BIOSSÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS

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Elisa Dreer Laranjeira
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1 BIOSSÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS

2 Na aula anterior...

3 Acetil-CoA carboxilase

5 Visão geral da síntese do palmitato A cadeia de ácido graxo cresce de 2 em 2 carbonos, doados pelo malonato ativado, com a perda de 1 molécula de CO 2!!! Todas as reações da síntese de ácido graxos são catalisadas por um complexo multienzimático, a ácido graxo sintase

6 Liberação do palmitato pela tioesterase

7 Continuando...

8 Balanço total da síntese 1 a Parte Formação das moléculas de Malonil CoA ( pela acetil -CoA carboxilase): 2 a Parte 7 ciclos de condensação e redução (Ácido Graxo sintase): Balanço TOTAL:

9 Diferenças entre a degradação (β-oxidação) e a síntese de ácidos graxos β-oxidação Síntese de ácidos graxos Ocorre na mitocôndria. NAD + e FAD são os aceptores dos elétrons. Grupo ativador: SH da Coenzima A. Situação metabólica: bem alimentado (fartura) Ocorre no citoplasma. NADPH é o agente redutor. Grupo ativador: SH da ácido graxo sintase.

10 De onde vem o NADPH necessário? No citosol [NADPH]/ [NADP + ] ~ 75: ambiente redutor propício para síntese de biomoléculas

11 Enzima málica

12 Via das pentoses

13 Regulação da síntese de AG 8.Em 1974, C.A. Carlson e K.H. Kim apresentaram as primeiras evidências de que esta enzima poderia ser regulada por fosforilação. Em 1987, H. Jamil e N.B. Madsen retomaram aquelas observações e apresentaram os resultados mostrados na Fig. 1. Discuta os resultados e tire suas conclusões.

14 Regulação da Acetil-CoA Carboxilase

15 É possível correlacionar estes dados com o controle da degradação do glicogênio?

16 Citrato Monômeros pouco ativos Polímero muito ativo Citrato induz a polimerização da acetil-coa carboxilase, ativando a enzima!

Esta polimerização é induzida por citrato (precursor da

17 Regulação hormonal da ACC e da citrato liase A acetil-coa carboxilase é ativada por polimerização. Esta polimerização é induzida por citrato (precursor da biossíntese) e inibida por palmitoil-coa (produto final da biossíntese).

18 Regulação da síntese e da degradação de AG

19 Regulação da síntese e da degradação de AG Malonil-CoA

20 Rotas de síntese de outros ácidos graxos

21 Síntese de acilgliceróis

22 Síntese de triacilgliceróis

23 Síntese de triacilgliceróis

24 Síntese de triacilgliceróis

25 Síntese de triacilgliceróis

26 Metabolismo de lipídios em células animais

27 Os dados abaixo são retirados de um artigo em que se estuda o efeito da deleção do gene da acetil CoA carboxilase (camundongos mutantes Acc2-/-) na proteção contra diabetes (tipo 2) e obesidade (Abu-Elheiga et. al., 2003 ). Lembre-se que a obesidade está relacionada com a diabetes tipo 2. Como parte do estudo ratos selvagem (wt) e mutantes (mt, ou seja, os que não expressam acetil CoA-carboxilase:Acc2-/-) foram submetidos a uma dieta rica em gordura e carboidratos (32% e 38% das calorias provenientes de cada, respectivamente). O peso corporal de indivíduos provenientes dos dois grupos foi medido (Figura 1A), além dos componentes corporais (lean = massa magra; fat = gordura; e total) comomostradonafigura1b. Além disso a o conteúdo de glicose (glucose) e corpos cetônicos (ketone) foram medidos nos indivíduos dos dois grupos (mt e wt) submetidos à dieta já descrita acima. Os resultados obtidos estão na Figura 3. OBS : note que não há figura 2 porque foi respeitada a numeração de figuras do artigo.

28 A B

30 Analisando os dados das figuras acima e usando o seu conhecimento em bioquímica, responda: a) O que você pode observar a respeito do peso corporal e da composição nos dois grupos? Explique as diferenças encontradas correlacionando-as com o papel da acetil-coa carboxilase no metabolismo de ácidos graxos. b) Integre os dados das figuras e explique as diferenças entre os dois grupos no conteúdo de gordura corporal, conteúdo de glicose e de corpos cetônicos no plasma. Na sua explicação integre as vias metabólicas que foram afetadas com a ausência da acetil-coa carboxilase para explicar as diferenças entre o grupo controle (wt) emutante(mt). c) Você esperaria encontrar alguma isoforma de acetilacetil Co-A carboxilase ativa em tecidos não lipogênicos? Por quê?

32 Quando oxaloacetato não está disponível para permitir a operação do ciclo de Krebs o fígado produz corpos cetônicos e mantém-se com o ATP produzido pela β-oxidação. Os corpos cetônicos são exportados para outros tecidos No jejum prolongadoo oxaloacetato é mobilizado para a síntese de glicose de novo

33 Um bebê do sexo feminino foi hospitalizado com sérios problemas respiratórios. Subsequentemente, verificou-se que a paciente tinha miopatia, grave lesão cerebral e crescimento deficiente. Quando ela era alimentada com uma dieta rica em carboidratos, a urina apresentava grande quantidade de corpos cetônicos. Uma biópsia do fígado revelou uma atividade muito reduzida de acetil-coa carboxilase, embora os níveis de propionil-coa carboxilase estivessem normais. A análise de fibroblastos de pele mantidos em cultura confirmou este resultado. Discuta o caso, apresentando a via metabólica que encontrava-se comprometida na paciente. a)afaltadebiotinapoderiaserumacausadadoença?porquê? b) Por que a dieta rica em carboidratos determinou a produção de corpos cetônicos? Compare com o que aconteceria com um paciente normal submetido a mesma dieta. c) Como está o nivel de β-oxidação no fígado desses pacientes? Porquê? d) Como a deficiência de acetil-coa carboxilase pode resultar em deficiência respiratória? (Fonte: Blom W & Keizer SMPF (1981) Acetyl-CoA carboxylase deficiency: an inborn errorofdenovofattyacidbiosynthesis.n.engl.j.med.305,465.

35 A falta de biotina poderia ser uma causa da doença? Porquê? Acetil-CoA carboxilase x propionil-coa carboxilase

36 Por que a dieta rica em carboidratos determinou a produção de corpos cetônicos? Compare com o que aconteceria com um paciente normal submetido a mesma dieta. Glicose Acetil-CoA Citrato sintas e Citrato Citrato Acetil- CoA Corpos cetônicos Acetil CoA carboxilas e Malonil- CoA Ácidos graxos

38 Como está o nivel de β-oxidação no fígado desses pacientes? Porquê? glucagon

39 Como a deficiência de acetil-coa carboxilase pode resultar em deficiência respiratória?

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