Revista Paulista de Pediatria ISSN: Sociedade de Pediatria de São Paulo Brasil

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1 Revista Paulista de Pediatria ISSN: Sociedade de Pediatria de São Paulo Brasil Batista Teixeira, Amarilis; Coelho Xavier, César; Alves Lamounier, Joel; Carlos Tavares, Eduardo Hiperóxia e risco aumentado de displasia broncopulmonar em prematuros Revista Paulista de Pediatria, vol. 25, núm. 1, marzo, 2007, pp Sociedade de Pediatria de São Paulo São Paulo, Brasil Disponível em: Como citar este artigo Número completo Mais artigos Home da revista no Redalyc Sistema de Informação Científica Rede de Revistas Científicas da América Latina, Caribe, Espanha e Portugal Projeto acadêmico sem fins lucrativos desenvolvido no âmbito da iniciativa Acesso Aberto

2 Artigo Original Hiperóxia e risco aumentado de displasia broncopulmonar em prematuros Hyperoxia and greater risk for bronchopulmonary dysplasia in preterm infants Amarilis Batista Teixeira 1, César Coelho Xavier 2, Joel Alves Lamounier 3, Eduardo Carlos Tavares 2 RESUMO Objetivo: Estudar a associação entre hiperóxia e hipocapnia precoces e displasia broncopulmonar (DBP) em recémnascidos pré-termo (RNPT) de muito baixo peso. Métodos: Estudo retrospectivo com 181 RNPT admitidos na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal (Unineo) da Maternidade Santa Fé, em Belo Horizonte (MG), entre agosto de 1995 a agosto de Foram incluídos neonatos com idade gestacional <37 semanas e peso ao nascer <1.500 g, submetidos à ventilação mecânica nas primeiras 72 horas de vida. Analisouse, por meio de análise multivariada, a presença de associação entre DBP e as variáveis: hiperóxia (PaO2 >80 mmhg) e hipocapnia (PaCO2 <30 mmhg) entre seis e 72 horas de vida, idade gestacional, relação peso/ig, Apgar no primeiro e quinto minutos, uso de surfactante, uso de corticosteróides no período pré-natal e antibioticoterapia após o quinto dia de vida. Resultados: Na população estudada, a idade gestacional foi 30 semanas em 138 (76%) neonatos, 59 (33%) eram pequenos para a idade gestacional, 85 (47%) do sexo masculino; 122 (67%) receberam surfactante e 105 (58%) receberam antibioticoterapia após o quinto dia de vida. A média e a mediana foram respectivamente, para a PaO2, 87,4 e 80 mmhg e, para a PaCO2, 34,6 e 33 mmhg, entre seis e 72 horas de vida. A DBP ocorreu em 38 (21%) dos 181 RNPT e em 28 (42%) dos 67 RNPT com peso ao nascer <1.000 g. A análise multivariada confirmou a associação entre DBP e hiperóxia (p=0,011), peso ao nascer <1.000 g (p<0,001) e antibioticoterapia após o quinto dia (p<0,001). Conclusões: A DBP se associou à hiperóxia, no período neonatal precoce, ao peso mais baixo ao nascer e aos fatores infl amatórios. Palavras-chave: displasia broncopulmonar; hipocapnia; hiperoxia; respiração artifi cial; prematuro. 1 Doutoranda em Saúde da Criança e do Adolescente da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) e preceptora da residência de Pediatria da Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais (FHEMIG) 2 Doutor e professor adjunto do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da UFMG 3 Coordenador do programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente, doutor e professor titular do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da UFMG ABSTRACT Objective: To verify the association between early hyperoxia and hypocapnia and bronchopulmonary dysplasia (BPD) in very low birth weight preterm infants (VLBW). Methods: Retrospective chart review of 181 preterm infants admitted to the Neonatal Intensive Care Unit at Maternidade Santa Fé, Belo Horizonte (MG, Brazil), from August 1995 to August Inclusion criteria were: gestational age <37 weeks and birth weight <1,500g, on mechanical ventilation during the first 72 hours of life and alive at post-conceptual age of 36 weeks. Multivariate analysis was performed with presence of BPD as the dependent variable. Independent variables were: hyperoxia (PaO2 >80 mmhg) and hypocapnia (PaCO2 <30 mmhg) from the 6 th to the 72 nd hour of life, gestational age, weight/gestational age, one and fi ve minutes Apgar score, surfactant use, antenatal use of steroids, antibiotic therapy after the fi fth day of life. Results: Among the 181 neonates studied, the gestational age was <30 weeks in 138 (76%), 59 (33%) were small for gestational age, 85 (47%) were male, 122 (67%) received surfactant and 105 (58%) antibiotics after the fifth day of life. Mean and median PaO2 values were, respectively, 87.4 and 80 mmhg. The PaCO2 values were, respectively, 34.6 and 33 mmhg. BPD occurred in 38/181 (21%) of the neonates and in 42% (28/67) among those with birth weight <1,000g. BPD was associated with hyperoxia (p=0.011), birth weight <1,000g (p<0.001) and antibiotic therapy after the fifth day of life (p<0.001). Conclusions: BPD was associated to prolonged hyperoxia in the early postnatal period, to lower birth weights and to infl ammatory factors. Key-words: bronchopulmonary dysplasia; hypocapnia; hyperoxia; respiration, artificial; infant, premature. Endereço para correspondência: Amarilis Batista Teixeira Rua Coronel Praes, 180 Cidade Nova CEP Belo Horizonte/MG amarilis@jetti.com.br Recebido em: 24/10/2006 Aprovado em: 29/11/2006 Rev Paul Pediatria 2007;25(1):

3 Hiperóxia e risco aumentado de displasia broncopulmonar em prematuros Introdução Os avanços na área de terapia intensiva neonatal têm permitido a sobrevivência de crianças no limite de viabilidade. Entretanto, como conseqüência, houve o aumento do risco de morbidades intra-hospitalares, como a displasia broncopulmonar (DBP) (1,2), cuja etiologia é complexa, parecendo haver a ação sinérgica de vários fatores sobre um organismo imaturo, com simplifi cação alveolar e amadurecimento microvascular precoce. Dentre os principais mecanismos envolvidos na sua patogênese, a hiperventilação e a hiperóxia representam variáveis freqüentemente associadas à DBP (1,3-5). Estudos evidenciam que o estresse oxidativo pós-natal está implicado no desenvolvimento da DBP, decorrente de um desequilíbrio entre fatores antioxidantes e próoxidantes, com predomínio dos últimos. O prematuro apresenta ainda agravantes para esse quadro, como suscetibilidade aumentada à infecção e à infl amação, um sistema antioxidante defi ciente e condições clínicas que exigem oxigenoterapia (5-9) Acredita-se atualmente que a hiperóxia seja responsável pelo início do processo que leva ao dano celular. A lesão pulmonar ocorreria por meio das espécies de oxigênio reativas (ROS), radicais livres de oxigênio que já se mostraram lesivos até ao material genético (6,10). Em relação à hipocapnia, existe a hipótese de que a lesão pulmonar ocorra pela ventilação com grandes volumescorrente e pela hiperdistensão pulmonar (11). Vários estudos retrospectivos em prematuros já associaram baixos níveis de PaCO2 com DBP (12-15). Kraybill et al (12) mostraram a associação entre PaCO2 inferior a 40 mmhg nos dias dois e quatro após o nascimento e DBP. Entretanto, outras publicações (16-18), como o estudo retrospectivo de Marshall et al (17) que avaliou recém-nascidos no mesmo hospital anteriormente estudado por Kraybill, não confi rmaram tais achados. Com base na fisiopatologia da DBP e com o intuito de prevenir a lesão pulmonar, atualmente é preconizada uma ventilação delicada (gentle ventilation), com tolerância a níveis mais altos de PaCO2 (19,20). Dessa forma, o objetivo do presente estudo foi verifi car a presença de associação entre níveis de PaO2 e PaCO2 atingidos durante a ventilação mecânica em recém-nascidos prematuros nas primeiras 72 horas de vida, assim como de outros fatores, e a incidência de DBP. Métodos Estudo retrospectivo, com dados obtidos no prontuário médico dos recém-nascidos admitidos na Unidade de Tratamento Intensivo Neonatal (Unineo) da Maternidade Santa Fé, Belo Horizonte (MG), no período de agosto de 1995 a agosto de Foram estudados os recém-nascidos com idade gestacional inferior a 37 semanas e peso ao nascer inferior a 1.500g, submetidos à ventilação mecânica convencional nas primeiras 72 horas de vida e que sobreviveram até 36 semanas de idade gestacional corrigida e por período >28 dias. Considerou-se DBP quando houve necessidade de oxigenoterapia até 36 semanas de idade gestacional corrigida e por período >28 dias, incluindo portanto, as formas moderadas e graves de DBP (21,22). Não houve alteração da abordagem terapêutica no período de estudo. Os valores das gasometrias arteriais, obtidos a intervalos variáveis conforme a gravidade da criança por punção periférica nas primeiras seis a 72 horas de vida, foram registrados, e os níveis médios de PaCO2 e de PaO2 testados quanto à associação com DBP. O ponto de corte utilizado para hipocapnia foi 30 mmhg, já referido na literatura (13,15) e, para hiperóxia, 80 mmhg (23,24). Outras variáveis consideradas foram o uso de surfactante em forma de resgate até seis horas de vida, a presença de quadro clínico que justifi cou o uso de antibiótico após o quinto dia, a estimativa do crescimento fetal, utilizandose a relação peso e idade gestacional segundo Alexander et al (25), o índice de Apgar no primeiro e quinto minutos e o sexo. A idade gestacional calculada foi determinada recuperando-se dos prontuários a data da última menstruação ou de ultra-som precoce, sempre que existentes. Na ausência desses dados, determinou-se a idade gestacional pelo exame clínico-neurológico. A infl uência da corioamnionite na DBP não foi considerada nesse estudo, devido ao fato da histologia placentária não estar disponível em vários casos. O cálculo amostral indicou a necessidade de estudar 158 recém-nascidos e foi realizado utilizando-se o software Epi Info Utilizou-se como parâmetros um universo de 351 crianças (número de crianças de peso inferior a g admitidas na unidade entre agosto de 1995 e agosto de 2004), freqüência esperada do evento de 25% (valor descrito na literatura (4) ), erro alfa de 5%. Optou-se, então, pelo estudo de todas as crianças que preencheram os critérios de inclusão. 48 Rev Paul Pediatria 2007;25(1):47-52.

4 Amarilis Batista Teixeira et al As informações coletadas formaram um banco de dados desenvolvido no Epi Info Foi feita uma listagem da freqüência das diversas variáveis e, para a análise estatística, as variáveis contínuas foram dicotomizadas. A variável dependente (diagnóstico de DBP) foi comparada com as variáveis independentes por meio de tabelas de contingência, sendo utilizado o teste do qui-quadrado com correção de Yates para comparar proporções. Quando uma das freqüências esperadas foi menor que cinco, foi utilizado o teste de Fisher. As variáveis com valor de p<0,25 na análise bivariada (quiquadrado ou teste de Fisher) foram submetidas a um modelo de regressão logística, no qual as variáveis com maior valor de p foram retiradas uma a uma até que restassem somente aquelas com p<0,05. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) e pela Comissão de Ética e Diretoria da Unineo. Resultados Dos recém-nascidos internados na Unineo, 181 preencheram os critérios de inclusão e foram avaliados. Entre os recém-nascidos estudados, 76,2% (138/181) apresentaram idade gestacional <30 semanas, 59 (32,6%) eram pequenos para a idade gestacional, 85 (47%) eram do sexo masculino, 122 (67,4%) usaram surfactante e 105 (58%) apresentaram quadro clínico que justificou uso de antibioticoterapia após o quinto dia de vida. A freqüência de DBP entre as 181 crianças foi 21% (38/181) e, entre os 67 recém-nascidos com peso ao nascer <1.000 g, foi 41,8% (28/67). Em 32% dos prontuários não havia registro de uso de corticosteróide pré-natal, não permitindo a inclusão dessa variável na análise. O corticosteróide pós-natal também não foi considerado na análise, visto ter sido indicado apenas em crianças com DBP já estabelecida e nunca profilaticamente. Na comparação de proporções de uso de surfactante entre todas as crianças de peso inferior a g com DBP (27/38) e sem DBP (95/143) não foi observada diferença com signifi cância estatística (p=0,73). Foram utilizadas frações inspiradas de oxigênio sufi - cientes para manter a saturação de oxigênio entre 90 e 98% e os parâmetros da assistência ventilatória adotados nas primeiras 72 horas não mostraram diferenças signifi - cativas entre aqueles que desenvolveram ou não a DBP. Verifi cou-se diferença signifi cante no tempo de ventilação mecânica entre crianças com e sem DBP, respectivamente, de 35,4±20,9 e 23,1±15,2 dias (p=0,006). Nas 500 gasometrias analisadas, a média de PaO2 foi de 87,4±34,5 mmhg, com mediana de 80 mmhg. Em relação ao PaCO2, a média e a mediana foram, respectivamente, 34,6±12,8 e 33,0 mmhg. Como pode ser observado na Tabela 1, houve associação da DBP com as seguintes variáveis: idade gestacional igual ou inferior a 30 semanas (p<0,001), peso ao nascer inferior a g (p<0,001), hiperóxia (p<0,002), ser pequeno para a idade gestacional (p<0,04) e uso de antibioticoterapia após o quinto dia de vida (p<0,001). O modelo fi nal de regressão logística (Tabela 2) mostrou associação da DBP com as seguintes variáveis: peso <1000g (OR=6,28; IC=2,6-15,17), hiperóxia (OR=3,42; IC=1,31-8,89) e antibioticoterapia (OR=8,76; IC=2,45-31,3). Não houve associação entre hipocapnia (média PaCO2 <30 mmhg) e DBP (p=0,93). Tabela 1 Distribuição das características dos recém-nascidos estudados segundo a ocorrência de DBP DBP Sim (n) Não (n) OR IC95% p Sexo Masculino ,75 0,79-3,86 0,18 Idade gestacional 30 semanas ,08 2,93-17,56 <0,001 Peso ao nascer <1.000 g ,47 3,09-18,41 <0,001 Relação PN/IG Adequado ,45 0,20-1,00 0,04 Via de parto Vaginal ,32 0,33-4,88 0,74 Antibiótico após o 5o dia Sim ,62 2,70-30,60 <0,001 Uso de surfactante Sim ,24 0,53-2,95 0,73 Apgar 1 o minuto <7 Sim ,78 0,35-1,73 0,63 Apgar 5 o minuto <7 Sim ,53 0,56-4,12 0,49 Média de PaCO2 <30 mmhg Sim ,12 0,48-2,56 0,93 Média de PaO2 >80 mmhg Sim ,73 1,49-9,63 0,002 Rev Paul Pediatria 2007;25(1):

5 Hiperóxia e risco aumentado de displasia broncopulmonar em prematuros Tabela 2 Variáveis associadas à presença de DBP segundo o modelo fi nal de análise multivariada Variável Coeficiente Odds Ratio IC95% p PaO2 médio >80 mmhg 1,2307 3,42 1,31-8,89 0,011 Peso ao nascimento <1.000 g 1,8374 6,28 2,60-15,17 <0,001 Uso de antibiótico após 5 o dia 2,1705 8,76 2,45-31,35 <0,001 Discussão A ocorrência da DBP moderada e grave nesse grupo de recém-nascidos de muito baixo peso foi 21% (38/181). Considerando-se apenas os recém-nascidos menores de g, a DBP ocorreu duas vezes mais (41,8%), mostrando associação evidente entre os menores pesos de nascimento e DBP (p<0,001). Tal cifra foi semelhante à já relatada na literatura para esse grupo de crianças, de 43% (5,26), mas superior à de outros locais, de 23% (27). Vários fatores contribuem para resultados diferentes entre os diversos serviços, ressaltando-se a defi nição de DBP e os estágios de DBP avaliados; a presença de infecção pré e pós-natal, as práticas terapêuticas como a corticoterapia pré-natal, o uso de surfactante profilático, a indicação mais ou menos liberal de ventilação mecânica, a aplicação da gentle ventilation, os níveis mínimos de saturação de oxigênio tolerados pela equipe e a população estudada, entre outros. No presente estudo, a opção de incluir recém-nascidos com peso ao nascer <1.500g e não daqueles com idade gestacional <32 semanas pode sugerir a possível presença de crianças mais maduras e pequenas para a idade gestacional na casuística avaliada, sobretudo ao se considerar que cerca de 30% das crianças estudadas eram pequenas para a idade gestacional, enquanto 76% da população estudada apresentava idade gestacional <30 semanas. Entretanto, o critério de inclusão baseado no peso ao nascer <1.500g foi preferido em relação à idade gestacional pela maior facilidade e confi abilidade de recuperação do peso nos prontuários, comparado à idade gestacional. Embora não tenha sido objeto principal desse estudo, mereceria comentário a influência das práticas de ventilação nos resultados. As estratégias ventilatórias mais gentis têm sido associadas à evolução mais favorável em curto e longo prazo, com menor mortalidade, menor incidência de DBP e melhor desenvolvimento neuropsicomotor (28). Na presente pesquisa, do grupo inicial de 351 recém-nascidos, apenas 59 não foram submetidos à ventilação mecânica nas primeiras 72 horas de vida. A taxa de intubação de 83,2% foi superior a de outros estudos, especialmente se comparada aos 20% relatados por Wung (1993) em 330 prematuros de peso ao nascer entre g, com sobrevida de 88,2%, alertando para a possibilidade de redução da ocorrência de DBP com a indicação mais conservadora de ventilação mecânica (19). Encontrou-se associação marcante entre a hiperóxia e a DBP (p=0,011), com chance de DBP de 3,42 vezes maior quando a média da PaO2 foi superior a 80 mmhg. Tal resultado foi compatível com os obtidos em estudos anteriores que indicam que o oxigênio provoca estresse oxidativo, infl amação e DBP (6,9). Altos valores de PaO2 e baixos valores de PaCO2 apontam para a presença de hiperventilação e uso de grandes volumes-corrente, existindo a hipótese de que a DBP comece com alterações inflamatórias agudas secundárias a radicais livres de oxigênio, as quais evoluem para a doença pulmonar crônica (6,7,11). O oxigênio exerce importante papel no desencadeamento da apoptose e pode, sozinho, interromper a septação alveolar de pulmões que estão na fase sacular de desenvolvimento (1). A inalação de oxigênio leva à produção de subprodutos que causam a migração de leucócitos, a liberação de mediadores inflamatórios e lesam o pulmão do prematuro. Este é particularmente vulnerável à lesão oxidante, pois a atividade de suas enzimas antioxidantes endógenas, que se desenvolvem no terceiro trimestre de gestação, estão em baixa concentração no prematuro, reduzindo sua habilidade de responder ao desafi o da hiperóxia (6,8,9). Os resultados encontrados na análise dos gases do período revelam prática de suporte ventilatório mais agressiva em relação ao preconizado atualmente. Os níveis de PaCO2 encontram-se abaixo e os de PaO2 acima da tendência atual de ventilação protetora, que aceita uma PaCO2 moderadamente alta (45-60 mmhg), PaO2 de mmhg e saturação de O 2 entre 85-95% (23,24). O suporte ventilatório deve proporcionar adequada ventilação, mas também evitar a hiperóxia e a hipocapnia (3). A oferta de frações inspiradas de oxigênio visando manter saturações de oxigênio mais altas, de 90 a 98%, se acompanha de piores resultados e deve ser revista. Os valores de pressão inspiratória positiva e tempos inspiratórios utilizados nesse grupo não foram signifi cativos para o desenvolvimento da DBP (respectivamente p=0,97 e p=0,11), mas também estão acima dos valores recomendados atualmente (29). Uma aferição simples da qualidade da assistência ventilatória nos serviços pode ser feita pela utilização da análise diária de suas gasometrias. 50 Rev Paul Pediatria 2007;25(1):47-52.

6 Amarilis Batista Teixeira et al É possível que o uso de estratégias protetoras de suporte ventilatório possa reduzir os índices de DBP. Sugere-se maior credibilidade às técnicas de suporte ventilatório menos invasivas, como o CPAP nasal (pressão positiva contínua de vias aéreas), uso de baixas frações de oxigênio inspiradas, associados ao uso de surfactante precoce ou profilático, em vez da indicação precipitada da intubação e da ventilação mecânica (28), além de se aplicar a ventilação delicada, focando níveis mais modestos de PaO2 e níveis mais altos de PaCO2 (22,23,28). A utilização de pequenos volumes-corrente (4-6 ml/kg), pressão expiratória de 4-6 cmh2o, tempos inspiratórios curtos (0,3-0,4 segundos) e pressão inspiratória de cmh2o (29) também têm sido associadas à redução da freqüência da DBP. Estudos retrospectivos anteriores relataram associação de hipocapnia e DBP. Kraybill et al mostraram associação de níveis de PaCO2 inferiores a 40 mmhg com 48 horas de vida e aumento do risco de dependência do uso de oxigênio com 30 dias de vida em prematuros menores de g (12,13). Já na era surfactante, Marshall et al (17) não conseguiram reproduzir, no mesmo hospital, os achados de Kraybill et al (12) em prematuros menores de g. A presente investigação e também outros estudos (16-18) não evidenciaram associação entre hipocapnia e DBP. Estudos clínicos randomizados não atingiram significância estatística sufi ciente para mostrar redução da DBP associada à estratégia da hipercapnia permissiva e pesquisas atuais sugerem que sua ação na DBP não traga benefícios nem malefícios (20,30,31). Dreyfuss e Saumon (11) verifi caram que a quantidade de ventilação necessária para diminuir a PaO2 abaixo de 30 mmhg é modesta e a lesão pulmonar, com volume corrente normal, é virtualmente inexistente. Podese especular que a PaCO2 se relacione com DBP quando há volutrauma, durante a ventilação de pulmões mais doentes, e que essa relação seja mais fraca, quando entre as crianças ventiladas encontrem-se pulmões mais sadios. Além disso, a associação da DBP como o uso de antibioticoterapia após o quinto dia (p<0,001) ressalta a importância da infecção/inflamação no processo de DBP. A exposição a citocinas, tanto no período pré-natal quanto pós-natal, é fator de risco para DBP. No período intra-útero, a infecção desencadeia uma resposta infl amatória sistêmica no feto. Este, ao ser submetido a agressões no período pós-natal, como sepse e ventilação mecânica, reage de maneira amplificada, com evolução para DBP. O controle mais adequado da reação infl amatória do feto e do recém-nascido vai requerer melhor conhecimento dos eventos inflamatórios tanto no período pré-natal como no pós-natal (5,7). Por se tratar de estudo com coleta retrospectiva de dados, limitações devem ser consideradas, tais como o tempo razoavelmente longo de coleta de dados e a ausência de um protocolo de assistência dirigido para investigação científica. Entretanto, no período analisado, as alterações tecnológicas e no protocolo de tratamento dessas crianças na UTI estudada foram mínimas e, provavelmente, não interferiram nos resultados, cuja análise contribuirá para reflexão sobre a prática de ventilação mecânica utilizada e propostas de mudanças. Outro possível questionamento foi não ter sido considerado o uso do corticóide pré-natal, um fator de proteção para a síndrome de dificuldade respiratória precoce e DBP. O estudo dos fatores associados à DBP sem a inclusão de tal variável pode ter infl uenciado no resultado da regressão. O corticóide pós-natal foi utilizado apenas para casos já estabelecidos de DBP e, portanto, não foi analisado como fator de risco para a referida doença. Seu uso foi interrompido ao final de 2002, quando os estudos mostraram que os riscos dessa prática superavam os benefícios. Concluindo, a etiopatogenia da DBP é complexa e multifatorial. Estudos locais são importantes para auto-avaliação e propostas de mudanças do cuidado (2). Para diminuir a incidência da DBP e outros efeitos deletérios da hiperóxia, sugere-se a ventilação protetora, uma estratégia ventilatória cuidadosa e menos vigorosa no recém-nascido pré-termo. Estratégias promissoras, como CPAP nasal versus ventilação mecânica, a dose e época de utilização de corticoterapia pós-natal, hipercapnia permissiva, óxido nítrico inalado, antioxidantes e terapias genéticas, aguardam mais estudos para sua validação. Rev Paul Pediatria 2007;25(1):

7 Hiperóxia e risco aumentado de displasia broncopulmonar em prematuros Referências bibliográficas 1. Coalson JJ. Pathology of new bronchopulmonary dysplasia. Semin Neonatol 2003; 8: Bhavnani SM. Benchmarking in health-system pharmacy: current research and practical applications. Am J Health Syst Pharm 2000;57:S Attar MA, Donn SM. Mechanisms of ventilator-induced lung injury in premature infants. Semin Neonatol 2002;7: Bancalari E, Claure N, Sosenko IR. Bronchopulmonary dysplasia: changes in pathogenesis, epidemiology and defi nition. Semin Neonatol 2003;8: Jobe AH. Antenatal factors and the development of bronchopulmonary dysplasia. Semin Neonatol 2003;8: Saugstad OD. Bronchopulmonary dysplasia oxidative stress and antioxidants. Semin Neonatol 2003;8: Speer CP. Infl ammation and bronchopulmonary dysplasia. Semin Neonatol 2003;8: Asikainen TM, White CW. Pulmonary antioxidant defenses in the preterm newborn with respiratory distress and bronchopulmonary dysplasia in evolution: implications for antioxidant therapy, Antioxid Redox Signal 2004;6: Davis JM. Role of oxidant injury in the pathogenesis of neonatal lung disease. Acta Paediatr 2002;91:S Ambalavanan N, Carlo WA. Bronchopulmonary dysplasia: new insights. Clin Perinatol 2004; 31: Dreyfuss D, Saumon G. Role of tidal volume, FRC, and end-expiratory volume in the edema following mechanical ventilation. Am Rev Respir Dis 1993;148: Kraybill EN, Runyan DK, Bose CL, Khan JH. Risk factors for chronic lung disease in infants with birth weight of 751 to 1000 grams. J Pediatr 1989; 115: Garland JS, Buck RK, Allred EN, Leviton A. Hypocarbia before surfactant therapy appears to increase bronchopulmonary dysplasia risk in infants with respiratory distress syndrome. Arch Pediatr Adolesc Med 1995;149: Gannon CM, Wiswell TE, Spitzer AR. Volutrauma, PaCO2 levels and developmental sequelae following assisted ventilation. Clin Perinatol 1998;25: Erickson SJ, Grauaug A, Gurrin L, Swaminathan M. Hypocarbia in the ventilated preterm infant and its effect on intraventricular haemorrhage and bronchopulmonary dysplasia. J Paediatr Child Health 2002;38: Van Marter LJ, Pagano M, Allred EN, Leviton A, Kuban KC. Rate of bronchopulmonary dysplasia as a function of neonatal intensive care practices. J Pediatr 1992;120: Marshall DD, Kotelchuck M, Young TE, Bose CL, Kruyer L, O Shea M. Risk factors for chronic lung disease in the surfactant era: a North Carolina population-based study of very low birth weight infants. North Carolina Neonatologists Association. Pediatrics 1999;104: Wiswell T, Gannon C, Graziani LJ, Spitzer AR. Does hypocarbia during the first 3 days of life increase the risk of development of bronchopulmonary dysplasia in the very low birth weight, conventionally-ventilated premature infant? Pediatr Res 1998;43:303A. 19. Wung JT. Respiratory management for low birth weight infants. Crit Care Med 1993;21:S Woodgate PG, Davies MW. Permissive hypercapnia for the prevention of morbidity and mortality in mechanically ventilated newborn infants. Cochrane Database Syst Rev 2001;2:CD Jobe AH, Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia. Am J Resp Crit Care Med 2001;163: Walsh MC, Szefler S, Davis J, Allen M, Van Marter L, Abman S et al. Summary proceedings from the bronchopulmonary dysplasia group. Pediatrics 2006;117:S Sinha SK, Tin W. The controversies surrounding oxygen therapy in neonatal intensive care units. Curr Opin Pediatr 2003;15: STOP ROP study group. Supplemental therapeutic oxygen for prethreshold retinopathy of prematurity (STOP-ROP), a randomized, controlled trial 1: primary outcomes. Pediatrics 2000;105: Alexander GR, Himes JH, Kaufman RB, Mor J, Kogan M. A United States National Reference for Fetal Growth. Obst Gynecol 1996;87: Lemons JA, Bauer CR, Oh W, Korones SB, Papile LA, Stoll BJ et al. Very low birth weight outcomes of the National Institute of Child Health and Human Development National Research Network, Pediatrics 2001;107:E Bancalari E, Claure N, Sosenko IR. Bronchopulmonary dysplasia: changes in pathogenesis, epidemiology and defi nition. Semin Neonatol 2003;8: Aly H, Milner JD, Patel K, El-Mohandes AA. Does the experience with the use of nasal continuous positive airway pressure improve over time in extremely low birth weight infants? Pediatrics 2004;114: Suguihara C, Lessa AC. Strategies to minimize lung injury in extremely low birth weight infants. J Pediatr (Rio J) 2005;81:S Stark AR, Carlo WA, Tyson JE, Bauer C, Papile LA, Wright LL et al. Adverse effects of early dexamethasone in extremely low birth weight infants. NEngl J Med 2001;344: Carlo WA. Is there enough evidence to practice permissive hypercarbia in critically ill neonates? Biol Neonate; 2005: Rev Paul Pediatria 2007;25(1):47-52.