaram que a relação benefício/risco da dexfenfluramina e da fenfluramina é presentemente negativa e propuseram que a suspensão do uso destas substâncias deve ser mantida até à disponibilização de mais dados. No entanto, os titulares das Autorizações de Introdução no Mercado não apresentaram quaisquer dados, que justificassem a revisão do parecer do CPMP. Além disso, os titulares das Autorizações de Introdução no Mercado não propuseram quaisquer precauções adicionais que visassem o problema de segurança relacionado com as alterações valvulares cardíacas. Portanto, tomando em consideração o perfil de segurança e a limitada eficácia terapêutica, o CPMP considerou desfavorável a relação benefício/risco da dexfenfluramina e da fenfluramina, pelo que recomenda a revogação das Autorizações de Introdução no Mercado de todos os medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina. FUNDAMENTOS DA REVOGAÇÃO DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Em Abril de 1999, - o Comité apreciou o pedido apresentado nos termos do disposto no artigo 15.ºA da Directiva 75/319/CEE do Concelho, na sua última redacção, relativamente aos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina; - o Comité reconheceu a existência de problemas específicos relacionados com a segurança dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina relativamente ao risco de hipertensão pulmonar primária e de alterações valvulares cardíacas e, consequentemente, que o perfil de segurança dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina não é aceitável em condições normais de utilização; 21

19 - o Comité reconheceu que a eficácia terapêutica dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina é limitada, tomando em consideração os objectivos do tratamento da obesidade, visto que o efeito da perda ponderal na redução dos factores de risco cardiovasculares e de outros factores de risco reconhecidos só poderá ser atingido através de um tratamento a longo prazo; - o Comité concluiu, como tal, que a relação benefício/risco dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina é desfavorável e que os mesmos não devem ser mantidos no mercado, pelo que devem ser revogadas as respectivas Autorizações de Introdução no Mercado. Em Maio de 1999, os titulares das Autorizações de Introdução no Mercado apresentaram recurso ao parecer do CPMP. O CPMP reviu os fundamentos do recurso e escutou as explicações orais dadas pelos titulares das Autorizações de Introdução no Mercado, na reunião de Julho de O CPMP adoptou um parecer definitivo em 31 de Agosto de 1999, mantendo a sua recomendação sobre a revogação das Autorizações de Introdução no Mercado de todos os medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina, bem como sobre a revisão do Anexo I do parecer por si emitido em 22 de Abril de Consequentemente, a EMEA recomendou a revogação das Autorizações de Introdução no Mercado dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina (ver Anexo II).

20 ANEXO III PARECER DO CPMP, DE 22 DE ABRIL DE 1999, SOBRE OS MEDICAMENTOS QUE CONTÊM DEXFENFLURAMINA E FENFLURAMINA 23

21 The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products CPMP/966/99-PT PARECER DO COMITÉ DAS ESPECIALIDADES FARMACÊUTICAS EM CONFORMIDADE COM O Nº 1 DO ARTIGO 15ºA DA DIRECTIVA DO CONSELHO 75/319/CEE, NA SUA ÚLTIMA REDACÇÃO, PARA Medicamentos Denominações: Denominações comuns internacionais: Formas farmacêuticas: Dosagens: Via de administração: Apresentação e dimensão das embalagens: ver anexo II Dexfenfluramina e Fenfluramina ver anexo II ver anexo II ver anexo II ver anexo II Base do parecer Em 22 de Outubro de 1997, na sequência de notificações apresentadas por vários Estados- Membros à EMEA quanto à suspensão das Autorizações de Introdução no Mercado dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina nos respectivos territórios nacionais, o assunto foi submetido à apreciação do CPMP. Os fundamentos do pedido encontram-se em apêndice ao presente parecer. Estes Estados-Membros suspenderam as Autorizações de Introdução no Mercado destes medicamentos na sequência de notificações de alterações valvulares cardíacas. O procedimento teve inicio em 22 de Outubro de O prazo fixado pelo CPMP em 22 de Outubro de 1997 foi de 90 dias, tendo sido prorrogado por um período adicional de 90 dias em 27 de Maio de Com base nos fundamentos do pedido, o CPMP analisou os seguintes pontos: 1. Informação sobre indicações, doses, duração do tratamento, dados de vendas e estatuto legal, incluindo possíveis diferenças de utilização na UE em comparação com países terceiros; 2. Perfil de segurança cardiovascular, incluindo uma análise específica das alterações valvulares cardíacas e dados actualizados sobre hipertensão pulmonar primária; 3. Comparação da incidência de notificações de alterações valvulares cardíacas relacionadas com a administração de dexfenfluramina e fenfluramina na Europa e nos Estados Unidos, bem como explicações para quaisquer diferenças observadas; 4. Detalhes de todos os casos de alterações valvulares cardíacas detectados em todo o mundo em doentes em tratamento com dexfenfluramina ou fenfluramina: diagnóstico (nomeadamente doença sintomática ou assintomática), gravidade, evolução, frequência, relação com o uso do fármaco e eventuais factores de risco, tais como a condição do doente (por exemplo, índice de massa corporal ou história de doença cardíaca), posologia, duração e medicação concomitante; 5. Explicação fisiopatológica para as alterações valvulares cardíacas e detalhes de todos os estudos para investigação do mecanismo de acção realizados ou passíveis de serem realizados; 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel: ( ) Fax: ( ) E_Mail: mail@emea.eudra.org

22 6. Novos resultados clínicos que possam demonstrar uma melhoria importante da eficácia da dexfenfluramina e fenfluramina em termos de redução do peso corporal; 7. Detalhes de todos os estudos realizados, ou passíveis de serem realizados, a fim de avaliar a incidência e a prevalência das alterações valvulares cardíacas em doentes obesos tratados, ou não, com dexfenfluramina ou fenfluramina; 8. Parecer sobre se a ocorrência de alterações valvulares cardíacas em doentes em tratamento com dexfenfluramina ou fenfluramina altera a relação benefício/risco dos medicamentos que contêm estas substâncias, tendo em conta o perfil de segurança cardiovascular global actualizado; 9. Medidas que podem ser tomadas para prevenir a ocorrência de alterações valvulares cardíacas como uma reacção adversa relacionada com a administração de dexfenfluramina ou fenfluramina. Estes pontos foram incluídos na lista de questões enviada aos titulares das Autorizações de Introdução no Mercado. Foram prestados esclarecimentos por escrito pelos titulares das Autorizações de Introdução no Mercado até 16 de Março de Foram fornecidas informações suplementares pelos titulares das Autorizações de Introdução no Mercado até 10 de Março de Foram prestados esclarecimentos orais pelos titulares das Autorizações de Introdução no Mercado em 24 de Março de Parecer O CPMP, tendo considerado o assunto tal como consta do relatório de avaliação em apêndice, recomenda a revogação das Autorizações de Introdução no Mercado de todos os medicamentos constantes do anexo II. As conclusões científicas e os fundamentos para a revogação das Autorizações de Introdução no Mercado constam do anexo I do presente parecer. O presente parecer é enviado à Comissão Europeia, aos Estados-Membros e aos titulares das Autorizações de Introdução no Mercado, juntamente com os respectivos anexos e apêndices. Londres, 22 de Abril de 1999 Pelo CPMP Prof. J.-M. Alexandre, Presidente

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24 ANEXO I CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA REVOGAÇÃO APRESENTADOS PELA EMEA 1

25 CONCLUSÕES CIENTÍFICAS APRESENTADAS PELA EMEA RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DE MEDICAMENTOS QUE CONTÊM DEXFENFLURAMINA E FENFLURAMINA Em 22 de Outubro de 1997, na sequência de notificações apresentadas por vários Estados- Membros à EMEA sobre a suspensão das Autorizações de Introdução no Mercado dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina nos respectivos territórios nacionais, resultantes de notificações de casos de alterações valvulares cardíacas, o assunto foi submetido à apreciação do CPMP, nos termos do disposto no artigo 15.ºA da Directiva 75/319/CEE do Conselho, na sua última redacção. O CPMP abordou o assunto na sua reunião de de Abril de 1999, tendo concluído, com base nos relatórios de avaliação elaborados pelo relator, o seguinte: SEGURANÇA Os dois principais problemas de segurança discutidos foram a hipertensão pulmonar primária e as alterações valvulares cardíacas, em condições normais de utilização. Hipertensão pulmonar primária Notificações espontâneas de reacções adversas medicamentosas Todos os casos de hipertensão pulmonar (HP) registados em doentes expostos à dexfenfluramina ou à fenfluramina foram objecto de revisão (notificações até 31 de Dezembro de 1998). Antes de 1 de Janeiro de 1995 (base da avaliação de segurança e eficácia da dexfenfluramina e da fenfluramina no procedimento anterior desencadeado nos termos do disposto no artigo 12.º da Directiva 75/319 do Concelho), foram coligidas, no total, 158 notificações de HP como reacções adversas suspeitas. Desde essa data, foram coligidas mais 212 novas notificações, na sua maioria nos EUA. As estimativas de incidência baseadas em notificações de reacções adversas medicamentosas são, globalmente, muito semelhantes nos EUA (1/ doentes-meses) e na União Europeia (1/ doentes-meses). No entanto, dever-se-á sublinhar que a maioria dos casos de HP registados nos EUA foram notificados após o lançamento no mercado da dexfenfluramina (Junho de 1996), sendo provavelmente elevada a taxa de subnotificação antes dessa data. A estimativa da incidência é, portanto, provavelmente pouco rigorosa. Dados farmacoepidemiológicos Em Março de 1995, o relatório do Estudo Internacional sobre Hipertensão Pulmonar Primária (International Primary Pulmonary Hypertension Study -IPPHS) confirmou que o uso de anorexígenos se encontra fortemente associado a um aumento do risco de hipertensão pulmonar primária (HPP). Foram identificados factores de risco específicos que aumentam o risco de hipertensão pulmonar primária, incluindo um IMC>30kg/m 2 e uma duração cumulativa do tratamento superior a 3 meses. Este risco foi profundamente discutido durante o anterior procedimento desencadeado nos termos do disposto no artigo 12.º, reflectindo-se na alteração da redacção do Resumo das Características do Medicamento aprovado pelo CPMP. De acordo com os resultados do estudo IPPHS, calcula-se que a ocorrência anual de hipertensão pulmonar primária na população em geral, é de aproximadamente 1-2 casos por 1

26 de indivíduos e que o risco de desenvolvimento de HPP é multiplicado por 30 com os anorexígenos após um período de exposição superior a três meses. Alterações valvulares cardíacas Notificações espontâneas de reacções adversas medicamentosas A incidência notificada de alterações valvulares cardíacas, confirmadas por ecocardiografia, apresenta amplas variações nos diferentes países, registando-se a maior incidência nos EUA (1/ doentesmeses; 1/ na UE). As principais características dos casos notificados de alterações valvulares cardíacas são: doentes, principalmente do sexo feminino, que, à data do diagnóstico, tinham sido geralmente tratados com uma associação de anorexígenos durante um período médio de 5 meses. Os casos notificados consistiam principalmente em insuficiência aórtica, a qual era sintomática em, pelo menos, 50% dos casos. Dados epidemiológicos Para além dos três estudos exaustivamente debatidos, publicados no New England Journal of Medicine (Jick et al. 1998, Weissman et al. 1998, Khan et al. 1998), foi realizada uma extensa análise de outros estudos disponíveis. Dever-se-á salientar que alguns dos estudos só estavam disponíveis sob a forma de resumos. Os estudos epidemiológicos podem ser agrupados da seguinte forma: - Estudos que não sugerem a existência de uma associação entre a dexfenfluramina ou a fenfluramina e alterações valvulares cardíacas Hepp (1998), Biro (1998) e Davidoff (1998) realizaram estudos ecocardiográficos comparativos sem conseguir detectar qualquer diferença entre os doentes expostos e os não expostos. Estes estudos não foram, no entanto, efectuados com ocultação (Hepp e Biro, desconhecido no estudo de Davidoff) e/ou incluiam doentes tratados durante um período inferior a 3 meses. - Estudos que sugerem uma associação entre a dexfenfluramina ou a fenfluramina e alterações valvulares cardíacas Nomeadamente: O estudo de Jick (1998), no qual foi documentado um aumento dos casos sintomáticos de alterações valvulares cardíacas associadas ao tratamento com dexfenfluramina ou fenfluramina na população em estudo; Alguns estudos ecocardiográficos que revelaram uma associação entre o uso de dexfenfluramina ou fenfluramina e a ocorrência de regurgitação valvular cardíaca (Khan, 1998, Weissman 1998, Gardin, 1998, Ryan, 1998, estudo de Khan realizado em doentes diabéticos); Alguns dos estudos demonstraram a existência de uma associação positiva entre o risco e a duração do tratamento (Jick, 1998, Gardin, 1998, Ryan Wyeth-Ayerst, 1999, estudo inicial da FDA, Gross, 1998, Ryan, 1998); Em alguns dos estudos foi encontrada uma associação positiva entre o risco e o regime posológico (Gross, 1998, Li, 1998). 3

27 Estes efeitos, dependentes da dose e da duração do tratamento, suportam a existência de uma relação causal e poderão explicar por que razão, em alguns dos estudos de curto prazo, não foram detectadas quaisquer alterações valvulares ou, quando evidenciadas, foram de natureza menos grave do que seriam consideradas de acordo com os critérios da FDA. Uma outra razão possível para as discrepâncias entre os estudos poderá resultar da variabilidade dos critérios de avaliação da regurgitação valvular. Os dados provenientes de notificações e dos estudos epidemiológicos permitem concluir que existe uma grande evidência de que a dexfenfluramina e a fenfluramina se encontram associadas à ocorrência de alterações valvulares cardíacas, principalmente da válvula aórtica. Os casos notificados revelam que: - Estas alterações valvulares cardíacas são potencialmente graves, requerendo, por vezes, cirurgia. - Embora não tenha sido referido até à data qualquer aumento da incidência de endocardite infecciosa, não se poderá excluir a existência deste risco, mesmo em doentes assintomáticos. - Não se dispõe de dados sobre o curso clínico (agravamento ou regressão) destas alterações valvulares. Os estudos epidemiológicos revelam que: - Os estudos comparativos mais convincentes indicam a existência de uma associação real entre a dexfenfluramina e a fenfluramina e a ocorrência de alterações valvulares cardíacas. - Esta associação é provavelmente de natureza causal; esta observação é suportada pelo facto dos efeitos serem dependentes da dose e da duração do tratamento, conforme sugerem alguns dos estudos. - Estes resultados poderão explicar o pequeno número de casos notificados na Europa, dada a existência de estudos sugestivos de que a prevalência das alterações valvulares cardíacas aumentou apenas ligeiramente quando o tratamento foi de curta duração, por ex., inferior a 3 meses. - Esta associação existe com a dexfenfluramina ou a fenfluramina administradas isoladamente. Continua por esclarecer se a terapêutica combinada com outros anorexígenos potencia o risco. Existem alguns dados que suportam esta hipótese, mas são confundidos por tratamentos mais prolongados quando foi administrada uma terapêutica combinada. - As consequências clínicas destas alterações valvulares cardíacas não podem ser estabelecidas com rigor, continuando a desconhecer-se, em particular, o risco de endocardite infecciosa. EFICÁCIA Tomando em consideração todos os dados disponíveis sobre eficácia, poder-se-á concluir que: - A dexfenfluramina e a fenfluramina em associação com uma dieta hipocalórica induziram uma redução ponderal superior à do placebo. O efeito médio (diferença entre os doentes tratados com os fármacos e com o placebo) foi modesto, não excedendo, em qualquer circunstância, 3 a 4 kg, independentemente da duração do tratamento. Todavia, no estudo INDEX realizado com a dexfenfluramina durante um ano, os resultados foram mais convincentes quando se consideraram os doentes que responderam ao tratamento, ou seja, os doentes que perderam, pelo menos, 10% do seu peso corporal inicial, uma perda ponderal considerada clinicamente relevante em

28 termos dos factores de risco. A percentagem de doentes que responderam ao tratamento foi quase duas vezes mais elevada no grupo tratado com dexfenfluramina do que no grupo do placebo. - Foi demonstrada a manutenção de uma redução ponderal a longo prazo com a dexfenfluramina ou a fenfluramina durante um tratamento de 1 ano. - A redução ponderal não esteve associada a alterações comportamentais. - A redução ponderal não foi acompanhada por uma alteração da distribuição da gordura, que é um factor de risco cardiovascular reconhecido. - Não foi comprovado qualquer efeito específico sobre os factores de risco metabólicos para além da perda ponderal. - Foi observado novo ganho ponderal imediatamente após a interrupção do tratamento. O objectivo do tratamento da obesidade consiste em atingir uma perda ponderal clinicamente relevante e mantida, susceptível de reduzir os factores de risco cardiovasculares e outros factores de risco reconhecidos, bem como a morbilidade e mortalidade relacionadas com os mesmos. Tal objectivo só poderá ser atingido mediante um tratamento a longo prazo. Esta observação fundamenta-se em conhecimentos científicos acumulados e adquiridos ao longo dos anos e está expressa nas recomendações médicas actuais. Assim, a limitada eficácia terapêutica da dexfenfluramina e da fenfluramina deverá ser avaliada tendo em vista os seus perfis de segurança. ANÁLISE DA SEGURANÇA E EFICÁCIA Relativamente à segurança, para além do risco conhecido de hipertensão pulmonar primária que foi integralmente tomado em consideração na Decisão da Comissão Europeia, de 9 de Dezembro de 1996, as evidências farmacoepidemiológicas e as notificações espontâneas fornecem evidências de que a dexfenfluramina e a fenfluramina se encontram associadas à ocorrência de alterações valvulares cardíacas, essencialmente da válvula aórtica. Tomando em consideração o perfil de segurança e a limitada eficácia terapêutica, o CPMP considerou, portanto, desfavorável a relação benefício/risco da dexfenfluramina e da fenfluramina. Recomenda-se, como tal, a revogação das Autorizações de Introdução no Mercado de todos os medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina. FUNDAMENTOS DA REVOGAÇÃO DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Considerando que - o Comité apreciou o pedido apresentado nos termos do disposto no artigo 15.ºA da Directiva 75/319/CEE do Concelho, na sua última redacção, relativamente a medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina; - o Comité reconheceu a existência de problemas específicos relacionados com a segurança dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina relativamente ao risco de hipertensão pulmonar primária e de alterações valvulares cardíacas e, consequentemente, que o perfil de segurança dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina não é aceitável em condições normais de utilização; 5

29 - o Comité reconheceu que a eficácia terapêutica dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina é limitada, tomando em consideração os objectivos do tratamento da obesidade, visto que o efeito da perda ponderal na redução dos factores de risco cardiovasculares e de outros factores de risco reconhecidos só poderá ser atingido através de um tratamento a longo prazo; - o Comité concluiu, como tal, que a relação benefício/risco dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina é desfavorável e que os mesmos não devem ser mantidos no mercado, a EMEA recomendou a revogação das Autorizações de Introdução no Mercado dos medicamentos que contêm dexfenfluramina e fenfluramina (ver anexo II).

30 ANEXO II LISTA DAS DESIGNAÇÕES DOS MEDICAMENTOS, DOS TITULARES DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO, DAS FORMAS FARMACÊUTICAS, DAS DOSAGENS, DAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E DAS APRESENTAÇÕES E DIMENSÕES DAS EMBALAGENS NOS ESTADOS- MEMBROS 7

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32 Medicamentos que contêm dexfenfluramina detentores de uma Autorização de Introdução no Mercado na União Europeia Estado- Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Denominação do medicamento Forma farmacêutica D Áustria Bélgica Dinamarca Finlândia Servier Pharma GmbH Mariahilfer Str. 20/5 A-1070 Wien Servier Benelux 57, Boulevard International B-1070 Bruxelles Isomeride cápsula 15 mg Isomeride cápsula 15 mg Isomeride cápsula 15 mg Isomeride cápsula 15 mg Isomeride cápsula 15 mg Neuilly Sur Seine F Dexfenfluramine Servier cápsula 15 mg Glypolix cápsula 15 mg Alemanha Isomeride cápsula 15 mg I

33 Estado- Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Denominação do medicamento Forma farmacêutica D Grécia Irlanda Servier Hellas 181 Syngrou Avenue NEA Smyrni Athens Servier Laboratories Ireland Ltd. AMEV House Temple Road Blackrock Co. Dublin Isomeran cápsula 15 mg Adifax cápsula 15 mg Itália Itália Luxemburgo Portugal Portugal Espanha I.F.B. Stroder SrL Via di Ripoli, 207 IT Firenze Servier Italia SpA Via degli Aldobrendeschi 107 IT Roma Les laboratoires Servier 6, Place des Pléïades FR Courbevoie Cedex Teravix Av. António Augusto de Aguiar, 128 PT-1050 Lisboa Socofar Av. António Augusto de Aguiar, 128 PT-1050 Lisboa Servier SA Avda de los Madroños 33 ES Madrid Glypolix cápsula 15 mg Isomeride cápsula 15 mg Isomeride cápsula 15 mg Isomeride cápsula 15 mg Obedial cápsula 15 mg Dipondal cápsula 15 mg Países Baixos Servier Nederland BV Postbus 672 NL-2300 AR Leiden Países Baixos Isomeride, capsules 15 mg cápsula 15 mg Reino Unido Adifax cápsula 15 mg II

34 Estado- Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Denominação do medicamento Forma farmacêutica D III

35 Medicamentos que contêm fenfluramina detentores de uma Autorização de Introdução no Mercado na União Europeia Estado-Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Denominação do medicamento Forma farmacêutica Bélgica Bélgica Bélgica Dinamarca Dinamarca Finlândia Eutherapie Benelux S.A. 57, Boulevard International B-1070 Bruxelles Eutherapie Benelux S.A. 57, Boulevard International B-1070 Bruxelles Servier Benelux 57, Boulevard International B-1070 Bruxelles Ponderal comprimido 20 mg Ponderal Unicaps cápsula mg Fentrate Retard cápsula mg Ponderal comprimido 20 mg Ponderal Retard cápsula mg Ponderal comprimido 20 mg Finlândia Ponderal Retard cápsula de libertação modificada mg Ponderal comprimido 20 mg Ponderal longue action cápsula mg IV

36 Estado-Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Denominação do medicamento Forma farmacêutica Fenfluramine Servier comprimido 20 mg fenfluramine à action prolongée Servier cápsula mg Alemanha Ponderax comprimido revestido 20 mg Alemanha Ponderax Retard cápsula mg Alemanha Grécia Servier Hellas 181 Syngrou Avenue NEA Smyrni Athens Realitor Ponderal cápsula de acção prolongada cápsula de libertação controlada mg mg Irlanda Irlanda Itália Servier Laboratories Ireland Ltd. AMEV House Temple Road Blackrock Co. Dublin Servier Laboratories Ireland Ltd. Amev House Temple Road Blackrock Co. Dublin I.F.B. Stroder SrL Via di Ripoli, 207 IT Firenze Ponderax comprimido 20 mg Ponderax PA Capsules cápsula mg Dimafen comprimido 20 mg V

37 Estado-Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Denominação do medicamento Forma farmacêutica Itália Itália Itália I.F.B. Stroder SrL Via di Ripoli, 207 IT Firenze Servier Italia SpA Via degli Aldobrendeschi 107 IT Roma Dimafen Ritardo cápsula mg Ponderal comprimido 20 mg Ponderal Retard cápsula mg Itália Itália Luxemburgo Valeas SpA Via Vallisneri 10 Milano Valeas SpA Via Vallisneri 10 Milano Les laboratoires Servier 6, Place des Pléïades FR Courbevoie Cedex Pesos comprimido 20 mg Pesos Ritardo cápsula mg Fentrate Retard cápsula mg Luxemburgo Les laboratoires Servier 6, Place des Pléïades FR Courbevoie Cedex Ponderal Unicaps mg cápsula mg Luxemburgo Portugal Les laboratoires Servier 6, Place des Pleiades FR Courbevoie Cedex Teravix Av. António Augusto de Aguiar, 128 PT-1050 Lisboa Ponderal 20 mg comprimido 20 mg Miniphage comprimido 20 mg Portugal Teravix Av. António Augusto de Aguiar, 128 PT-1050 Lisboa Miniphage retard cápsula mg Espanha Danval S.A. Avda de los Madroños 33 VI Ponderal comprimido 20 mg

38 Estado-Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Denominação do medicamento Forma farmacêutica ES Madrid Espanha Danval SA Avda de los Madroños 33 ES Madrid Ponderal retard comprimido revestido mg Países Baixos Centrafarm Services BV Postbus 289 NL-4870 AG Etten-Leur Fenfluramine HCl CF 20 mg, tabletten comprimido 20 mg Países Baixos Servier Nederland BV Postbus 672 NL-2300 AR Leiden Ponderal, tabletten 20 mg comprimido 20 mg Países Baixos Reino Unido Reino Unido Servier Nederland BV Postbus 672 NL-2300 AR Leiden Servier Lab. Ltd Fulmer Hall Windermill Road Fulmer Slough Berkshire SL3 6HH Servier Lab. Ltd Fulmer Hall Windermill Road Fulmer Slough Berkshire SL3 6HH Ponderal retard, capsules met gereguleerde afgifte mg cápsula mg Ponderax PA Caps cápsula mg Ponderax tablets comprimido 20 mg VII

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40 ANEXO I LISTA DAS DESIGNAÇÕES DOS MEDICAMENTOS, DOS TITULARES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO, DAS FORMAS FARMACÊUTICAS, DAS DOSAGENS, DAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E DAS APRESENTAÇÕES E DIMENSÕES DAS EMBALAGENS NOS ESTADOS- MEMBROS 1

41 Medicamentos que contêm clobenzorex detentores de uma Autorização de Introdoção no Mercado na União Europeia Estado- Membro Portugal Espanha Titular da Autorização de Introdução no Mercado Laboratoires Roussel Diamant Tour Roussel Hoechst 1 terrasse Bellini Paris La Défense Laboratórios Roussel Lda Estrada Nacional 249, Km Mem Martins Portugal Instituto Llorente SA C/. Montevideo Madrid Espanha Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração Dinintel cápsula 30 mg oral blister Dinintel cápsula 30 mg oral blister 80 Finedal cápsula 30 mg oral blister 30 Apresentação/ dimensão da embalagem 2

42 Medicamentos que contêm fenproporex detentores de uma Autorização de Introdução no Mercado na União Europeia Estado- Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Laboratoires Theranol Deglaude 5 bis, rue du Pont des Halles Rungis Cedex Denominação do medicamento Fenproporex action prolongée Deglaude Forma farmacêutica Dosagem Via de administração comprimido 20 mg oral blister Apresentação/ dimensão da embalagem Portugal Laboratoires Zimaia Lda Rua de Andaluz, n. 38 P-1050 Lisboa Portugal Pesex-R comprimido 22,4 mg (cloridrato de fenproporex ) oral blister Portugal Laboratórios Laquifa S.A. Rua Alfredo da Silva, n. 3-C 1300 Lisboa Portugal Drenur comprimido 11,2 mg (cloridrato de fenproporex) oral blister Portugal Laboratórios Roussel Lda Estrada Nacional 249, Km Mem Martins Portugal Tegisec comprimido 11,2 mg (cloridrato de fenproporex ) oral blister 80 Espanha Espanha Berenguer Infale SA (Grupo Prodes) R. General Mitre Barcelona Espanha Roussel Iberica SA R. General Mitre, Barcelona Grasmin comprimido 10 mg oral blister 30 Tegisec comprimido 10 mg oral blister 30 3

43 Estado- Membro Espanha Espanha Titular da Autorização de Introdução no Mercado Novartis Consumer Health Gran via de las Cortes Catalanes, 764 SP Barcelona Espanha Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração Antiobes Retard comprimido 20 mg oral blister 30 Apresentação/ dimensão da embalagem 4