This is a supplement to the manuscript entitled Intensive versus Moderate

Transcrição

1 1 This is a supplement to the manuscript entitled Intensive versus Moderate Alveolar Recruitment for Lung Protection Randomized Clinical Trial (Leme et al.) This supplement includes: 1. the original protocol (page 2), 2. the final statistical analysis plan (page 22), and After Cardiac Surgery: a 8 3. the final protocol as published in the ClinicalTrials.gov (page 26). 9 1

2 10 11 Original version of the protocol (as first submitted to the local independent Ethic Committee) 12 2

3 PROJETO DE PESQUISA CLÍNICA Estudo comparativo entre duas estratégias de ventilação mecânica, protetora e convencional, no pós-operatório imediato de cirurgia cardíaca InCor-HCFMUSP São Paulo

4 Índice 1. Informações gerais Introdução Objetivos Plano de estudo Referências bibliográficas

5 Informações gerais Título: Estudo comparativo entre duas estratégias de ventilação mecânica, protetora e convencional, no pós-operatório imediato de cirurgia cardíaca. Pesquisador executante: Dra Márcia Souza Volpe Fisioterapeuta/ UTI cirúrgica Endereço: Rua Cristiano Viana, 463, apt Pinheiros CEP: Pesquisador responsável: Dra Filomena Regina Barbosa Gomes Galas Médica/ Assistente UTI cirúrgica Co-pesquisadores - InCor Alcino Costa Leme Fisioterapeuta/ UTI cirúrgica Clarice Shiguemi Hashizume Fisioterapeuta/ UTI cirúrgica Rafael de Moraes Ianotti Fisioterapeuta/ UTI cirúrgica Dra Emília Nozawa Fisioterapeuta/ Chefe UTI cirúrgica Dra Maria Ignêz Z. Feltrim Fisioterapeuta/ Diretora Dra Ludhmila Abrahão Hajjar - Médica/ Assistente UTI cirúrgica Dr Marcelo Britto Passos Amato - Médico Setores envolvidos no estudo Serviço de Fisioterapia InCor UTI Cirúrgica 5

6 Introdução O manuseio cirúrgico do paciente submetido à cirurgia cardíaca assim como os procedimentos realizados no pós-operatório (PO) vêm sendo estudados e aprimorados ao longo dos últimos anos, contribuindo para a redução da morbidade e mortalidade destes pacientes 1. A atelectasia pulmonar representa um risco potencial de morbidade no pós-operatório, sendo a sua incidência estimada entre 50 e 90% em pacientes adultos submetidos à anestesia geral 2,3. A presença de colapso de tecido pulmonar provoca diminuição da capacidade residual funcional com, conseqüente, aumento do shunt pulmonar, hipoxemia importante, diminuição da complacência pulmonar e aumento do trabalho respiratório. Múltiplos fatores são responsáveis pelo surgimento de atelectasias podendo ser categoricamente divididos em três grupos: 1- compressão mecânica do parênquima pulmonar; 2- absorção do conteúdo gasoso alveolar; 3- disfunção do sistema surfactante 4. A presença de hipoxemia em pacientes no PO de cirurgia cardíaca e com comprometimento da função ventricular é considerada extremamente prejudicial, uma vez que, alterações como acidose metabólica e aumento da freqüência cardíaca (esperadas em uma situação de hipoxemia) deprimem o miocárdio e aumentam seu consumo de oxigênio 5. No entanto, recentemente Reis Miranda e colaboradores ressaltaram que os pacientes no PO de cirurgia cardíaca apresentam um quadro de resposta inflamatória pulmonar muito mais importante do que a simples presença de atelectasias 6. Enquanto pacientes submetidos à anestesia geral possuem uma diminuição de 25% de sua capacidade residual funcional (CRF), pacientes submetidos a revascularização do miocárdio (RM) apresentam diminuição de até 50%. Os autores acreditam que este quadro de disfunção pulmonar importante seja resultado de dois eventos nocivos aos pulmões: 1- o procedimento cirúrgico cardíaco (em associação ou não à circulação extracorpórea) e 2- a estratégia de ventilação mecânica adotada. O conceito de que a ventilação mecânica adotada desde o procedimento cirúrgico cardíaco e durante o período de PO imediato possa ser responsável e/ou intensificar a injúria pulmonar ainda é muito incipiente. Já o conceito de lesão pulmonar induzida pela ventilação mecânica em pacientes com lesão pulmonar aguda (LPA) e/ou SARA (Síndrome da Angústia Respiratória Aguda) está bem solidificado há anos 7. Com a constatação de que a ventilação mecânica pode aumentar 6

7 ou induzir lesão pulmonar nesses pacientes, contribuindo com o aumento da sua mortalidade, surgiu o conceito da estratégia de ventilação mecânica protetora 7-9. Atualmente, o principal objetivo da ventilação mecânica em pacientes com SARA/LPA é manter uma troca gasosa aceitável sem causar lesão adicional aos pulmões. Os principais elementos de uma estratégia de ventilação considerada protetora são a limitação da distensão pulmonar (volumes correntes 6ml/Kg e delta de pressões 16 cmh 2 O) e a manutenção de um volume pulmonar expiratório final suficiente para evitar o colapso alveolar e, assim, evitar a re-abertura alveolar a cada ciclo respiratório 10. Apesar do conceito e uso de estratégias protetoras no PO de cirurgia cardíaca ainda serem recentes, alguns resultados interessantes já podem ser encontrados na literatura. Em 2005, Zupancich e colaboradores mostraram que em pacientes no PO de RM uma estratégia de ventilação mecânica protetora (baseada no uso de baixo volume corrente e altos valores de PEEP [positive end expiratory pressure]) em comparação a uma estratégia com altos volumes correntes e baixos valores de PEEP resultou em menores concentrações de interleucina (IL)-6 e IL-8 no plasma e no lavado broncoalveolar 11. Os autores concluíram que a adoção de uma estratégia de ventilação protetora parece atenuar a resposta inflamatória sistêmica e pulmonar em pacientes submetidos à RM. Reis Miranda e colaboradores, em 2005, mostraram que o uso de uma estratégia protetora em pacientes no PO de RM minimizou a redução da CRF em relação aos pacientes submetidos à estratégia de ventilação convencional 12. Além disso, nenhum dos pacientes submetidos à estratégia protetora apresentou saturação de oxigênio em ar ambiente menor do que 90% no terceiro dia de PO, enquanto que, no grupo submetido à estratégia convencional, cerca de 40% dos pacientes apresentaram hipoxemia. No InCor - HCFMUSP, a estratégia de ventilação mecânica adotada no PO imediato de cirurgia cardíaca é estabelecida segundo uma rotina que foi instituída anos atrás. Condutas com o objetivo de melhorar a troca gasosa, como, uso de valores mais altos de PEEP e/ou de manobras de recutamento alveolar, são adotadas apenas após a constatação de hipoxemia por meio de avaliação gasométrica 13. Além disso, o conceito de proteger o tecido pulmonar da lesão induzida pela ventilação mecânica é restrito a limitação do uso de altas pressões inspiratórias nas vias aéreas, sem grandes preocupações com a adoção de estratégias que possam minimizar a ocorrência de possíveis complicações pulmonares no pós-operatório. Portanto, baseado nas evidências científicas atuais, faz-se necessário a realização de um estudo que verifique se a adoção de uma estratégia de ventilação protetora no PO 7

8 imediato de cirurgia cardíaca resulta em menor incidência de complicações pulmonares, que poderá implicar em menor tempo de internação em unidade de terapia intensiva e internação hospitalar com, conseqüentemente, redução do ônus do tratamento. 8

9 Objetivos Objetivo primário: Analisar o impacto de duas estratégias de ventilação mecânica, protetora e convencional, em pacientes no PO imediato de cirurgia cardíaca sobre a incidência de complicações pulmonares. Objetivos secundários Comparar as duas estratégias em relação aos seus efeitos sobre mecânica pulmonar, troca gasosa, disfunção do sistema surfactante e hemodinâmica. Identificar o impacto das duas estratégias sobre o tempo de internação em unidade de terapia intensiva e hospitalar. 9

10 Plano de estudo 4.1 Local de estudo Este estudo será realizado nas unidades de terapia intensiva cirúrgica do InCor HCFMUSP. 4.2 Amostra Critérios de inclusão Pacientes no POI de RM, troca ou plástica de valva aórtica ou mitral, idade > 18 e < 80 anos, ausência de cirurgia cardíaca prévia e doença pulmonar prévia, fração de ejeção de ventrículo esquerdo > 35%, CEC < 120 minutos, pressão de artéria pulmonar média < 35 mmhg, IMC < 35 Kg/m 2, volemia ajustada (delta de pressão de pulso [dpp] < 13%, em ritmo sinusal e sob sedação ou raising legs negativo) e relação PaO 2 /FiO 2 < 250. Critérios de exclusão Instabilidade hemodinâmica (PAM<60mmHg), necessidade de noradrenalina >2μg/Kg/min, arritmias agudas, sangramento associado a instabilidade hemodinâmica, necessidade de re-operação e/ou assistência circulatória mecânica, presença de fístula broncopleural, pneumotórax e/ou drenos borbulhantes, suspeita de alteração neurológica. 4.3 Monitorização hemodinâmica e respiratória Os pacientes serão monitorizados conforme rotina padrão da unidade. Os traçados gráficos e valores numéricos das variáveis hemodinâmicas e a concentração expirada de CO 2 (EtCO 2 ) serão visualizados em um monitor digital (Dixtal). As variáveis hemodinâmicas analisadas serão: freqüência cardíaca (FC), pressões arteriais sistólica (PAS), diastólica (PAD) e média (PAM), obtidas por meio de um cateter arterial invasivo, saturação periférica de oxigênio (SpO 2 ) e pressão venosa central (PVC). As variáveis respiratórias (freqüência respiratória [f], volume corrente exalado [VC EX ], pressão de platô [P PLATÔ ], complacência do sistema respiratório [C SR ], resistência das vias aéreas [R VA ] e presença de auto-peep) serão obtidas na tela do ventilador (Galileo Gold - Hamilton). O cálculo da dpp (variável estabelecida como critério de inclusão) será feito no monitor Dixtal que possui uma ferramenta específica para sua realização 14. No momento do 10

11 cálculo o VC ajustado no ventilador será aumentado para 10mL/Kg e a f mantida em 12 irpm. Após o cálculo, o VC e a f serão reajustados nos valores iniciais. 4.4 Protocolo Os pacientes serão inicialmente ventilados no modo assisto controlado com VC de 8mL/Kg (peso ideal), freqüência respiratória de 12 irpm, relação I:E de 1:2, pausa inspiratória de 10%, PEEP de 5 cmh 2 O e FiO 2 de 0,6. Após a devida monitorização será coletada uma amostra sanguínea para gasometria arterial. Caso o paciente atenda aos critérios de inclusão será realizada a randomização por sorteio (envelope fechado) para um dos dois grupos do estudo. Obtenção da curva pressão/volume (curva P/V) Após a randomização, os pacientes serão desconectados do ventilador por 10 segundos (homogeneização da história pulmonar). Em seguida será realizada uma curva P/V do tipo fluxo contínuo, utlizando-se uma ferramenta do ventilador Galileo Gold, que atinge uma pressão inspiratória máxima de 40 cmh 2 O e utiliza uma FiO 2 1,0. Ao término da curva P/V os pacientes serão ventilados de acordo com os parâmetros iniciais por cinco minutos e, em seguida, serão ventilados de acordo com o grupo de estudo sorteado. Após 4 horas de ventilação do protocolo, uma segunda curva P/V será obtida. Durante a obtenção das curvas P/V os pacientes não deverão apresentar comando neural respiratório, portanto, se necessário, os pacientes serão sedados (fentanil 0,5-2μg//Kg intravenoso em bolus) e curarizados (cisatracúrio 0,8 mg/kg) por um curto período que não prolongará o tempo de ventilação mecânica invasiva. Grupos do estudo: 1- Grupo protetor Inicialmente será realizado o procedimento de aspiração endotraqueal e instalado um sistema fechado de aspiração. Em seguida, os pacientes serão submetidos a uma manobra de recrutamento alveolar (MRA) por dois minutos em pressão controlada com PEEP 30 cmh 2 O, delta de pressão (diferença entre a pressão inspiratória e a PEEP) de 15 cmh 2 O, freqüência respiratória de 15 irpm, FiO 2 para manter a SpO 2 > 92%. Após a manobra, os pacientes serão ventilados por um período mínimo de quatro horas em pressão controlada (modo assisto 11

12 controlado), com uma pressão inspiratória (PI) necessária para garantir um VC exalado 6mL/Kg, respeitando um delta de pressão 16 cmh 2 O, PEEP 12 cmh 2 O, f para manter um EtCO 2 entre 35 e 40 mmhg e relação I:E de 1:2. 2- Grupo convencional Inicialmente será realizado o procedimento de aspiração endotraqueal e instalado um sistema fechado de aspiração. Em seguida, os pacientes serão submetidos a uma MRA realizada na modalidade pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) que consistirá em três insuflações sustentadas de 20 cmh 2 O, com duração de 30 segundos cada, com FiO 2 a 0,6. Nos primeiros dois intervalos de cada manobra de 30 segundos, o ventilador será convertido para a modalidade inicial com VC de 8 ml/kg, com PEEP de 5 cmh 2 O, FiO 2 de 0,6, f de 12 irpm, durante cinco ciclos. Após a terceira insuflação de 30 segundos, o ventilador será convertido para a modalidade volume controlado (modo assisto controlado) com VC de 8 ml/kg, respeitando uma P PLATÔ < 32 cmh 2 O, f para manter um EtCO 2 entre 35 e 40 mmhg, PEEP de 8 cmh 2 O, FiO 2 para manter uma SpO 2 92%, relação I:E de 1:2, pausa inspiratória de 10% e onda de fluxo decrescente por um período mínimo de quatro horas. Considerações para ambos os grupos O aumento da freqüência respiratória durante o período de quatro horas será limitado até a detecção de auto-peep visualizado por meio da análise da curva de fluxo no tempo. Caso ocorra desconexão acidental do ventilador os pacientes serão submetidos à nova MRA de acordo com o seu grupo de estudo. Durante o período de ventilação por quatro horas, caso o paciente apresente agitação psicomotora ou assincronia com o ventilador caracterizada por freqüência respiratória > 30 irpm e/ou expiração forçada, será feito sedação intermitente (fentanil 0,5-2μg/Kg intravenoso em bolus). A FiO 2 será reduzida até 0,4 de acordo com a oximetria de pulso tolerando-se uma SpO 2 92%. Após o período de quatro horas, os pacientes serão ventilados no modo ventilação mandatória intermitente sincronizada (SIMV) com pressão suporte (PS) de 15 cmh 2 O e será iniciado o desmame da ventilação mecânica conforme protocolo da instituição (anexo 1). Assim que o paciente apresentar os critérios exigidos para interrupção da ventilação 12

13 invasiva será extubado e fará uso de oxigenoterapia para manter uma SpO 2 92%. 4.5 Coleta de dados As variáveis hemodinâmicas (FC, PAS, PAD, PAM, PVC) e ventilatórias (C SR, R VA, P PLATÔ, VC EX, f, EtCO 2 ) serão coletadas no momento basal (pré randomização), nos primeiros 15 e 30 minutos após a intervenção (tempo zero) e a cada uma hora após o tempo zero até a extubação do paciente. A gasometria arterial será analisada no momento basal, 15 minutos e 4 horas após o início do período de ventilação do protocolo. Durante a realização da MRA serão registrados os menores valores de PAM e PVC atingidos e o tempo necessário para recuperação dos seus valores iniciais após a interrupção da manobra. A incidência de complicações pulmonares será avaliada de acordo com escala de 1 a 4 (por um investigador cego ao estudo) segundo a definição de Kroenke e colaboradores (anexo 2) 15. A complicação pulmonar será considerada clinicamente significante quando apresentar 2 ou mais itens de grau 2 ou 1 item dos graus 3 ou 4, conforme estudo de Hulzebos e colaborades que a utilizaram para caracterizar a incidência de complicações pulmonares no PO de RM 16. Os dados de radiografia de tórax (analisada por um investigador cego ao estudo), SpO 2 em ar ambiente, intensidade de dor na ferida operatória (avaliada utilizando-se escala analógica visual), necessidade de uso de ventilação não invasiva, exercícios com pressão positiva e o número de sessões de fisioterapia realizados serão registrados durante os cinco primeiros dias de pós-operatório. Esses dados complementarão a análise para o levantamento de incidência de complicações pulmonares. Serão registrados o tempo de ventilação mecânica invasiva, de internação em unidade de terapia intensiva e de internação hospitalar. 4.6 Fluxograma do protocolo: seqüência de eventos e coleta de dados. 13

14 Método estatístico Tamanho da amostra Considerando-se uma incidência de 30% de complicações pulmonares no PO de cirurgia cardíaca e uma diferença entre os grupos do estudo de 15% para alcançar um poder estatístico de 90% e assumindo como significativo um α < 0,05 o tamanho da amostra necessária será de 322 pacientes. Uma análise interina será realizada quando estiverem incluídos 160 pacientes, ou seja, 50% da amostra. Análise estatística A análise estatística será realizada utilizando-se o programa SPSS. Os dados serão expressos em média e desvio padrão. As variáveis dos dois grupos serão comparadas por meio do Teste T de Student ou Mann-Whitney no caso de distribuição não paramétrica. As variáveis funcionais serão avaliadas entre si ao longo do tempo pelo teste de Análise de Variância (ANOVA) two-way para medidas repetidas ou de Kruskal Wallis (distribuição não paramétrica). O nível de significância será fixado em 0,05. A duração da internação UTI/ hospitalar será analisada com a curva de Kaplan-Meyer e Log-Rank tests. 14

15 Riscos envolvidos A nova estratégia de ventilação mecânica proposta, intitulada de protetora, para o PO imediato de cirurgia cardíaca oferece riscos mínimos ao paciente. A literatura sobre uso de manobras de recrutamento alveolar e valores moderados de PEEP em pacientes no pós-operatório e com lesão pulmonar aguda é extensa. Embora existam resultados contraditórios em relação aos seus benefícios, atualmente recomenda-se o uso de estratégias para minimizar o colapso alveolar desde o intra-operatório 17. Além disso, o uso de manobras de recrutamento alveolar e valores moderados de PEEP são adotados freqüentemente no InCor sem prejuízos aos pacientes 13,18. Embora a nova manobra de recrutamento proposta seja distinta da manobra realizada atualmente (pressão controlada versus CPAP, respectivamente) existem estudos mostrando que o recrutamento realizado em pressão controlada resulta em menor repercussão hemodinâmica do que o realizado em CPAP, o que contribui para justificar a segurança do estudo proposto Orçamento Os exames laboratoriais e complementares fazem parte da rotina de pós-operatório da instituição não implicando em custos adicionais. Não serão necessárias a contratação de recursos humanos e a aquisição de materiais permanentes ou de consumo para a realização deste projeto de pesquisa. 4. Referências bibliográficas 1- Califf RM, Harrell Jr. FE, Lee KL et al. The evolution of medical and surgical therapy for coronary artery disease: a 15-year perspective. JAMA 1989; 261: Moller JT, Johannessen NW, Berg H et al. Hypoxaemia during anaesthesia-an observer study. Br J Anaesth 1991; 66: Lundquist H, Hedenstierna G, Strandberg A et al. CT-assessment of dependent lung densities in man during general anaesthesia. Acta Radiol 1995; 36: Joyce CJ, Williams AB. Kinetics of absorption atelectasis during anesthesia: a mathematical model. J Appl Physiol 1999; 86:

16 Iglézias JCR, Oliveira Jr. JL, Dallan LAO, Lourenção Jr. A, Stolf NAG. Preditores de mortalidade hospitalar no paciente idoso portador de doença arterial coronária. Rev Bras Cir Cardiovasc 2001;16(2): Reis Miranda D, Gommers D, Papadakos PJ, Lachmann B. Mechanical Ventilation Affects Pulmonary Inflammation in Cardiac Surgery Patients: The Role of the Open- Lung Concept. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 2007; 21(2): Amato MBP, Barbas CSV, Medeiros DM, Magaldi RB, Schettino GP, Lorenzi-Filho G, Kairalla RA, Deheinzelin D, Munoz C, Oliveira R, et al. Effect of a Protective- Ventilation Strategy on Mortality in the Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 1998; 338(6): Lachmann B. Open up the lung and keep the lung open. Intensive Care Med 1992; 18: Ranieri VM, Giunta F, Suter PM, Slutsky AS. Mechanical ventilation as a mediator of multisystem organ failure in acute respiratory distress syndrome. Jama 2000; 284: Amato MBP, Carvalho CRR, Isola A, Vieira S, et al. III Consenso Brasileiro de Ventilação Mecânica. Ventilação mecânica na Lesão Pulmonar Aguda (LPA)/ Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA). J Bras Pneumol 2007; 33(Supl 2):S 119-S Zupancich E, Paparella D, Turani F, Munch C, Rossi A, Massaccesi S, Ranieri M. Mechanical ventilation affects inflammatory mediators in patients undergoing cardiopulmonary bypass for cardiac surgery: A randomized clinical trial. J Thorac Cardiovasc Surg 2005;130: Reis Miranda D, Struijs A, Koetsier P, van Thiel R, Schepp R, Hop W, Klein J, Lachmann B, Bogers AJJC, Gommers D. Open lung ventilation improves functional residual capacity after extubation in cardiac surgery. Crit Care Med 2005; 33 (10): Auler JO, Nozawa E, Toma EK, Degaki KL, Feltrim MI, Malbouisson LMS. Manobra de recrutamento alveolar na reversão da hipoxemia no pós-operatório imediato em cirurgia cardíaca. Rev Bras Anestesiol 2007; 57 (5): Auler JO, Galas F, Hajjar L, Santos L, Carvalho T, Michard F. Online monitoring of pulse pressure variation to guide fluid therapy after cardiac surgery. Anesth Analg 2008;106:

17 Kroenke K, Lawrence VA, Theroux JF, Tuley MR. Operative risk in patients with severe obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med1992; 152: Hulzebos EHJ, Helders PJM, Favié NJ, De Bie RA, Riviere AB, Van Meeteren NLU. Preoperative intensive inspiratory muscle training to prevent postoperative pulmonary complications in high-risk patients undergoing CABG surgery. A randomized clinical trial. JAMA 2006; 296 (15): Auler JOC, Galas FRBG, Hajjar LA. Ventilação mecânica no intra-operatório. III Consenso brasileiro de ventilação mecânica. J Bras Pneumol 2007;33(Supl 2):S 137-S Malbouisson LMS, Britto M, Carmona MJC, Auler JO. Impacto hemodinâmico de manobra de recrutamento alveolar em pacientes evoluindo com choque cardiogênico no pós-operatório imediato de revascularização do miocárdio. Rev Bras Anestesiol 2008; 58 (2): Celebi S, Koner O, Menda F, Korkut K, Suzer K, Cakar N. The pulmonary and hemodynamics effects of two different recruitment maneuvers after cardiac surgery. Anesth Analg 2007;104:

18 Anexo 1 Fluxograma de desmame da ventilação mecânica

19 Anexo 2. Definição de complicações pulmonares no pós-operatório (adaptado de Kroenke e colaboradores) 15. Definição de complicações pulmonares no pós-operatório Grau 1 Tosse seca Microatelectasias: achados pulmonares anormais e T > 37,5 C sem outra causa documentada; radiografia de tórax normal ou indisponível Dispnéia sem causa documentada Grau 2 Tosse produtiva sem causa documentada Broncoespasmo que resulte em mudança na terapia Hipoxemia: gradiente alvéolo arterial > 29 e dispnéia ou sibilos Atelectasias: confirmada pela radiografia de tórax e T > 37,5 C ou achados pulmonares anormais Hipercarbia transitória necessitando de intervenção Reação adversa a medicação pulmonar Grau 3 Derrame pleural com necessidade de toracentese Suspeita de pneumonia: evidência radiológica sem confirmação bacteriológica Pneumonia confirmada: evidência radiológica com confirmação do organismo patológico (cultura ou Gram stain) Pneumotórax Re-intubação resultando em um período de ventilação < 48 horas Grau 4 Insuficiência ventilatória: ventilação no PO imediato ou re-intubação com um período de ventilação > 48 horas 19

20 401 20

21 402 21

22 Statistical Analysis Plan (This is the final version of the statistical analysis plan after changes in the original one described in section 4.7, page 14, written in Portuguese.) 22

23 Primary Outcome and Analyses Severity of pulmonary complications in the post-operative period. Participants will be followed for the duration of hospital stay, an expected average stay of 12 days after surgery. Severity of pulmonary complications will be analyzed using a score of pulmonary complications adapted from previous publications 1,2, with 5 degrees, where the higher one means death before hospital discharge, and degree (4) means the need of mechanical ventilation for more than 48 hours after surgery, or after reintubation. The comparison will use this ordinal variable, representing the highest score achieved during the post-operative period. The comparison between arms will be made through ordinal regression and Mann-Whitney U test. Power and Sample Size The study was designed to have 90% power to detect a difference in the incidence of major pulmonary complications between the Moderate-RS (expected incidence of 30% 1,3 ) and Intensive-RS (expected incidence of 15%), at a two-sided alpha error of 5%. This generated the sample size of 322 patients, rounded to 320. Interim Analyses An independent data and safety monitoring committee will perform an interim analysis after enrollment of 50% of patients (N=160). The analysis was designed to assess safety, by considering two secondary outcomes: hospital mortality and barotrauma incidence. The significance level planned for this safety analysis is P=0.01, for any of secondary outcomes Regarding the main outcome, there was no stopping rule for efficacy or futility. Thus, if there was no side effects, they trial has to be completed, and the final analysis will not be adjusted for multiplicity, keeping the overall significance level of P=

24 Pre-specified Secondary Outcomes and Analysis Length of ICU stay - defined as the time from the day of surgery up to ICU discharge, an expected average of 6 days, and maximum censoring at day 28 after surgery. Length of ICU stay will be analyzed through Kaplan-Meyer curves (log-rank test), where the time to event will be the time of discharge from the ICU. The censoring will be performed at 28 days. Patients dying before leaving the ICU will be censored as not discharged from ICU at day 28. Length of hospital stay defined as time from the day of surgery up to Hospital discharge, an expected average of 12 days, and maximum censoring at day 28 after surgery. Length of hospital stay will be analyzed through Kaplan-Meyer curves (log-rank test), where the time to event is the time of discharge from the Hospital. The censoring will be performed at 28 days. Patients dying before leaving the Hospital will be censored as not discharged from Hospital at day 28. Incidence of barotrauma analyzed during five days after surgery and confirmed by X-ray. It will be tested with Chi-Squred or Fisher exact test. Hospital mortality - analyzed from the day of surgery up to Hospital discharge or hospital death, with no maximum censoring. Hospital mortality will be tested with logistic regression or Chi-Squared test Exploratory Analysis Baseline characteristics, follow-up of physiological variables and clinical outcomes will be compared on an intention-to-treat basis according to randomized study strategy. Continuous variables will be compared using t-tests or repeated measures ANOVA, looking for interactions between strategy and time (All patients are planned to have a common and 24

25 standardized baseline assessment, before changing ventilator settings. This reference will be the first level for the time-factor used in the two-way ANOVA). Categorical variables will be compared using Fisher s exact test or likelihood-ratio tests. Adjustments for multiplicity of comparisons (Bonferroni) are planned to be applied for the post-hoc secondary outcomes, but not for the primary outcome or for the pre-specified secondary outcomes. A two-sided P-value <0.05 will be considered significant for all outcomes analyzed, including those submitted to multiplicity correction. The statistical analysis will be performed using SPSS version 19.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois)

26 Final protocol as published in the ClinicalTrials.gov (Protocol modifications were: 1) tidal volume in the control arm was reduced from 8 to 6 ml/kg/ibw, and 2) PEEP in the experimental arm was increased from 12 to 13 cmh 2 O)

27 470 Intensive Alveolar Recruitment Protocol After Cardiac Surgery Sponsor: University of São Paulo, São Paulo, Brazil Collaborator: InCor Heart Institute, São Paulo, Brazil Clinical Trials.gov identifier: NCT Published on December, Official Title: Comparison of Two Protective Mechanical Ventilation Strategies After Cardiac Surgery: Aggressive Versus Moderate Alveolar Recruitment Strategies Purpose The purpose of this study is to evaluate prospectively the impact of two protective mechanical ventilation strategies, both using low-tidal volume ventilation (6 ml/kg/ibw) after cardiac surgery. The study will select patients presenting signals of deficient gas exchange (PaO 2 /FIO 2 < 250 at a PEEP of 5 cmh 2 O) in the immediate post-operative period. An aggressive alveolar recruitment protocol applying opening pressures of 45 cmh 2 O, followed by ventilation with PEEP = 13 cmh 2 O, will be compared to the standard alveolar recruitment protocol of the institution, where an opening pressure of 20 cmh 2 O in the airways is followed by ventilation with PEEP = 8 cmh 2 O. After a stabilizing period of four hours of controlled mechanical ventilation, the patients will follow the routine weaning protocol and physiotherapy protocol of the institution Background and Study Hypothesis 27

28 The postoperative period of cardiac surgery is associated with the development of pulmonary complications 1. Functional residual capacity can be reduced up to 50% and pulmonary volumes may be decreased until three months after surgery 4. Lung injury is the result of pulmonary inflammation (activated by cardiopulmonary bypass, the surgical procedure itself and ischemia-reperfusion injury), the adopted mechanical ventilation strategy and a consequence of previous cardiac and/or pulmonary dysfunction 5,6. The use of protective mechanical ventilation strategies with low tidal volumes since the immediate postoperative period, or since the operating room, has been shown to attenuate and prevent lung injury in previous studies with high-risk patients 4,6,7. A more complex topic, however, has been the proof of the additional benefit of alveolar recruitment maneuvers during the brief period of mechanical ventilation after surgery. While the experimental evidence suggests that the use of an open lung approach could minimize the shearing forces in the lung parenchyma, enhancing the protection afforded by low tidal volume ventilation 8-10, innumerous concerns about the hemodynamic side effects, and the possibility of barotrauma have prevented the routine use of intensive alveolar recruitment protocols 11,12. Another matter of concern is the net efficacy of a recruitment maneuver applied in the post-operative period, instead of the intra-operative period 4. Thus, this study will compare the impact of two protective mechanical ventilation strategies, both using low-tidal volume ventilation (6 ml/kg/ibw) after cardiac surgery, in a selective population of patients presenting signals of deficient gas exchange (PaO 2 /FIO 2 < 250 at a PEEP of 5 cmh 2 O) in the immediate post-operative period. In a previous study at this institution, this subgroup of patients was shown to be at higher risks of postoperative pulmonary complications (ref?). During the short period of controlled mechanical ventilation 28

29 after the patient arrival from the operating theater, an aggressive alveolar recruitment protocol applying opening pressures of 45 cmh2o, followed by ventilation with PEEP = 13 cmh 2 O, will be compared to the standard alveolar recruitment protocol of the institution, where an opening pressure of 30 cmh2o in the airways is followed by ventilation with PEEP = 8 cmh 2 O. After a stabilizing period of four hours of controlled mechanical ventilation, the patients will follow the routine weaning protocol and physiotherapy protocol of the institution The study hypothesis is that the aggressive alveolar recruitment strategy might help in the reversal of collapse created during the surgery and short term mechanical ventilation during anesthesia and patient transportation. Previous studies have shown that this effect may extend to the post-extubation period, impairing lung function for a few days. Thus, we will test if the effect of an aggressive alveolar recruitment protocol will be translated in a better lung compliance, better gas exchange, and fewer pulmonary complications in the post-operative periods (this latter is going to be our primary outcome). Analysis of the length of stay will be also scrutinized, consisting in our secondary outcome. All hemodynamic complications will be reported, since we can also anticipate that events of hemodynamic impairment may be more frequent in the aggressive recruitment arm, eventually obscuring the expected benefits Methods/ Design This is a prospective single-center open randomized controlled trial comparing moderate to aggressive alveolar recruitment strategies after cardiac surgery Eligibility criteria Inclusion Criteria: only patients meeting all criteria may be included 29

30 Immediate postoperative period of myocardial revascularization and/or heart valve surgery (aortic and/or mitral) Age > 18 years and < 80 years No previous pulmonary disease Left ventricular ejection fraction > 35% Body mass index < 40 kg/m 2 Oxygen index (PaO 2 /FiO 2 ) < 250 Corrected volemic status (negative raising legs mean arterial pressure [MAP] variation < 10%) Written inform consent Exclusion Criteria: MAP < 60mmHg Noradrenaline > 2 micrograms/kg/min Acute arrhythmias Blooding associated to hemodynamic instability Need of re-surgery and/or mechanical circulatory assistance Suspicion of neurological alteration Chest tube with persistent air leak Randomization and study treatment All postoperative patients will be admitted to the intensive care unit (ICU) and will be ventilated with volume-controlled ventilation, V T =6 ml/kg/pbw, FiO 2 of 60% and PEEP of 5 cmh 2 O. After confirming all entry criteria, patients will be randomly assigned, in a 1:1 ratio, to one of two treatment arms. 30

31 Experimental arm: Intensive Alveolar Recruitment Group Recruitment with opening pressures of 45 cmh 2 O in the airways, followed by ventilation with PEEP = 13 cmh 2 O, during 4 hours of protective mechanical ventilation with V T = 6 ml/kg/ibw. Active comparator arm: Moderate Alveolar Recruitment Recruitment with opening pressures of 20 cmh 2 O in the airways, followed by ventilation with PEEP = 8 cmh 2 O, during 4 hours of protective mechanical ventilation with VT = 6 ml/kg/ibw. After a stabilizing period of four hours of controlled mechanical ventilation, the patients will follow the routine weaning protocol and physiotherapy protocol of the institution Primary Outcome Measures Severity of pulmonary complications in the post-operative period [Time Frame: Participants will be followed for the duration of hospital stay, an expected average stay of 12 days after surgery]. Score of pulmonary complications adapted from previous publications 1,2, with 5 degrees, where the higher one means death before hospital discharge, and degree (4) means the need of mechanical ventilation for more than 48 hours after surgery or after reintubation. The comparison will use this ordinal variable, representing the highest score achieved during the post-operative period. The comparison between arms will be made through the Mann-Whitney U test Secondary Outcome Measures 31

32 Length of ICU stay [Time Frame: From the day of surgery up to ICU discharge, an expected average of 6 days, and maximum censoring at day 28 after surgery] Days since surgery until ICU discharge, analyzed through Kaplan-Meyer curves (log-rank test), where the time to event is the time of discharge from the ICU. The censoring will be performed at 28 days. Patients dying before leaving the ICU will be censored as not discharged from ICU at day 28. Length of hospital stay [Time Frame: From the day of surgery up to Hospital discharge, an expected average of 12 days, and maximum censoring at day 28 after surgery] Days since surgery until Hospital discharge, analyzed through Kaplan-Meyer curves (log-rank test), where the time to event is the time of discharge from the Hospital. The censoring will be performed at 28 days. Patients dying before leaving the Hospital will be censored as not discharged from Hospital at day 28. Incidence of barotrauma [Time Frame: Five days after surgery] Confirmed by X-ray. Test with logistic regression. Hospital mortality [Time Frame: From the day of surgery up to Hospital discharge or death, an expected average of 12 days, with no maximum censoring] Deaths occurred during hospital stay, tested with logistic regression. Estimated Enrollment The study was designed to have 90% power to detect a difference in the incidence of major pulmonary complications between the Moderate (expected incidence of 30%) and Intensive arm (expected incidence of 15%), at a two-sided alpha error of 5%. This generated the sample size of 322 patients, rounded to

33 References 1. Hulzebos EH, Helders PJ, Favie NJ, De Bie RA, Brutel de la Riviere A, Van Meeteren NL. Preoperative intensive inspiratory muscle training to prevent postoperative pulmonary complications in high-risk patients undergoing CABG surgery: a randomized clinical trial. JAMA. Oct ;296(15): Kroenke K, Lawrence VA, Theroux JF, Tuley MR, Hilsenbeck S. Postoperative complications after thoracic and major abdominal surgery in patients with and without obstructive lung disease. Chest. Nov 1993;104(5): Futier E, Constantin JM, Paugam-Burtz C, et al. A trial of intraoperative low-tidalvolume ventilation in abdominal surgery. N Engl J Med. Aug 2013;369(5): Reis Miranda D, Struijs A, Koetsier P, et al. Open lung ventilation improves functional residual capacity after extubation in cardiac surgery. Crit Care Med. Oct 2005;33(10): Paparella D, Yau TM, Young E. Cardiopulmonary bypass induced inflammation: pathophysiology and treatment. An update. Eur J Cardiothorac Surg. Feb 2002;21(2): Miranda DR, Gommers D, Papadakos PJ, Lachmann B. Mechanical ventilation affects pulmonary inflammation in cardiac surgery patients: the role of the open-lung concept. J Cardiothorac Vasc Anesth. Apr 2007;21(2): Zupancich E, Paparella D, Turani F, et al. Mechanical ventilation affects inflammatory mediators in patients undergoing cardiopulmonary bypass for cardiac surgery: a randomized clinical trial. J Thorac Cardiovasc Surg. Aug 2005;130(2): Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM, et al. Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. Feb ;338(6): Dyhr T, Laursen N, Larsson A. Effects of lung recruitment maneuver and positive end-expiratory pressure on lung volume, respiratory mechanics and alveolar gas mixing in patients ventilated after cardiac surgery. Acta Anaesthesiol Scand. Jul 2002;46(6): Dyhr T, Nygard E, Laursen N, Larsson A. Both lung recruitment maneuver and PEEP are needed to increase oxygenation and lung volume after cardiac surgery. Acta Anaesthesiol Scand. Feb 2004;48(2): Celebi S, Koner O, Menda F, Korkut K, Suzer K, Cakar N. The pulmonary and hemodynamic effects of two different recruitment maneuvers after cardiac surgery. Anesth Analg. Feb 2007;104(2): Nielsen J, Ostergaard M, Kjaergaard J, et al. Lung recruitment maneuver depresses central hemodynamics in patients following cardiac surgery. Intensive Care Med. Sep 2005;31(9):