CAPÍTULO 1 INTRODUÇÃO

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1 CAPÍTULO 1 INTRODUÇÃO Em 1973 a WHO definiu medicina nuclear (MN) como sendo uma disciplina que engloba todas as aplicações médicas de materiais radioactivos no diagnóstico, tratamento e investigação médica, à excepção do uso de fontes seladas de radiação em radioterapia. A área de conhecimento da medicina nuclear inclui, para além da medicina, a física, a farmácia, a biologia, a química, a matemática, a ciência computacional e todos os ramos da engenharia dedicados ao desenvolvimento de instrumentação que possibilite a aplicação das técnicas de MN. A medicina nuclear abraça uma vasta gama de aplicações tais como as metodologias da imagem que vão desde a autoradiografia clássica ao PET usando elementos ou moléculas radioactivas, as análises in vitro, a radioterapia metabólica e também um universo de estudos e técnicas de investigação médica, com traçadores radioactivos. A contribuição relativa destas diversas aplicações variou muito ao longo dos anos sendo, no presente, as metodologias da imagem nuclear aquelas com maior protagonismo. Apesar disso, reduzir a MN actual às técnicas de imagem, como se lê com frequência, mesmo considerando toda a informação funcional que estas oferecem, é uma imprecisão evidente. A MN não é uma simples técnica de imagem médica embora tenha, nesta área, características muito especiais. Talvez se imponha, antes de mais, colocar uma questão: Porquê a medicina nuclear? As razões são diversas mas importantes: 1) É a melhor metodologia, dentre todas as disponíveis, para informação funcional 2) Os métodos de detecção são os mais sensíveis (capazes de detectar massas inferiores ao picomole), permitindo a execução dos estudos em condições fisiológicas, sem interferência com os processos que se pretendem estudar. 3) A maioria das moléculas pode ser marcada e usada como radiotraçador, tornando esta metodologia multiparamétrica, única entre todas as outras

2 disponíveis, que só informam sobre uma propriedade ou um pequeno número de propriedades 1. 4) Permite obter resultados quantitativos. 5) Através das imagens dá directamente resultados funcionais em termos relativos. 6) Os exames podem ser repetidos em períodos curtos. Alguns pontos negativos das técnicas da Medicina Nuclear devem também ser referidos: 1) Necessitam de um ambiente não-convencional e precauções após os exames (não podemos desligar a radioactividade como um dispositivo de raios X). 2) No caso das imagens é necessária sempre a administração de radiofármacos com libertação de radiação ionizante 3) As imagens apresentam resolução espacial pior do que a generalidade das técnicas morfológicas. Concentrando-nos no segundo ponto, as doses efectivas recebidas pelos pacientes na maioria dos exames de MN situam-se no intervalo das doses médias dos exames radiológicos ou seja de 0,5 a 6 msv, que correspondem de meses até cerca de 2 anos de irradiação basal média. Podemos classificar os diversos tipos de imagem em Medicina Nuclear em - Cintigrafia planar estática - Cintigrafia planar dinâmica - Cintigrafia de corpo inteiro - Tomografia de emissão com fotão único (SPECT) - Detecção por coincidência com câmaras de raios gama - Tomografia de emissão com positrões (PET) - Sistemas híbridos Em termos gerais, as técnicas de imagem da MN, utilizando a detecção externa e em uso no presente, são caracterizadas por apresentarem informação funcional local, específica e facilmente objectivada em termos relativos, sendo de inestimável valor em muitas situações. A análise quantitativa é também possível se forem aplicadas correcções e eventualmente, obtidos dados adicionais. Nalgumas situações, limitações devidas à inexistência de traçadores apropriados (os existentes a originarem pouco contraste nas estruturas em estudo), ou insuficiência na resolução espacial ou temporal dos sistemas de imagem disponíveis, podem tornar as imagens nucleares com menor interesse em comparação com a amostragem directa do material biológico e medição da radioactividade, ou uma eventual aplicação de outras técnicas. 1 - As técnicas de fluorescência são concorrentes com as nucleares, neste aspecto, mas limitam-se geralmente a estudos em órgãos superficiais. 16

3 A MN experimenta actualmente desenvolvimentos importantes na maioria das áreas da sua aplicação. Novas moléculas biológicas marcadas, novas técnicas de marcação celular, novos conceitos na detecção da radiação, melhorias na instrumentação, viabilização das técnicas multimodais, rápido crescimento nas capacidades dos métodos computacionais e uma parceria muito mais bem compreendida com as disciplinas clínicas, estão a criar um novo perfil na MN. Por outro lado a sequenciação do genoma humano e o conhecimento sempre crescente dos sistemas em biologia, da proteómica e da patogénese da doença humana criaram oportunidades sem precedentes para o progresso da imagiologia molecular e da biocinética utilizando radionuclídeos. Simultaneamente, estão a abrir uma porta para a compreensão da base molecular da função celular normal e patológica. Os desenvolvimentos citados estão a ter um efeito fortemente positivo em termos de melhoria na qualidade do diagnóstico em muitas situações e, é esperado um decréscimo da exposição dos pacientes à radiação ionizante. Este livro Física em Medicina Nuclear. Temas e aplicações visa ser um conjunto de contribuições, sobretudo em áreas da física relacionadas com as bases teóricas da MN e das suas aplicações, algumas delas não encontradas facilmente em livros de texto ou, pelo menos, não encontradas com a perspectiva e o detalhe que abordagens mais avançadas podem necessitar. Os assuntos foram seleccionados dentre aqueles que nos pareceram terem maior interesse directo, ou potencial, na MN de hoje ou nas disciplinas fortemente envolvidas com a MN. Para o perfeito entendimento deste livro é desejável um conhecimento básico razoável de matemática e de física das radiações, dos princípios da biologia e da fisiologia humanas e algum conhecimento de teoria dos sistemas lineares e da modelagem e simulação. Os principais temas abordados neste livro são: produção de radioisótopos e de radiofármacos, física do positrão e suas aplicações em biomedicina, detectores de radiação, métodos de medição, instrumentação e metodologias de imagem, sistemas em medicina nuclear, dosimetria e efeitos biológicos da radiação. A divisão em capítulos adoptada é, de forma sumária: 1 - Introdução 2 - O ciclotrão e a produção de radionuclídeos Aspectos quantitativos na produção de radionuclídeos Física dos processos de aceleração no ciclotrão 3 - Física dos positrões. Aplicações em Medicina e Biologia Aspectos físicos e químicos do positrão e positrónio na matéria Perspectivas médicas da aplicação dos positrões 4 - Radiofármacos: desenvolvimento e principais aplicações Radioquímica e radiofarmácia em Medicina Nuclear convencional e PET Avanços em radiofarmácia e novas tendências em radioquímica 5 - Detectores de radiação e métodos de medição Física dos métodos de detecção Instrumentação de imagem em Medicina Nuclear: PET e SPECT 17

4 6 - Métodos de imagem Aspectos físicos da imagem em Medicina Nuclear Reconstrução e processamento de dados e de imagem em Medicina Nuclear Métodos avançados em Oncologia Nuclear Sistema Nervoso Central modelos fisiológicos e aplicações clínicas 7 - Sistemas em Medicina Nuclear Teoria dos Sistemas Biológicos e modelagem cinética de traçadores Modelos fisiológicos e aplicações clínicas em doenças do SNC 8 - Dosimetria e efeitos biológicos da radiação Radiações ionizantes: física, dosimetria e protecção Física dos efeitos biológicos da radiação ionizante Efeitos não dirigidos, complementares da acção directa da radiação ionizante, para baixas doses. A introdução tenta comunicar a intenção e filosofia do livro e as razões das escolhas adoptadas. Contém igualmente uma descrição breve dos assuntos presentes na obra. O segundo capítulo, produção de radioisótopos, considera a física da produção de radioisótopos para uso na medicina nuclear convencional e em tomografia de emissão com positrões (PET) bem como as máquinas usadas com esta finalidade. No início do capítulo são considerados aspectos quantitativos na produção de radionuclídeos as reacções nucleares, a secção eficaz e a função de excitação. Consideram-se também os princípios físicos do ciclotrão e assuntos relacionados com este dispositivo, como as equações da ressonância, os efeitos da focagem e o problema da energia máxima. Os dois tipos de focagem (focagem magnética e focagem eléctrica) e as suas propriedades são analisados em seguida. Aspectos como a conjugação dos efeitos de focagem, relações de fase e energia máxima, trajectória e fase nas primeiras revoluções e o limite relativístico são ainda considerados. São estudados em seguida os diferentes processos que conduzem à transmutação do material dos alvos como resultado da interacção com o feixe do ciclotrão, as secções eficazes das reacções nucleares, as correspondentes funções de excitação e o balanço massa/energia. O sincrociclotrão e o ciclotrão isócrono são brevemente descritos, a seguir. A física do positrão e as aplicações dos positrões na medicina e biologia constituem o tema do Cap. 3. Propriedades de simetria, processos de interacção, do positrão com a matéria, perda de energia e termalização, alcance e perfil de implantação, difusão e mobilidade e, por fim, aniquilação, constituem o grupo dos assuntos inicialmente tratados. O tempo de vida do positrão e a conservação da quantidade de movimento são também analisados. Os positrões têm sido usados como ponta de prova em estudos estruturais de diferentes materiais. As técnicas experimentais usadas são baseadas na detecção da 18

5 radiação de aniquilação e podem conduzir a informação importante a partir dos processos, ocorridos no meio, que envolvem interacção com positrão e positrónio. Nos líquidos e também nos tecidos, a probabilidade da formação do positrónio e de ocorrência dos processos físicos e químicos associados é consideravelmente dependentes do meio, como, por exemplo, a composição química e a presença de espaços livres. A aplicação mais corrente dos positrões nas ciências biomédicas é o PET (tomografia da emissão por positrões) onde a distribuição dos locais de aniquilação em secções do volume dos pacientes é obtida através dos raios gama de aniquilação emitidos. Entretanto é de crer que, quando for conseguido um conhecimento mais detalhado do comportamento do positrão e positrónio nos tecidos biológicos, outras possibilidades serão abertas às suas aplicações médicas. No capítulo 4 é abordado o conjunto de características que são exigidas a um particular composto marcado para ser utilizado como radiofármaco para fins médicos, tais como actividade específica, rendimento, pureza, etc. Numa análise dos avanços em radiofarmácia e das actuais tendências em radioquímica abordamse temas relacionados com o desenvolvimento de novos traçadores e ligandos para a MN convencional e PET. A selecção dos alvos moleculares em oncologia, cardiologia e neurociências é inicialmente abordada. Como sequência lógica são consideradas a selecção do radionuclídeo (Flúor18, 11Carbono, etc.), a posição do marcador e as possibilidades de radiossíntese, face às reacções disponíveis. O método da desoxiglicose é estudado especificamente. Alguns radioisótopos utilizados em MN convencional e as suas propriedades são considerados a seguir, designadamente a produção e química de coordenação dos radiofármacos de 99mTc, a química de coordenação do gálio, índio e cobre e os radiofármacos produzidos. A utilização de anticorpos e de peptídeos em imagem molecular é destacada a seguir. Controle de qualidade de radiofármacos: pureza radioquímica, actividade específica e radiólise constituem o passo seguinte. Consideram-se, em particular, os caminhos abertos por novas aproximações tais como a modelagem molecular, o uso de modelos baseados no conhecimento e a análise compartimental avançada. Referem-se algumas situações de traçadores desenvolvidos, ou em desenvolvimento, para aplicações em clínica e investigação. Os modernos detectores de radiação e os métodos de medição na MN são tratados no Cap. 5. Este inclui uma revisão física dos detectores usados modernamente para a obtenção de imagens. As propriedades dos detectores de semicondutor, do estado sólido e de gás são analisadas no contexto das necessidades específicas das diferentes aplicações na MN. São explicadas as razões pelas quais os particulares tipos de detectores são preferidos em campos específicos e discutida a constituição e organização da instrumentação e métodos utilizados nas câmaras actuais, bem como as tendências de evolução futura. A electrónica da aquisição e do processamento são brevemente consideradas. Métodos de imagem, (Cap. 6), começa com uma revisão dos conceitos importantes da física da imagem funcional em NM, a sua geração e aplicações. 19

6 Os efeitos da degradação da imagem (perda do contraste, perda da quantificação, perda das contagens, efeito de volume parcial), devido a fenómenos físicos (por exemplo dispersão, atenuação, tempo morto) ou a outras fontes tais como o movimento paciente também são cobertos e algumas soluções apontadas. São apresentadas as técnicas mais usadas para processar os dados em NM, cobrindo o pré-processamento dos dados adquiridos, antes da reconstrução da imagem (por exemplo correcções de variações intrínsecas de eficiência, de geometria, de tempo morto, de dispersão, de atenuação e outras). É feita uma descrição de alguns algoritmos de reconstrução da imagem, 2-D e 3-D, analíticos e iterativos, sendo incluída uma descrição de métodos de rebinning. A sequência dos diferentes processamentos dos dados desde a aquisição até às imagens reconstruídas é explicada para as técnicas da MN (PET e SPECT). São analisadas as possibilidades reais de extrair informação quantitativa nos estudos funcionais com imagem em NM e as técnicas de correcções necessárias, em particular no PET. Os novos desafios do PET-CT são também considerados em particular no âmbito das novas metodologias em Oncologia Nuclear. A evolução dos métodos da medicina nuclear, faz com que a oncologia nuclear tenha uma cada vez maior penetração em termos de número de estudos realizados. Esta maior utilização deve-se muito aos avanços obtidos na compreensão dos mecanismos moleculares que estão na base da transformação maligna desde as alterações associadas aos inúmeros passos metabólicos até à angiogénese, à hipóxia e a diversas transformações e alterações genéticas das células. Neste capítulo mostra-se como é possível avaliar cada etapa com recurso à medicina nuclear obtendo informações não só da situação metabólica do tecido tumoral em estudo, mas também da resposta terapêutica. A aplicação de modelos fisiológicos ao Sistema Nervoso Central (SNC) é o objectivo da parte final deste capítulo. É também dada importância à anatomia, fisiologia e farmacologia do SNC em especial o cérebro, para a compreensão dos mecanismos de auto-regulação (incluindo a relação indivíduo-ambiente) e progressão de patologias que afligem os tecidos cerebrais durante todas as fases da vida humana. A anatomia do SNC é descrita de forma sumária. A travessia de barreiras entre o sangue e os tecidos neuronais é explicada com referências históricas importantes e que reflectem a evolução do conceito de barreira hematoencefálica. Os sistemas de intercomunicação neuronal são apresentados na sua forma comum entre todos os sistemas neurotransmissores com referência à síntese, libertação e recaptação neuronal do neurotransmissor, assim como à sua acção ao nível dos receptores pós-sinápticos. Como complemento interessante e prático são feitas referências às aplicações clínicas mais importantes dos métodos que usam radionuclídeos para obter informação sobre mecanismos de doença neurológica e também avaliar a resposta a medicações existentes e novas. Consideram-se finalmente alguns modelos fisiológicos em relacionados com aplicações clínicas gerais e em doenças do CNS. Modelos fisiológicos e aplicações 20

7 clínicas em Medicina Nuclear Geral. Modelos fisiológicos e aplicações clínicas em doenças do SNC. Uma introdução à teoria dos sistemas biológicos, os métodos da MN como procedimentos da teoria dos sistemas e aspectos da modelagem cinética são apresentados no Cap. 7. Numa primeira parte são consideradas as propriedades gerais dos sistemas biológicos, dos seus elementos e relações com o meio exterior, a retroacção e a (auto)regulação, os sistemas fechados e abertos, a homeostasia, a entropia e a negentropia. Processos como autopoiese, adaptação, realimentação e hierarquia são postos em análise. A seguir é considerada a modelagem matemática dos sistemas biológicos e abordado o paradigma integral-diferencial traduzido por funções de transferência ou equações de estado e, em particular, a análise compartimental. É considerada a representação e análise de modelos populacionais, crescimento de uma população de uma espécie biológica e o modelo Lotka-Volterra do par predador-presa São analisados aspectos da resolução da equação de estado linear no domínio temporal, sistemas não-lineares, pontos singulares e linearização. Bifurcações e caos são finalmente revistos. Os aspectos gerais e as propriedades mais importantes de algumas das técnicas mais representativas da modelagem matemática dos sistemas em MN são colocados em seguida. Em MN uma função de entrada é usada para estudar as propriedades dos sistemas através da resposta induzida. São referidos alguns aspectos relevantes relacionados com a modelagem cinética de radiotraçadores, o seu transporte e mecanismos de localização São introduzidos os modelos compartimentais mais frequentes: modelos de um único compartimento, modelos de dois compartimentos, sistema aberto de dois compartimentos em série, sistema fechado de 2 compartimentos em equilíbrio, modelos de três compartimentos, sistema de 3 compartimentos sem equilíbrios, sistemas mamilares abertos e sistema mamilar com múltiplos equilíbrios. Reforçam-se conceitos relativos à teoria da diluição utilizando radiotraçadores. Consideram-se as determinações de volumes e caudais em sistemas de diluição utilizando traçadores. É realçado o princípio de Stewart-Hamilton. Estuda-se o comportamento dos traçadores em sistemas de distribuição em série. É introduzido o integral de convolução e analisadas algumas aplicações. As diferentes abordagens na análise de dados e a aplicação de modelos nos estudos com traçadores em estudos com imagens de PET tais como aquelas regidas pelos dados (data-driven), onde não são assumidos quaisquer modelos ou compartimentos e aquelas que utilizam modelos (model-driven) assumindo, em geral um sistema de compartimentos, são consideradas em seguida. No primeiro caso a Análise Gráfica em Tempos Múltiplos (MTGA), a Análise Espectral (AE), os SUV e os modelos compartimentais são geralmente utilizadas para quantificar a dinâmica dos processos em estudo. São referidos a seguir os métodos de MTGA 21

8 mais comuns (gráficos de Patlak e de Logan) que permitem obter as constantes de troca do sistema. A análise paramétrica e a simulação de Monte Carlo são finalmente abordadas. No Cap. 8 são sobretudo tratados aspectos da dosimetria e dos efeitos biológicos da radiação ionizante. O capítulo inicia-se com uma introdução à interacção dos fotões com a matéria num contexto de aplicação a problemas de protecção radiológica. São considerados 5 tipos de interacções: efeito de Compton, efeito fotoeléctrico, efeito de produção de pares, dispersão coerente ou de Rayleigh e interacção fotonuclear. São definidas quantidades como secção eficaz para a interacção de fotões com electrões, perda de energia por colisão, transferência linear de energia, (LET), poder de paragem, alcance e energia média despendida por par de iões formado. São definidas quantidades dosimétricas fundamentais: fluência de partículas e de energia, kerma e dose absorvido. O risco biológico obriga a quantidades mais específicas chamadas quantidades radiológicas tais como as doses ponderadas de radiação (previamente doses equivalentes) e a dose efectiva. Outras quantidades radiológicas com relevância biofísica são apresentadas como transferência linear de energia (LET), a eficácia biológica relativa (RBE) e o factor de qualidade em função do LET. É feita referência aos factores de ponderação da radiação e dos tecidos. De um ponto de vista teórico, o decaimento, a atenuação da radiação e a biocinética dos traçadores radioactivos têm uma identidade formal e matemática resultando da presença de equações de primeira ordem. As dosimetria dos radionuclídeos é desenvolvida basicamente considerando tópicos tais actividade e energia da radiação das fontes e assenta em equações diferenciais de modelo linear. O conceito da fonte pontual é generalizado para o conceito de Kernel do ponto com aplicação a fontes lineares como uma sobreposição de fontes pontuais. As fontes superficiais e volumétricas são também consideradas. Para a avaliação da dose interna são definidos conceitos básicos tais como o kerma no ar, constantes de troca, órgãos fonte e alvo e dose efectiva cometido. São usados os modelos de compartimentos da biocinética dos traçadores. São apresentados os procedimentos para a avaliação da dose interna, usando modelos de MIRD e de ICRP. É feita uma estimativa genérica da dosimetria para traçadores marcados com 11C que permite uma generalização a situações específicas. São apresentados os métodos matemáticos da dosimetria celular ligados principalmente com o dosimetria do electrão e a aplicação do Kernel pontual do electrão. Além disso são introduzidos os conceitos de cross dose e self dose a nível celular juntamente com outros aspectos matemáticos relevantes tais como o factor geométrico. Na parte final, o método de Monte Carlo como uma aproximação moderna à dosimetria da radiação é referido brevemente. Os modos de acção elementares são considerados em seguida. É discutido o modelo da teoria do alvo da acção directa. Os mecanismos da radiólise da água são postos em relevo na acção indirecta, sendo referidos os efeitos que ocorrem em soluções aquosas. 22

9 São focados os mecanismo da acção biológica da radiação ionizante, nomeadamente nas acções sobre o ADN que originam duplas quebras e nas suas consequências no aparecimento de alterações cromossómicas. Analisam-se a seguir as curvas de sobrevivência celular em campos de radiação ionizante e os modelos matemáticos de sobrevivência. São considerados as seguintes hipóteses de alvos múltiplos (modelos da teoria do alvo) a) Uma região sensível, n toques b) Modelo multizonas sensíveis subletais/um só toque c) Modelo misto d) Modelo linear quadrático (L-Q) É estabelecida uma comparação dos modelos da teoria do alvo e L-Q. Finalmente apresentam-se os efeitos não dirigidos, para baixas doses, complementares da acção directa da radiação ionizante. 23

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