Osistema nervoso motor (eferente) tem dois componentes:

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1 2 Sistema Nervoso Autônomo ORGANIZAÇÃO E CARACTERÍSTICAS GERAIS DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO RECEPTORES AUTÔNOMOS RESUMO Osistema nervoso motor (eferente) tem dois componentes: o somático e o autônomo. Esses dois sistemas diferem em muitos aspectos, mas são caracterizados principalmente pelos tipos de órgãos efetores que inervam e pelos tipos de função que controlam. O sistema nervoso somático é um sistema motor voluntário, sob controle consciente. Cada uma de suas vias consiste em um neurônio motor e em fibras musculares esqueléticas que ele inerva. O corpo celular do neurônio motor localiza-se no sistema nervoso central (SNC), no tronco encefálico ou na medula espinal, e estabelece conexões sinápticas diretamente com o músculo esquelético, o órgão efetor. O neurotransmissor acetilcolina () é liberado dos terminais pré-sinápticos dos neurônios motores e ativa os receptores nicotínicos localizados na placa motora do músculo esquelético. Um potencial de ação no neurônio motor produz um potencial de ação na fibra muscular, levando à contração do músculo. (Para uma abordagem completa sobre o sistema nervoso somático, veja o Capítulo 1.) O sistema nervoso autônomo é um sistema involuntário que controla e modula basicamente as funções das vísceras. Cada via no sistema nervoso autônomo consiste em dois neurônios: um neurônio pré-ganglionar e um neurônio pós-ganglionar. O corpo celular de cada neurônio pré-ganglionar se situa no SNC. Os axônios desses neurônios pré-ganglionares fazem sinapse com os corpos celulares dos neurônios pós-ganglionares em um dos vários gânglios autônomos localizados fora do SNC. Os axônios dos neurônios pós-ganglionares, então, se dirigem para a periferia, onde fazem sinapse nos órgãos efetores viscerais, tais como o coração, os bronquíolos, o músculo liso vascular, o sistema gastrointestinal, a bexiga urinária e a genitália. Todos os neurônios pré-ganglionares do sistema nervoso autônomo liberam. Os neurônios pós-ganglionares liberam ou norepinefrina (noradrenalina), ou, em alguns casos, neuropeptídeos. ORGANIZAÇÃO E CARACTERÍSTICAS GERAIS DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO O sistema nervoso autônomo apresenta duas divisões principais: a simpática e a parassimpática, que freqüentemente complementam uma a outra na regulação do funcionamento dos órgãos. Uma terceira divisão do sistema nervoso autônomo, o sistema nervoso entérico, localiza-se em plexos do sistema gastrointestinal. (O sistema nervoso entérico será discutido no Capítulo 8.) A organização do sistema nervoso autônomo está resumida na Figura 2-1 e na Tabela 2-1. As divisões simpática e parassimpática estão representadas na figura e, para facilitar uma comparação, incluiu-se também o sistema nervoso somático. Terminologia Os termos simpático e parassimpático são estritamente anatômicos e se referem à origem anatômica dos neurônios pré-ganglionares no SNC. Os neurônios pré-ganglionares da divisão simpática se originam na medula toracolombar. Os neurônios pré-ganglionares da divisão parassimpática se originam no tronco encefálico e na medula sacral (ver Tabela 2-1). Os termos adrenérgico e colinérgico são usados para descrever os neurônios de ambas as divisões, de acordo 6

2 Sistema Nervoso Autônomo 7 SISTEMA NERVOSO CENTRAL ÓRGÃOS EFETORES Somático Motoneurônio N Músculo esquelético Simpático Pré-ganglionar N Pós-ganglionar NE α 1 α 2 β 1 Músculo liso, glândulas N Pós-ganglionar β 2 M Glândulas sudoríparas* Parassimpático Pré-ganglionar N Pós-ganglionar M Músculo liso, glândulas Medula Adrenal Pré-ganglionar N Para a circulação Epinefrina (80%) Norepinefrina (20%) Medula Adrenal Figura 2-1 Organização do sistema nervoso autônomo. O sistema nervoso somático foi incluído para comparação., Acetilcolina; M, receptor muscarínico; N, receptor nicotínico; NE, norepinefrina. * Glândulas sudoríparas têm inervação simpática colinérgica. Tabela 2-1 Organização do Sistema Nervoso Autônomo Características Divisão Simpática Divisão Parassimpática Sistema Nervoso Somático* Origem dos neurônios pré- Segmentos T1-L3 da medula Núcleos dos NC III, VII, IX e X; ganglionares espinal (toracolombar) segmentos S2-S4 da medula espinal (craniossacral) Localização do gânglio autônomo Paravertebral e pré-vertebral Dentro ou próximo dos órgãos efetores Comprimento dos axônios pré- Curto Longo ganglionares Comprimento dos axônios pós- Longo Curto ganglionares Órgãos efetores Músculo liso; músculo cardíaco; Músculo liso; músculo cardíaco; Músculo esquelético glândulas glândulas Tipo de neurotransmissor e /receptor nicotínico /receptor nicotínico receptor no gânglio Neurotransmissor em órgãos Norepinefrina (exceto glândulas efetores sudoríparas) Tipos de receptores em órgãos 1, 2, 1, 2 Muscarínico Nicotínico efetores, Acetilcolina; NC, nervo craniano. *O sistema nervoso somático é incluído para comparação.

3 8 Fisiologia com o neurotransmissor que eles sintetizam e liberam. Neurônios adrenérgicos liberam norepinefrina; os receptores para a noradrenalina, nos órgãos efetores, são chamados de receptores adrenérgicos. Estes podem ser ativados pela norepinefrina, que é liberada pelos neurônios adrenérgicos, ou pela epinefrina (adrenalina), que é secretada na circulação pela medula adrenal. Os neurônios colinérgicos liberam ; os receptores de são chamados receptores colinérgicos. Resumindo, tanto os neurônios pré-ganglionares da divisão simpática quanto os neurônios pré-ganglionares da divisão parassimpática liberam e, assim, são chamados de colinérgicos. Os neurônios pós-ganglionares podem ser também adrenérgicos (liberam noradrenalina) ou colinérgicos (liberam ). A maioria dos neurônios pós-ganglionares é colinérgica; os neurônios pós-ganglionares simpáticos podem ser adrenérgicos ou colinérgicos. Sistema Nervoso Simpático Quando uma pessoa é exposta a uma situação de estresse o sistema nervoso simpático é ativado, em uma resposta conhecida por luta-ou-fuga, que inclui o aumento da pressão arterial, do fluxo sangüíneo para ativar os músculos, da taxa metabólica, da concentração de glicose no sangue, da atividade cerebral e do estado de alerta. Apesar de essa resposta, por si, ser raramente empregada, o sistema nervoso simpático atua continuamente para modular as funções de vários órgãos, como o coração, os vasos sangüíneos, o sistema gastrointestinal, os brônquios e as glândulas sudoríparas. A Figura 2-2 mostra a organização do sistema nervoso simpático em relação à medula espinal, aos gânglios simpáticos e aos órgãos efetores na periferia. Os neurônios préganglionares simpáticos se originam em núcleos da medula toracolombar e se projetam para os gânglios paravertebrais (cadeia simpática) ou para uma série de gânglios pré-vertebrais. Nos gânglios, os neurônios pré-ganglionares fazem sinapse com os neurônios pós-ganglionares, para então se dirigirem para a periferia e inervarem os órgãos efetores. Esses aspectos do sistema nervoso simpático estão listados na Tabela 2-1 e ilustrados na Figura 2-2. Origem dos Neurônios Pré-ganglionares Os neurônios pré-ganglionares da divisão simpática se originam de núcleos nos segmentos torácico e lombar da medula espinal; especificamente, do primeiro segmento torácico ao terceiro segmento lombar (T1-L3). Por esse motivo, a divisão simpática é referida como toracolombar. Geralmente, a origem dos neurônios pré-ganglionares na medula espinal está anatomicamente relacionada com a projeção para a periferia. Assim, as vias simpáticas para órgãos no tórax (p. ex., o coração) têm neurônios pré-ganglionares que se originam no segmento torácico superior da medula espinal. Os neurônios pré-ganglionares das vias simpáticas para os órgãos na pelve (p. ex., colo, genitália) se originam do segmento lombar da medula espinal. Os vasos sangüíneos, as glândulas sudoríparas da regulação térmica e os músculos eretores do pêlo, na pele, são inervados por neurônios que se originam ao longo de toda a medula espinal toracolombar, refletindo sua ampla distribuição pelo corpo. Localização dos Gânglios Autônomos Os gânglios do sistema nervoso simpático localizam-se nas proximidades da medula espinal, na cadeia paravertebral (conhecida como cadeia simpática) ou nos gânglios pré-vertebrais. Novamente, a distribuição anatômica é bem evidente. O gânglio cervical superior se projeta para órgãos da cabeça, tais como os olhos e as glândulas salivares. O gânglio celíaco se projeta para o estômago e para o intestino delgado. O gânglio mesentérico superior se projeta para os intestinos delgado e grosso, e o gânglio mesentérico inferior se projeta para a porção mais distal do intestino grosso, ânus, bexiga urinária e genitália. A medula adrenal é simplesmente um gânglio simpático especializado, cujos neurônios pré-ganglionares se originaram na medula espinal torácica (T5-T9) e cujos axônios seguem pelo nervo esplâncnico maior até a medula adrenal. Comprimento dos Axônios Pré-ganglionares e Pós-ganglionares Uma vez que os gânglios simpáticos se localizam nas proximidades da medula espinal, os axônios dos neurônios pré-ganglionares são curtos e os axônios dos neurônios pós-ganglionares são longos (assim conseguem alcançar o órgão efetor periférico). Neurotransmissores e Tipos de Receptores Os neurônios pré-ganglionares da divisão simpática são sempre colinérgicos. Eles liberam, que interage com os receptores nicotínicos nos corpos celulares dos neurônios pós-ganglionares. Os neurônios pós-ganglionares da divisão simpática são adrenérgicos em todos os órgãos efetores, exceto nas glândulas sudoríparas reguladoras da temperatura (onde eles são colinérgicos). Os órgãos efetores que são inervados pelos neurônios adrenérgicos simpáticos têm um ou mais dos seguintes tipos de receptores adrenérgicos: alfa 1, alfa 2, beta 1 ou beta 2 ( 1, 2, 1 ou 2 ). As glândulas sudoríparas, reguladoras da temperatura, inervadas pelos neurônios colinérgicos simpáticos, têm receptores colinérgicos muscarínicos. Medula Adrenal A medula adrenal é um gânglio especializado da divisão simpática do sistema nervoso autônomo. Os corpos celulares dos neurônios pré-ganglionares, que inervam a

4 Sistema Nervoso Autônomo 9 SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO Músculo tarsal Medula espinal Gânglio cervical superior Glândula lacrimal Músculo radial: dilata a pupila Glândulas submandibular e sublingual Para os vasos sangüíneos, músculos eretores do pêlo e glândulas sudoríparas T1 Plexo celíaco Plexo mesentérico superior Glândula parótida Coração Árvore brônquica Estômago Intestino delgado L3 Medula adrenal Intestino grosso Plexo mesentérico inferior Genitália masculina Cadeia simpática Cadeia simpática Figura 2-2 Inervação do sistema nervoso simpático. Os neurônios pré-ganglionares se originam nos segmentos torácico e lombar da medula espinal (T1-L3).

5 10 Fisiologia medula da glândula adrenal, se localizam na medula espinal torácica. Os axônios desses neurônios pré-ganglionares seguem pelo nervo esplâncnico maior até a medula adrenal, onde fazem sinapse com células cromafins e liberam, que ativa os receptores nicotínicos. Quando ativadas, as células cromafins da medula adrenal secretam catecolaminas (epinefrina e norepinefrina) na circulação sangüínea. Em contraste com os neurônios pós-ganglionares simpáticos, que somente liberam norepinefrina, a medula adrenal secreta principalmente epinefrina (80%) e uma pequena quantidade de norepinefrina (20%). Sistema Nervoso Parassimpático A Figura 2-3 mostra a organização do sistema nervoso parassimpático, em relação ao SNC (tronco encefálico e medula espinal), os gânglios e os órgãos efetores. Os neurônios pré-ganglionares da divisão parassimpática têm os seus corpos celulares localizados no tronco encefálico (mesencéfalo, ponte e bulbo) ou na medula espinal sacral. Os axônios pré-ganglionares se projetam para uma série de gânglios localizados nas proximidades ou no próprio órgão efetor. Essas características do sistema nervoso parassimpático podem ser observadas e comparadas com as do sistema nervoso simpático (veja Tabela 2-1 e Figura 2-3). Origem dos Neurônios Pré-ganglionares Os neurônios pré-ganglionares do sistema nervoso parassimpático se originam dos núcleos dos nervos cranianos (NC) III, VII, IX e X e dos segmentos S2-S4 da medula espinal sacral; por esse motivo, a divisão parassimpática é chamada de craniossacral. Da mesma forma que foi observada na divisão simpática, a origem dos neurônios préganglionares no SNC está relacionada com a projeção aos órgãos efetores na periferia. Por exemplo, a inervação parassimpática dos músculos lisos oculares se origina nos núcleos de Edinger-Westphal 1 no mesencéfalo e seguem para a periferia no NC III; a inervação parassimpática do coração, dos bronquíolos e do sistema gastrointestinal se origina nos núcleos do bulbo e segue para a periferia pelo NC X (nervo vago); e a inervação parassimpática dos órgãos geniturinários se origina na medula espinal sacral e segue para a periferia pelos nervos pélvicos. Localização dos Glânglios Autônomos Ao contrário dos gânglios simpáticos, que se localizam próximo do SNC, os gânglios do sistema nervoso parassimpático se localizam próximo, junto ou mesmo no interior dos órgãos efetores (p. ex., gânglios ciliar, pterigopalatino, submandibular e ótico). 1 N. do T.: O nome oficial (Nomina Anatomica) do núcleo de Edinger- Westphal é núcleo acessório do nervo oculomotor (III). Comprimento dos Axônios Pré-ganglionares e Pós-ganglionares O comprimento relativo dos axônios pré-ganglionares e pós-ganglionares na divisão parassimpática é oposto aos comprimentos relativos na divisão simpática. Essa diferença reflete a localização dos gânglios. Os gânglios parassimpáticos se encontram perto ou nos órgãos efetores; dessa forma, neurônios pré-ganglionares têm axônios longos, e os neurônios pós-ganglionares têm axônios curtos. Neurotransmissores e Tipos de Receptores Assim como na divisão simpática, todos os neurônios préganglionares parassimpáticos são colinérgicos e secretam, que interage com receptores nicotínicos nos corpos celulares dos neurônios pós-ganglionares. Os neurônios pós-ganglionares da divisão parassimpática são também colinérgicos. Os receptores para nos órgãos efetores são mais receptores muscarínicos do que receptores nicotínicos. Assim, a liberada pelos neurônios pré-ganglionares da divisão parassimpática ativa receptores nicotínicos, ao passo que a liberada pelos neurônios pós-ganglionares da divisão parassimpática ativa receptores muscarínicos. Esses receptores e suas funções são identificados pelas substâncias que os ativam ou inibem (veja Tabela 2-4). Inervação Autônoma dos Sistemas de Órgãos A Tabela 2-2 serve como referência para informações acerca do controle autônomo da função dos órgãos. Esse quadro resume as inervações simpáticas e parassimpáticas da maior parte dos órgãos e os tipos de receptores presentes naqueles locais. A Tabela 2-2 será mais valiosa se contiver as informações que forem consideradas uma análise mais ampla e permanente, em vez de somente uma listagem de ações e de receptores. Funções Recíprocas Simpático e Parassimpático A maioria dos órgãos tem ambas as inervações, simpática e parassimpática. Essas inervações operam alternada ou sinergicamente para produzir respostas coordenadas. Por exemplo, o coração possui ambas as inervações, simpática e parassimpática, que funcionam alternadamente para regular a freqüência cardíaca, a velocidade de condução e a força de contração (contratilidade). O músculo liso das paredes do sistema gastrointestinal e da bexiga urinária possui tanto inervações simpáticas (que produzem relaxamento) como parassimpáticas (que produzem contrações). O músculo radial da íris é responsável pela dilatação da pupila (midríase), e tem inervação simpática; o músculo circular da íris é responsável pela constrição da pupila (miose), e tem inervação parassimpática. Nesse exemplo da motilidade ocular, diferentes músculos controlam o tamanho da pupila, porém o efeito glo-

6 Sistema Nervoso Autônomo 11 SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO Mesencéfalo Ponte Bulbo Núcleo Edinger-Westphal Núcleo lacrimal Núcleo salivatório superior Núcleo salivatório inferior Núcleo motor dorsal do nervo vago NC III NC IX NC VII Gânglio ciliar Gânglio pterigopalatino Gânglio submandibular Gânglio ótico Músculo circular: constrição da pupila Músculo ciliar: visão próxima Glândulas lacrimal e nasal Glândulas submandibular e sublingual Glândula parótida NC X Coração Árvore brônquica Estômago Medula espinal Intestino delgado Intestino grosso S2 Bexiga S3 S4 Nervo esplâncnico pélvico Genitália masculina Figura 2-3 Inervação do sistema nervoso parassimpático. Os neurônios pré-ganglionares se originam nos núcleos do tronco encefálico (mesencéfalo, ponte e bulbo) e no segmento sacral (S2-S4) da medula espinal. NC, nervo craniano.

7 12 Fisiologia Tabela 2-2 Efeitos do Sistema Nervoso Autônomo sobre as Funções dos Órgãos Simpático Parassimpático Órgão Ação Receptor Ação Receptor Coração Nodo SA, freqüência cardíaca 1 M Condução no nodo AV 1 M Contratilidade 1 (somente nos átrios) M Músculo Liso Vascular Pele; esplâncnico Constrição 1 Músculo esquelético Dilatação 2 Músculo esquelético Constrição 1 Endotélio Libera EDRF M Bronquíolos Dilatação 2 Constrição M Sistema Gastrointestinal Músculo liso, paredes Relaxamento 2, 2 Contração M Músculo liso, esfíncteres Contração 1 Relaxamento M Secreção salivar 1 M Secreção ácida gástrica M Secreção pancreática M Bexiga Parede, músculo detrusor Relaxamento 2 Contração M Esfíncter Contração 1 Relaxamento M Genitália Masculina Ejaculação Ereção M Olho Músculo radial, íris Dilata a pupila (midríase) 1 Músculo esfíncter circular, íris Constrição da pupila (miose) M Músculo ciliar Dilata (visão à distância) Contração (visão próxima) M Pele Glândulas sudoríparas, M* reguladoras da temperatura Glândulas sudoríparas, estresse Músculo eretor do pêlo Contração Glândulas Lacrimais Secreção M Fígado Gliconeogênese; glicogenólise, 2 Tecido Adiposo Lipólise 1 Rim Secreção de renina 1 AV, atrioventricular; EDRF (do inglês, endothelial-derived relaxing factor fator de relaxamento derivado do endotélio); M, receptor muscarínico; SA, sinoatrial. *Neurônios colinérgicos simpáticos. bal das atividades simpática e parassimpática é recíproco. Na genitália masculina, as atividades simpáticas controlam a ejaculação e as atividades parassimpáticas controlam a ereção, que juntas são responsáveis pela resposta sexual masculina. Os três exemplos apresentados a seguir ilustram a alternância e o sinergismo das divisões simpática e parassimpática. 1. A inervação autônoma do nodo sinoatrial (SA) no coração é um excelente exemplo de controle coordenado de uma função. O nodo SA é o marcapasso fisiológico do coração, e sua freqüência de despolarização reflete a freqüência cardíaca. O nodo SA possui ambos os tipos de inervação, simpática e parassimpática, que funcionam alternadamente para modular a freqüência cardíaca. Assim, um aumento na atividade simpática aumenta a fre-

8 Sistema Nervoso Autônomo 13 qüência cardíaca, enquanto um aumento na atividade parassimpática diminui a freqüência cardíaca. Essas funções recíprocas são ilustradas no seguinte exemplo: se houver uma diminuição da pressão sangüínea, os centros vasomotores, no tronco encefálico, detectam essa diminuição e produzem, simultaneamente, um aumento da atividade simpática e uma diminuição da atividade parassimpática no nodo SA. Cada uma dessas ações, comandadas e coordenadas pelo centro vasomotor do tronco encefálico, tem o efeito de aumentar a freqüência cardíaca. Os dois efeitos não competem entre si, mas agem sinergicamente para aumentar a freqüência cardíaca (que ajuda a restaurar a pressão sangüínea normal). 2. A bexiga é um outro exemplo de inervações recíprocas das divisões simpática e parassimpática (Figura 2-4). Em adultos, a micção, ou o esvaziamento da bexiga, está sob controle voluntário porque o esfíncter externo é composto por músculos esqueléticos. No entanto, o reflexo da micção é controlado pelo sistema nervoso autônomo. Esse reflexo ocorre quando a bexiga urinária é percebida como estando cheia. O músculo detrusor da parede da bexiga e o esfíncter interno da bexiga são compostos por músculos lisos; cada um deles tem inervações tanto simpáticas quanto parassimpáticas. A inervação simpática do músculo detrusor e do esfíncter interno se origina na medula espinal lombar (L1-L3), e as inervações parassimpáticas se originam na medula espinal sacral (S2-S4). Quando a bexiga está se enchendo, o controle simpático predomina. Essa atividade simpática produz relaxamento do músculo detrusor, via receptores 2, e contração do músculo esfíncter interno, por meio de receptores 1. O esfíncter externo é simultaneamente contraído por ação voluntária. Quando a parede muscular está relaxada e os esfíncteres estão contraídos, a bexiga pode se encher de urina. Quando a bexiga está cheia, esse enchimento é percebido pelos mecanorreceptores da parede da bexiga, e neurônios aferentes transmitem essa informação para a medula espinal e, depois, para o tronco encefálico. O reflexo da micção é coordenado por centros no mesencéfalo, e agora o controle parassimpático predomina. A atividade parassimpática produz contração do músculo detrusor (para aumentar a pressão e ejetar a urina) e relaxamento dos esfíncteres internos. Simultaneamente, o esfíncter externo é relaxado por ação voluntária. Claramente, as ações simpática e parassimpática sobre as estruturas da bexiga são opostas: as ações simpáticas dominam no enchimento da bexiga e as ações parassimpáticas dominam no seu esvaziamento. 3. O tamanho da pupila é controlado reciprocamente por dois músculos da íris: o dilatador da pupila (radial) e o constritor da pupila (esfíncter). O músculo dilatador da pupila é controlado pela inervação simpática através de receptores 1. A ativação desses receptores 1 provoca a Enchimento da Bexiga Esvaziamento da Bexiga Medula espinal Músculo Estado Mecanismo de Controle Estado Mecanismo de Controle L1 L2 L3 Simpático β 2 Músculo detrusor Relaxado Simpático β 2 Contraído Parassimpático M M S2 S3 S4 Parassimpático Esfíncter Contraído Simpático α 1 interno α 1 M Relaxado Parassimpático M Esfíncter externo Contraído Voluntário Relaxado Voluntário Figura 2-4 Controle autônomo da função da bexiga. Durante a fase de enchimento da bexiga o controle simpático predomina, causando um relaxamento do músculo detrusor e a contração do esfíncter interno. Durante a micção, o controle parassimpático predomina, causando contração do músculo detrusor e relaxamento do esfíncter interno. Linhas tracejadas representam inervação simpática; linhas contínuas representam inervação parassimpática. α 1, Receptor adrenérgico no esfíncter interno; β 2, receptor adrenérgico no músculo detrusor; L2-L3, segmentos lombares; M, receptor colinérgico muscarínico no músculo detrusor e no esfíncter interno; S2-S4, segmentos sacrais.

9 14 Fisiologia contração do músculo radial e a dilatação da pupila, ou midríase. O músculo constritor da pupila é controlado pela inervação parassimpática, através de receptores muscarínicos. A ativação desses receptores muscarínicos provoca a contração do músculo esfíncter da pupila, levando também à constrição da pupila, ou miose. Por exemplo, no reflexo da pupila à ação da luminosidade a luz atinge a retina e, através de uma série de conexões no SNC, ativa neurônios pré-ganglionares parassimpáticos do núcleo de Edinger-Westphal; a ativação dessas fibras parassimpáticas provoca contração do músculo esfíncter da pupila e constrição pupilar. No reflexo de acomodação, uma imagem desfocada na retina ativa neurônios pré-ganglionares parassimpáticos do núcleo de Edinger-Westphal e provoca a contração do músculo esfíncter da pupila e constrição pupilar. Ao mesmo tempo, os músculos ciliares se contraem, levando o cristalino a um maior grau de arredondamento e a um aumento em seu poder de refração. Estas são algumas notáveis exceções à generalização da inervação recíproca. Muitos órgãos apresentam somente inervação simpática: glândulas sudoríparas, músculo liso vascular, músculos eretores do pêlo, fígado, tecido adiposo e rins. Coordenação das Funções dos Órgãos A coordenação de funções dos sistemas orgânicos, sob o controle do sistema nervoso autônomo, é um outro tema fisiológico de grande importância. Esse controle é perfeitamente claro quando consideramos a função da bexiga. Neste órgão é necessário que haja uma perfeita coordenação entre as atividades do músculo detrusor, na parede da bexiga, e dos esfíncteres (veja Figura 2-4). Assim, a atividade simpática predomina quando a bexiga está enchendo, a fim de produzir um relaxamento da parede vesical e, simultaneamente, uma contração do esfíncter interno. A bexiga pode encher porque suas paredes estão relaxadas e o esfíncter contraído. No ato da micção a atividade parassimpática predomina, produzindo contração da parede da bexiga e, simultaneamente, relaxamento do esfíncter interno. Raciocínio semelhante pode ser aplicado ao controle autônomo do sistema gastrointestinal: a contração da parede do tubo digestivo é acompanhada pelo relaxamento dos esfíncteres, permitindo que o conteúdo do tubo digestivo seja impulsionado para diante (parassimpático). O relaxamento da parede do tubo digestivo é acompanhado pela contração dos esfíncteres (simpático); o efeito combinado dessas ações diminui ou interrompe a propulsão do conteúdo gastrointestinal. Tipos de Receptores A observação da Tabela 2-2 permite algumas generalizações sobre os tipos de receptores e seus mecanismos de ação. Essas generalizações são as que se seguem. (1) Na divisão parassimpática, os órgãos efetores têm somente receptores muscarínicos. (2) Na divisão simpática, existem múltiplos tipos de receptores nos órgãos efetores, incluindo os quatro receptores adrenérgicos ( 1, 2, 1, 2 ) e, nas estruturas com inervação colinérgica simpática, existem receptores muscarínicos. (3) Entre os receptores adrenérgicos simpáticos, o tipo de receptor é vinculado à função. Os receptores e 1 causam a contração de músculos lisos, tais como o músculo liso vascular, os esfíncteres gastrointestinais e da bexiga, os músculos eretores do pêlo e o músculo radial da íris. Os receptores 1 estão envolvidos nas funções metabólicas, como a gliconeogênese, a lipólise, a secreção de renina e a atividade do coração. Os receptores 2 causam relaxamento dos músculos lisos dos bronquíolos, da parede da bexiga e do sistema gastrointestinal. Os Centros do Hipotálamo e do Tronco Encefálico Centros situados no hipotálamo e no tronco encefálico coordenam a regulação autônoma das funções orgânicas. A Figura 2-5 resume a localização desses centros, que são responsáveis pela regulação da temperatura, da sede, da ingestão de alimentos (saciedade), da micção, da respiração e da função cardiovascular (vasomotora). Por exemplo, os centros vasomotores recebem informações sobre a pressão sangüínea dos barorreceptores do seio carotídeo e comparam essas informações com um valor de referência. Se correções forem necessárias, o centro vasomotor comanda modificações por meio das inervações simpática e parassimpática do coração e dos vasos sangüíneos, a fim de efetuar as mudanças necessárias na pressão sangüínea. Esses centros autônomos superiores serão abordados ao longo deste livro no contexto de cada sistema orgânico. RECEPTORES AUTÔNOMOS Como já foi abordado anteriormente neste capítulo, os receptores autônomos estão presentes na junção neuromuscular, nos corpos celulares de neurônios pós-ganglionares e nos órgãos efetores. 2 O tipo de receptor e seu mecanismo de ação determinam a natureza da resposta fisiológica. Além do mais, as respostas fisiológicas são específicas de cada tecido e do tipo de célula envolvida. Para ilustrar essa especificidade, compare o efeito da ativação de um receptor adrenérgico 1, no nodo SA, com o efeito da ativação de um receptor 1 no músculo ventricular. Tanto o nodo SA quanto o músculo ventricular es- 2 N. do T.: Na verdade, os receptores nicotínicos localizados na placa motora da célula muscular esquelética não são autônomos, mas somáticos.

10 Sistema Nervoso Autônomo 15 Hipotálamo Mesencéfalo Regulação de temperatura Sede Ingestão de alimento Centro da micção Ponte Centro pneumotáxico Bulbo Centro vasomotor (cardiovascular) Centro respiratório Centros da deglutição, da tosse e do vômito Medula espinal CI Figura 2-5 Centros autônomos no hipotálamo e no tronco encefálico. CI, primeiro segmento cervical da medula espinal. tão localizados no coração, e seus receptores adrenérgicos e mecanismos de ação são semelhantes. As ações fisiológicas resultantes, no entanto, são inteiramente diferentes. Os receptores 1 no nodo SA estão acoplados a mecanismos que aumentam a velocidade espontânea de despolarização, provocando um aumento da freqüência cardíaca; a ligação de um agonista, como a norepinefrina a este receptor, aumenta a freqüência cardíaca. O receptor 1 no músculo ventricular está associado a mecanismos que aumentam a força de contração. Assim, a ligação de um agonista, como a norepinefrina, neste tipo de receptor ventricular provoca um aumento da força de contração, mas isso não tem qualquer efeito direto na freqüência cardíaca. O tipo de receptor também está relacionado a uma série de substâncias agonistas ou antagonistas farmacológicas que irão ativá-lo ou bloqueá-lo. Os efeitos dessas drogas podem ser facilmente previstos, conhecendo-se as respostas fisiológicas normais. Por exemplo, espera-se que drogas agonistas em 1 causem um aumento na freqüência cardíaca e na contratilidade ventricular, e as drogas antagonistas de 1 levem a uma redução dessas atividades. A Tabela 2-3 resume os receptores adrenérgicos e os colinérgicos, os seus tecidos-alvo e os seus mecanismos de ação. A Tabela 2-4, a seguir, é organizado, de forma semelhante, por tipo de receptor e relaciona as drogas que caracteristicamente os ativam (agonistas) ou bloqueiam (antagonistas). Juntos, os dois quadros devem ser usados como referência para a abordagem seguinte sobre mecanismos de ação. Esses mecanismos envolvendo as proteínas ligantes de guanosina trifosfato (GTP) (proteínas G), adenilato ciclase e inositol 1,4,5-trifosfato (IP 3 ) serão também abordados no Capítulo 9, no contexto da ação hormonal. Proteínas G Os receptores autônomos são acoplados a proteínas ligantes de GTP (proteínas G) e, assim, são chamados de receptores acoplados à proteína G. Todos os receptores acoplados à proteína G, incluindo os do sistema nervoso autônomo, são compostos por uma única cadeia polipeptídica que vai e volta sete vezes pela membrana citoplasmática, conhecida como proteínas receptoras transmembranares de sete transposições. O ligante (p. ex.,,

11 16 Fisiologia Tabela 2-3 Localização e Mecanismo de Ação dos Receptores Autônomos Receptor Tecido-alvo Mecanismo de Ação Receptores adrenérgicos Músculo liso vascular da pele, dos rins e da rede IP 3, [Ca 2 ] intracelular esplâncnica 1 Sistema gastrointestinal, esfíncteres Bexiga, esfíncter Músculo radial, íris 2 Sistema gastrointestinal, parede Inibição da adenilato ciclase, AMPc Neurônios adrenérgicos pré-sinápticos 1 Coração Estimulação da adenilato ciclase, AMPc Glândulas salivares Tecido adiposo Rim 2 Músculo liso vascular do músculo esquelético Estimulação da adenilato ciclase, AMPc Sistema gastrointestinal, parede Bexiga, parede Bronquíolos Receptores colinérgicos Nicotínico Músculo esquelético, placa motora Abertura dos canais de Na e de K despolarização Neurônios pós-ganglionares, SNS e SNP Medula adrenal Muscarínico Todos os órgãos efetores, SNP IP 3, [Ca 2 ] intracelular Glândulas sudoríparas, SNS AMPc, adenosina monofosfato cíclico; SNP, sistema nervoso parassimpático; SNS, sistema nervoso simpático. Tabela 2-4 Protótipos de Agonistas e Antagonistas para os Receptores Autônomos Receptor Agonistas Antagonistas Receptores adrenérgicos 1 Norepinefrina Fenoxibenzamina Fenilefrina Prazosin 2 Clonidina Ioimbina 1 Norepinefrina Propranolol Isoproterenol Metoprolol 2 Epinefrina Propranolol Isoproterenol Butoxamina Albuterol Receptores colinérgicos Nicotínico Curare Nicotina Hexametônio (bloqueia Carbacol o receptor ganglionar, mas não a junção neuromuscular) Muscarínico Atropina Muscarina Carbacol, Acetilcolina. norepinefrina) se liga ao domínio extracelular desses receptores acoplados à proteína G. O domínio intracelular do receptor se liga à proteína G. As proteínas G são heterotriméricas. Em outras palavras, elas têm três diferentes subunidades:, e γ. A subunidade se liga à guanosina difosfato (GDP) ou à guanosina trifosfato (GTP). Quando a GDP está ligada, a subunidade está inativa; quando a GTP está ligada, a subunidade está ativa. Assim, a atividade das proteínas G reside nas suas subunidades, e a proteína G se apresenta em estado ativo ou inativo, dependendo de sua ligação com GDP ou com GTP. Por exemplo, quando a proteína G libera GDP e se liga à GTP, ela passa do estado inativo para o estado ativo. Quando GTP é convertido em GDP, através de atividade intrínseca da GTPase da proteína G, esta proteína passa do estado ativo para o inativo. Proteínas G acoplam os receptores autônomos específicos a enzimas que executam ações fisiológicas. Essas enzimas são a adenilato ciclase e a fosfolipase C, que, uma vez ativadas, geram um segundo mensageiro (adenosina monofosfato cíclico [AMPc] ou IP 3, respectivamente). Então, esse segundo mensageiro amplifica o sinal e executa a ação fisiológica final. Em alguns casos (p. ex., em determinados receptores muscarínicos), a proteína G altera diretamente a função de um canal iônico, sem a mediação de um segundo mensageiro.

12 Sistema Nervoso Autônomo 17 RECEPTORES α 1 Norepinefrina Inativo Receptor α 1 Proteína G q α q β γ Fosfolipase C GDP Norepinefrina 1 Ativo Receptor α 1 Proteína G q β γ 2 3 Fosfolipase C PIP 2 4 α q Diacilglicerol IP 3 GTP 6 5 Proteína cinase C Ca 2+ liberado do RE ou do RS 7 Ações fisiológicas Figura 2-6 Mecanismo de ação dos receptores adrenérgicos α 1. No estado inativo, a subunidade α q da proteína G q liga GDP. No estado ativo, com a norepinefrina ligada ao receptor α 1, a subunidade α q liga GTP. α q, β e γ são subunidades da proteína G q. Os números dentro dos círculos correspondem às etapas abordadas no texto. RE, retículo endoplasmático; GDP, guanosina difosfato; GTP, guanosina trifosfato; G q, proteína G; PIP 2, fosfatidilinositol 4,5-difosfato; RS, retículo sarcoplasmático. Receptores Adrenérgicos Os receptores adrenérgicos são encontrados em tecidosalvo do sistema nervoso simpático, e são ativados pelas catecolaminas, norepinefrina e epinefrina. A primeira é secretada por neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso simpático. A segunda é secretada pela medula adrenal e alcança os tecidos-alvo através da circulação. Os receptores adrenérgicos são divididos em dois tipos, e, que foram a seguir designados como receptores 1, 2, 1 e 2. Cada um desses tipos de receptor tem um mecanismo de ação distinto (exceto os receptores 1 e 2, que têm o mesmo mecanismo de ação), resultando em diferentes efeitos fisiológicos (veja Tabelas 2-2 e 2-3). Receptores 1 Receptores 1 são encontrados no músculo liso vascular da pele, no músculo esquelético e na região esplâncnica (nos esfíncteres do sistema gastrointestinal) e da bexiga, e no músculo radial da íris. A ativação dos receptores 1 conduz à contração em cada um desses músculos. O mecanismo de ação envolve a proteína G conhecida por G q e a ativação da fosfolipase C, ilustrado na Figura 2-6. Os números circulados, na figura, correspondem às etapas abordadas a seguir. 1. O receptor 1 está incluído na membrana celular, onde está ligado à fosfolipase C pela proteína G q. No estado inativo, a subunidade q da proteína heterotrimérica G q está unida à GDP. 2. Quando um agonista, como a norepinefrina, se liga ao receptor 1 (Etapa 1), ocorre uma mudança conformacional na subunidade q da proteína G q. Essa modificação tem dois efeitos (Etapa 2): GDP é liberada da subunidade q e substituída por GTP, e a subunidade q (com GTP unida) é separada do restante da proteína G q.

13 18 Fisiologia 3. O complexo q - GTP migra para dentro da membrana celular e se liga à fosfolipase C, ativando-a (Etapa 3). A atividade intrínseca da GTPase então converte GTP novamente em GDP, e a subunidade q retorna ao estado inativo (não mostrado na figura). 4. A fosfolipase C ativa catalisa a liberação de diacilglicerol e IP 3 do fosfatidilinositol 4,5 difosfato (Etapa 4). O IP 3 produzido provoca a liberação de Ca 2 das reservas intracelulares dos retículos endoplasmático e sarcoplasmático, resultando em um aumento na concentração do Ca 2 intracelular (Etapa 5). Juntos, o Ca 2 e o diacilglicerol ativam a proteína cinase C (Etapa 6), que fosforila proteínas. Assim, as proteínas fosforiladas produzem as ações fisiológicas finais (Etapa 7), como a contração da musculatura lisa. Receptores 2 Os receptores 2 são menos comuns do que os receptores 1. Eles são encontrados nas paredes do sistema gastrointestinal e nos terminais nervosos adrenérgicos présinápticos. O mecanismo de ação desses receptores envolve a inibição da adenilato ciclase, descrita nas etapas que se seguem. 1. O agonista (p. ex., a norepinefrina) se liga ao receptor 2, que é acoplado à adenilato ciclase por uma proteína G inibidora, a G i. 2. Quando a norepinefrina está ligada, a proteína G i libera GDP e liga GTP, e a subunidade i se dissocia do complexo da proteína G. 3. A subunidade i, então, migra na membrana celular e se une e inibe a adenilato ciclase. Como resultado, os níveis AMPc diminuem, produzindo a ação fisiológica final. Por exemplo, a ativação de receptores 2 na parede do tubo gastrointestinal causa relaxamento de sua musculatura. Receptores 1 Os receptores 1 são proeminentes no coração. Eles estão presentes no nodo sinoatrial (SA) e atrioventricular (AV), e no músculo ventricular. A ativação dos receptores 1, nessas estruturas, produz um aumento da freqüência cardíaca no nodo SA, aumenta a velocidade de condução no nodo AV e aumenta a contratilidade do músculo ventricular. Os receptores 1 são também encontrados nas glândulas salivares, no tecido adiposo e nos rins (onde eles promovem secreção de renina). O mecanismo de ação dos receptores 1 envolve a proteína G s e a ativação da adenilato ciclase. Essa ação é ilustrada na Figura 2-7 e envolve as etapas seguintes, que correspondem aos números circulados na figura. 1. Da mesma forma que ocorre com outros receptores autônomos, os receptores 1 estão incluídos na membrana celular. Eles são acoplados à adenilato ciclase pela proteína G s. No estado inativo, a subunidade s da proteína G s liga GDP. 2. Quando um agonista, como a norepinefrina, se liga ao receptor 1 (Etapa 1), ocorre uma mudança conformacional na subunidade s. Essa modificação tem dois efeitos (Etapa 2): GDP é liberada da subunidade s e substituída por GTP; a subunidade s ativada se separa do complexo da proteína G. 3. O complexo s -GTP migra para o interior da membrana celular e se liga à adenilato ciclase, ativando-a (Etapa 3). A atividade de GTPase converte GTP novamente em GDP, e a subunidade s retorna ao estado inativo (não mostrado na figura). 4. A adenilato ciclase, uma vez ativada, catalisa a conversão do ATP em AMPc, que funciona como segundo mensageiro (Etapa 4). AMPc, através de etapas envolvendo a ativação de proteínas cinases, inicia a ação fisiológica final (Etapa 5). Como anteriormente mencionado, essas ações fisiológicas são específicas de cada tecido ou tipo de célula. Quando os receptores 1 são ativados no nodo SA, a freqüência cardíaca aumenta; quando os receptores 1 são ativados no músculo ventricular, a contratilidade aumenta; quando os receptores 1 são ativados nas glândulas salivares, a secreção aumenta, e quando os receptores 1 são ativados nos rins, ocorre secreção de renina. Receptores 2 Os receptores 2 são encontrados no músculo liso dos vasos que nutrem o músculo esquelético, nas paredes do tubo gastrointestinal, da bexiga urinária e dos bronquíolos. A ativação de receptores 2 nessas estruturas provoca relaxamento ou dilatação. Os receptores 2 têm um mecanismo de ação similar ao dos receptores 1 : ativação da proteína G s, liberação da subunidade s, estimulação da adenilato ciclase e geração de AMPc (veja Figura 2-7). Respostas dos Receptores Adrenérgicos à Norepinefrina e à Epinefrina Existem diferenças significativas nas respostas dos receptores adrenérgicos 1, 1 e 2 às catecolaminas epinefrina e norepinefrina. Essas diferenças são explicadas como se segue, relembrando que a norepinefrina é a catecolamina liberada pelos neurônios pós-ganglionares adrenérgicos simpáticos, enquanto a epinefrina é a principal catecolamina liberada pela medula adrenal. (1) A norepinefrina e a epinefrina têm quase a mesma potência nos receptores 1, com um ligeiro predomínio da segunda. No entanto, comparados aos receptores os receptores 1 são relativamente insensíveis às catecolaminas. Concentrações maiores de norepinefrina e epinefrina são necessárias para ativação de receptores 1 do que para a ativa-

14 Sistema Nervoso Autônomo 19 RECEPTORES 1 E 2 Norepinefrina Inativo Receptor β Proteína G s α s β γ Adenilato ciclase GDP Norepinefrina 1 Ativo Receptor β Proteína G s β γ Adenilato ciclase ATP AMPc α s 5 GTP Ações fisiológicas Figura 2-7 Mecanismo de ação dos receptores adrenérgicos. No estado inativo, a subunidade α s da proteína G s liga GDP. No estado ativo, com a norepinefrina ligada ao receptor, a subunidade s liga GTP. Os receptores 1 e 2 têm o mesmo mecanismo de ação. Os números dentro dos círculos correspondem às etapas discutidas no texto. ATP, Adenosina trifosfato; AMPc, adenosina monofosfato cíclico; GDP, guanosina difosfato; GTP, guanosina trifosfato. ção dos receptores. Fisiologicamente, tais concentrações muito altas são alcançadas localmente quando a norepinefrina é liberada pelas fibras nervosas pósganglionares simpáticas, mas não quando as catecolaminas são liberadas pela medula adrenal. Por exemplo, a quantidade de epinefrina (e norepinefrina) liberada pela medula adrenal na resposta luta-ou-fuga é insuficiente para ativar os receptores 1. (2) A norepinefrina e a epinefrina são eqüipotentes nos receptores 1. Como já referido, concentrações muito menores de catecolaminas serão necessárias para ativar os receptores 1. Assim, a norepinefrina liberada pelas fibras nervosas simpáticas ou a epinefrina liberada pela medula adrenal ativará os receptores 1. (3) Os receptores 2 são preferencialmente ativados pela epinefrina. Dessa forma, se espera que a epinefrina liberada pela medula adrenal ative os receptores 2, enquanto a norepinefrina liberada pelas terminações nervosas simpáticas não o faça (Quadro 2-1). Receptores Colinérgicos Existem dois tipos de receptores colinérgicos: nicotínico e muscarínico. Receptores nicotínicos são encontrados na placa motora, em todos os gânglios autônomos e nas células cromafins da medula adrenal. Receptores muscarínicos são encontrados nos órgãos efetores da divisão parassimpática e em alguns órgãos efetores da divisão simpática. Receptores Nicotínicos Os receptores nicotínicos são encontrados em diversos locais importantes: na placa motora do músculo esquelético, em todos os neurônios pós-ganglionares dos sistemas nervosos simpático e parassimpático e nas células cromafins da medula adrenal. A é o agonista natural, que é liberado pelos motoneurônios e por todos os neurônios pré-ganglionares.

15 20 Fisiologia QUADRO 2-1 Fisiologia Clínica: Feocromocitoma Descrição do Caso. Uma mulher de 48 anos visita seu clínico, queixando-se do que ela chamou de ataques de pânico. Ela relata que apresentou palpitação e que sentiu (e também viu) seu coração batendo muito forte. Ela também reclama de dores de cabeça pulsáteis, mãos e pés frios, distúrbios visuais, náuseas e vômitos. No consultório médico, sua pressão arterial estava extremamente elevada (230/ 125). Ela foi admitida no hospital para avaliação de sua hipertensão. Uma amostra de urina das últimas 24 horas revelou elevados níveis de metanefrina, normetanefrina e ácido vanililmandélico (VMA). Após o médico excluir outras causas para a hipertensão, ele concluiu que a paciente apresentava um tumor na medula adrenal, conhecido como feocromocitoma. Uma tomografia computadorizada do abdome revelou uma massa de 3,5 cm na medula adrenal direita da paciente. Foi administrada uma substância bloqueadora (antagonista) e realizada uma cirurgia. A paciente recuperou-se completamente; sua pressão arterial voltou ao normal, e os outros sintomas desapareceram. Explicação do Caso. A mulher tem um feocromocitoma típico, um tumor das células cromafins da medula adrenal. O tumor secreta excessivas quantidades de adrenalina e noradrenalina, que produziram todos os sintomas da paciente e elevados níveis de metabólitos das catecolaminas em sua urina. Os sintomas da paciente podem ser bem entendidos pelo conhecimento dos efeitos fisiológicos das catecolaminas. Qualquer tecido onde estão presentes receptores adrenérgicos será ativado pelos níveis elevados de epinefrina e norepinefrina, que alcançam esse tecido pela circulação. Os sintomas predominantes da paciente eram cardiovasculares: palpitação, freqüência cardíaca elevada, pressão arterial elevada e mãos e pés frios. Esses sintomas podem ser entendidos considerando-se as funções dos receptores adrenérgicos no coração e nos vasos sangüíneos. As quantidades aumentadas de catecolaminas circulantes ativaram os receptores 1 no coração e aumentaram a sua contratilidade (palpitação). A ativação dos receptores 1 no músculo liso vascular da pele produziu vasoconstrição, que se apresentou como mãos e pés frios. Contudo, a paciente sentiu calor, porque essa vasoconstrição na pele prejudicou a capacidade de dissipação do calor. Sua pressão arterial excessivamente alta foi causada pela combinação de freqüência cardíaca aumentada, contratilidade aumentada e constrição (resistência) dos vasos sangüíneos. A dor de cabeça da paciente era devido à sua pressão sangüínea elevada. Os outros sintomas da paciente podem ser explicados pela ativação dos receptores adrenérgicos em outros sistemas de órgãos, ou seja, sintomas gastrointestinais de náuseas e vômitos e distúrbios visuais. Tratamento. O tratamento para a paciente consiste em localizar e retirar o tumor e, dessa forma, remover a fonte do excesso de catecolaminas. Alternativamente, se o tumor não tivesse sido retirado a paciente poderia ter sido tratada farmacologicamente com uma combinação de antagonistas (p. ex., a fenoxibenzamina ou o prazosin) e antagonistas 1 (propranolol), a fim de prevenir as ações das catecolaminas endógenas no nível do receptor. A questão que surge é se o receptor nicotínico da placa motora é idêntico ao receptor nicotínico dos gânglios autônomos. Essa questão pode ser respondida examinando-se as ações das drogas que servem de agonistas ou antagonistas do receptor nicotínico. Os receptores nicotínicos dos dois locais são certamente semelhantes: ambos são ativados pelos agonistas, nicotina e carbacol, e antagonizados pelo curare (veja Tabela 2-4). No entanto, um outro antagonista do receptor nicotínico, o hexametônio, bloqueia o receptor nicotínico nos gânglios, mas não o receptor nicotínico da placa motora. Assim, pode-se concluir que os receptores dos dois locais são similares, mas não idênticos. Essa distinção farmacológica prevê que drogas como o hexametônio serão agentes bloqueadores ganglionares, mas não agentes bloqueadores neuromusculares. Uma segunda conclusão pode ser tirada acerca dos agentes bloqueadores ganglionares como o hexametônio. Esses agentes deveriam inibir os receptores nicotínicos tanto em gânglios simpáticos quanto em parassimpáticos e, assim, deveriam produzir efeitos mais difusos na função autônoma. Entretanto, para predizermos as ações dos agentes bloqueadores ganglionares em um sistema orgânico em particular é necessário saber qual dos controles, simpático ou parassimpático, é dominante naquele órgão. Por exemplo, o músculo liso vascular possui apenas inervação simpática, que causa vasoconstrição; assim, agentes bloqueadores ganglionares produzem relaxamento do músculo liso vascular e vasodilatação. (Devido a essa propriedade, os agentes bloqueadores ganglionares podem ser usados no tratamento da hipertensão.) Por outro lado, a função sexual masculina é dramaticamente prejudicada por agentes bloqueadores ganglionares, porque a resposta sexual masculina possui componentes simpáticos (ejaculação) e parassimpáticos (ereção). O mecanismo de ação dos receptores nicotínicos, tanto na placa motora quanto nos gânglios, é baseado no fato de que esse receptor para a é também um canal iônico para Na e K. Quando o receptor nicotínico é ativado pela, o canal se abre e ambos, Na e K, fluem por ele, reduzindo os respectivos gradientes eletroquímicos. A Figura 2-8 ilustra a função do receptor/canal nicotínico em dois estados: fechado e aberto. O receptor nicotínico é uma proteína integral de membrana celular, consistindo em cinco subunidades: duas, uma, uma delta (δ) e uma gama (γ). Essas cinco subunidades formam um funil com um canal central. Quando não há acoplada à entrada, o canal está fechado. Quando a está ligada a cada uma das duas subunidades, ocorre uma mudança conformacional em todas as subunidades, resultando na abertura do cerne central do canal. Quando o cerne do canal se abre, o Na e o K fluem a favor de seus respectivos gradientes eletroquímicos (o Na entra na célula e o K sai da mesma), com cada íon tentando im-

16 Sistema Nervoso Autônomo 21 RECEPTOR NICOTÍNICO Líquido extracelular Na + β α γ δ α α γ α K + Líquido intracelular Canal fechado Canal aberto Figura 2-8 Mecanismo de ação dos receptores colinérgicos nicotínicos. O receptor nicotínico para a acetilcolina () é um canal iônico para Na e K. O receptor tem cinco subunidades: duas α, uma β, uma δ e uma γ. (Adaptado de Kandel ER, Schwartz JH: Principles of neural science, ed 4, New York, 2000, Elsevier Science.) pulsionar o potencial de membrana para o seu potencial de equilíbrio. O potencial de membrana resultante é um estado intermediário entre os potenciais de equilíbrio do Na e do K, aproximadamente 0 milivolt, que é um estado despolarizado. Receptores Muscarínicos Os receptores muscarínicos são encontrados em todos os órgãos efetores do sistema nervoso parassimpático: no coração, no sistema gastrointestinal, nos bronquíolos, na bexiga urinária e nos órgãos sexuais masculinos e femininos. Esses receptores são também encontrados em alguns órgãos efetores do sistema nervoso simpático, especificamente nas glândulas sudoríparas. Alguns receptores muscarínicos têm o mesmo mecanismo de ação que os receptores adrenérgicos 1 (ver Figura 2-6). Nesses casos, a ligação do agonista () ao re- ceptor muscarínico causa dissociação da subunidade da proteína G, a ativação da fosfolipase C, e a produção de IP 3 e diacilglicerol. O IP 3 libera Ca 2 armazenado, e o aumento intracelular do Ca 2, junto com o diacilglicerol, produz a ação fisiológica específica do tecido. Outros receptores muscarínicos alteram os processos fisiológicos através da ação direta da proteína G. Nesses casos não há um segundo mensageiro envolvido. Por exemplo, os receptores muscarínicos no nodo SA do coração, quando ativados pela, produzem a ativação da proteína G i e a liberação da subunidade i, que se liga diretamente ao canal de K do nodo SA. Quando a subunidade i se liga aos canais de K eles se abrem, diminuindo a freqüência de despolarização do nodo SA e reduzindo a freqüência cardíaca. Nesse mecanismo não há estimulação ou inibição da adenilato ciclase ou da fosfolipase C, nem o envolvimento de um segundo mensageiro; a proteína G i age diretamente no canal iônico (Quadro 2-2).