MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA E INSUMOS ESTRATÉGICOS

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1 MINISTÉRIO DA SAÚDE SECRETARIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA E INSUMOS ESTRATÉGICOS Consulta Pública nº 2, de 15 de julho de 2003 O Secretário de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, no uso de suas atribuições legais adota a seguinte Consulta Pública e determina a sua publicação, considerando: - A necessidade de estabelecer Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas para as diversas doenças e, em particular, para o tratamento do Diabetes insípido, que contenham critérios de diagnóstico e tratamento, observando ética e tecnicamente a prescrição médica, racionalizem a dispensação dos medicamentos preconizados para o tratamento das doenças, regulamentem suas indicações e seus esquemas terapêuticos e estabeleçam mecanismos de acompanhamento de uso e de avaliação de resultados, garantindo assim a prescrição segura e eficaz; - A necessidade de que os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas a serem estabelecidos sejam fruto de consenso técnico e científico, que sejam formulados dentro de rigorosos parâmetros de qualidade, precisão de indicação e posologia, que sejam respaldados por estudos clínicos de fase 3, meta-análises de ensaios clínicos nacionais e/ou internacionais; - A necessidade de se promover ampla discussão destes Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, possibilitando a participação efetiva da comunidade técnico científica, sociedades médicas, profissionais de saúde e gestores do Sistema Único de Saúde (SUS) na sua formulação, resolve: Art. 1º Submeter à Consulta Pública o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Diabetes Insípido - Desmopressina, constante no Anexo deste Ato e o Termo de Consentimento Informado dele integrante. Art. 2º - Estabelecer o prazo mínimo de 60 (sessenta) dias a contar da data da publicação desta Consulta Pública, para que sejam apresentadas sugestões, devidamente fundamentadas, relativas às propostas de Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas de que trata o Artigo 1º. 1º As sugestões deverão ser encaminhadas para o seguinte endereço eletrônico diabetes.daf@saude.gov.br; 2º - As sugestões enviadas deverão, obrigatoriamente, estar fundamentadas por: a Estudos Clínicos de fase 3 realizados no Brasil ou exterior; b Meta-análises de Ensaios Clínicos. 3º - Caso exista necessidade de enviar volumes, desde que para complementar as sugestões encaminhadas para o endereço eletrônico, conforme o previsto no 1º deste artigo, os mesmos deverão ser enviados para o seguinte endereço: Esplanada dos Ministérios Bloco G 8º andar sala 813-C CEP , com a seguinte identificação: Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos DAF/SCT/MS, DIABETES INSÍPIDO Complementação das Sugestões encaminhadas por no dia XX/XX/ º - As sugestões deverão ser acompanhadas pelos documentos que as fundamentam, conforme previsto no 2º, sendo que no caso de publicações estrangeiras, as mesmas deverão ser enviadas na versão original, sem tradução. Art. 3º - Informar que o Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos DAF/SCT/MS, procederá à avaliação das proposições apresentadas, elaborando a versão final consolidada do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ora submetidos à Consulta Pública, para que, findo o prazo mínimo estabelecido, conforme previsto no Art. 2º, seja publicada, a critério deste, a versão final. Art. 4º - Esta Consulta Pública entra em vigor na data da sua publicação. JOSÉ ALBERTO HERMOGENES DE SOUZA Secretário

2 ANEXO Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Diabetes insípido Desmopressina Introdução O diabetes insípido é uma síndrome caracterizada pela excreção de grandes volumes de urina hipotônica. Os principais sintomas são a poliúria (volume urinário superior a 3 litros/dia), sede excessiva e polidipsia. A densidade urinária é em geral inferior a 1010 e a osmolalidade urinária inferior a 300mOsm/kg (1). O diabetes insípido pode resultar de uma produção insuficiente de vasopressina (diabetes insípido central ou neurogênico), de uma redução na resposta renal à ação da vasopressina (diabetes insípido nefrogênico) ou ainda de um aumento na degradação da vasopressina (diabetes insípido gestacional) (2,3). De acordo com a magnitude do distúrbio na produção ou ação da vasopressina, o diabetes insípido pode ainda ser classificado como parcial ou completo. a) Diabetes insípido central ou neurogênico É o tipo mais comum, pode ocorrer de forma hereditária ou a partir de causas adquiridas, responsáveis pela grande maioria dos casos. Entre as causas adquiridas incluem-se neoplasias e doenças infiltrativas que envolvam as regiões do hipotálamo e hipófise, neurocirurgia, doenças autoimunes, traumatismo crânio-encefálico e a forma idiopática. Em uma série de 79 pacientes, a forma idiopática foi responsável por 52% dos casos e as neoplasias e doenças infiltrativas foram responsáveis por 38% (4). Diabetes insípidos ocorre em torno de 30% dos pacientes submetidos à cirurgia hipofisária transesfenoidal, geralmente é transitório e restrito aos primeiros dias de pós-operatório (5). b) Diabetes insípido nefrogênico O diabetes insípido nefrogênico igualmente apresenta causas hereditárias e adquiridas. As causas adquiridas são as mais comuns e incluem drogas (lítio, cisplatina, aminoglicosídeos, anfotericina, metoxiflurano), distúrbios eletrolíticos, obstrução renal e doenças sistêmicas com comprometimento renal. c) Diabetes insípido gestacional Durante a gestação, a produção de uma vasopressinase de origem placentária pode determinar um aumento na degradação da vasopressina e conseqüentemente um quadro de diabetes insípido. A retirada da placenta após o parto resulta em uma normalização do metabolismo da vasopressina e do volume urinário em 2 a 3 semanas (6). O prognóstico dos pacientes com diabetes insípido está relacionado a sua causa subjacente. Nos pacientes com mecanismo da sede preservado o diabetes insípido determina a inconveniência dos sintomas de poliúria e polidipsia(2). No caso de alteração do nível de consciência, por exemplo, traumatismo crânio-encefálico, coma anestésico, que impeça o paciente de responder ao estímulo da sede, podem ocorrer desidratação grave, hipertonicidade, choque e morte. Alguns pacientes apresentam volume urinário de até 18 litros/dia, determinando um comprometimento significativo de sua qualidade de vida. O tratamento do diabetes insípido tem como objetivo a manutenção do equilíbrio hídrico e o controle sintomático da poliúria e polidipsia (7). Como se trata de um tratamento de substituição hormonal, não há ensaios clínicos randomizados contra placebo avaliando a eficácia do tratamento. Logo que a desmopressina foi sintetizada passou a ser utilizada no tratamento dos pacientes em substituição à terapia com extratos de origem animal, tornando estudos de séries de casos a melhor evidência disponível de benefício do tratamento (8,9). Classificação CID 10 E23.2 Diabetes Insípido Diagnóstico 3.1 Diagnóstico clínico O diagnóstico do diabetes insípido fundamenta-se inicialmente no julgamento clínico. Os principais sintomas são poliúria, sede excessiva, polidipsia e noctúria. Devem ser descartadas outras causas de poliúria como diabetes mélito descompensado, administração de grandes quantidades de volume, uso de diuréticos, polidipsia primária, recuperação de insuficiência renal aguda. 3.2 Diagnóstico laboratorial

3 O teste de privação hídrica e administração de desmopressina auxilia a estabelecer o diagnóstico bem como a origem do diabetes insípido (central ou nefrogênico) (2). Sua realização necessita internação hospitalar do paciente. O paciente deverá permanecer sem ingerir líquidos desde às 18 horas da noite anterior. O teste se inicia às 08 horas com aferições horárias do peso, osmolalidade plasmática e urinária. No caso de pacientes com poliúria severa, a restrição hidrica deverá ser feita ao longo do dia e não à noite. Quando houver estabilização das medidas da osmolalidade urinária (variação inferior a 30 mmol/l em duas medidas consecutivas) ou perda de peso acima de 3 % do peso inicial, administra-se 25 mcg de desmopressina intranasal e a ingestão de líquidos é liberada. Após 1 hora deverá ser realizada nova medida da osmolalidade plasmática e urinária. Avaliação dos resultados: indivíduos normais: a restrição hídrica determina aumento da osmolalidade urinária de 2 a 4 vezes a osmolalidade plasmática. Após a administração de desmopressina o aumento da osmolalidade urinária é inferior a 9 %; diabetes insípido central completo: não há aumento da osmolalidade urinária superior a osmolalidade plasmática em resposta à restrição hídrica. Após a administração de desmopressina ocorre aumento da osmolalidade urinária maior que 50 %; diabetes insípido central parcial: ocorre aumento moderado da osmolalidade urinária em resposta à restrição hídrica, após a administração de desmopressina há um aumento de pelo menos 10 % da osmolalidade urinária; diabetes insípido nefrogênico: não há aumento da osmolalidade urinária superior a osmolalidade plasmática mesmo após a administração de desmopressina. Pacientes com poliúria e diagnóstico de tumores da região hipotalâmico-hipofisária, pós-operatório de neurocirurgia, traumatismo crânio-encefálico e gestantes não necessitam ser submetidos ao teste da privação hídrica para o diagnóstico de diabetes insípido. 3.3 Diagnóstico por imagem Pacientes com diagnóstico confirmado de diabetes insípido central devem ser submetidos à avaliação por imagem da região hipotalâmico-hipofisária para pesquisa de tumores. Critérios de inclusão Serão incluídos neste protocolo pacientes com uma das seguintes condições: diagnóstico clínico e laboratorial (teste de privação hídrica) de diabetes insípido central diagnóstico de diabetes insípido gestacional Centros de referência Recomenda-se a criação de centros de referência cadastrados pelo Gestor Estadual para avaliação diagnóstica e acompanhamento terapêutico por endocrinologistas ou nefrologistas, cuja avaliação periódica será considerada como indispensável para a dispensação dos medicamentos. Tratamento A desmopressina (1-desamino-8-d-arginina vasopressina DDAVP), um análogo sintético da vasopressina, é considerada o tratamento de escolha para os casos de diabetes insípido central e associado à gestação (7,10,11). Drogas de ação não hormonal como a clorpropamida, diuréticos, carbamazepina e clofibrato apresentam menor eficácia e estão associadas a um maior risco de efeitos adversos. No caso do diabetes insípidos nefrogênico a principal opção terapêutica são os diuréticos tiazídicos. A desmopressina apresenta grande potência antidiurética, tempo de ação prolongado, baixo efeito pressor e resiste a ação da vasopressinase (10). Encontra-se disponível em apresentações para uso subcutâneo, intravenoso, intranasal e oral, sendo as duas últimas preferenciais para tratamento ambulatorial. A dose e o esquema de administração devem ser ajustados de forma a possibilitar o controle adequado da poliúria e polidpsia sem aumentar o risco de intoxicação hídrica e hiponatremia. Os pacientes devem ser orientados a não ingerirem líquidos se não estiverem com sede. Com o objetivo de evitar intoxicação hídrica, hiponatremia e detectar possíveis casos de remissão, deve-se ajustar o esquema terapêutico de modo a permitir algum período breve de poliúria. Idealmente este período poderia ser imediatamente antes da próxima administração do fármaco, preferencialmente sem interrupção do sono. Caso isto não seja possível diariamente, deve-se pelo menos 1 vez por semana suspender ou reduzir a dose da manhã em dia adequado para o paciente de modo a permitir algumas horas de poliúria. O uso da desmopressina durante a gestação é considerado como categoria B (estudos em animais não mostraram anormalidades nos descendentes, porém não há estudos em humanos; risco para o bebê muito improvável). Em relato de série de casos não há registros de efeitos adversos sérios para a mãe

4 ou feto (11). O esquema inicial de tratamento do diabetes insípido associado a gestação é o mesmo do diabetes insípido central, porém geralmente há necessidade de doses maiores de desmopressina. Alguns pacientes permanecem com sintomas mesmo com o uso adequado da desmopressina. Nesses casos deve-se considerar a associação de drogas não hormonais que podem estimular a secreção de vasopressina, potencializar seu efeito renal ou produzir efeito antidiurético independente da vasopressina, como clorpropamida, diuréticos, antiinflamatórios não esteróides, clofibrato e carbamazepina (7,14,15). Esquemas de Administração a) Desmopressina solução nasal: apresenta-se comercialmente em frasco contendo 2,5 ml de solução na concentração de 100 mcg/ml. Administrada através de um túbulo plástico com duas extremidades, uma colocada na cavidade nasal e outra na boca, através da qual sopra-se a medicação para a cavidade nasal. A dose inicial para crianças (3 meses a 12 anos) é de 0,05 ml (5 mcg) em dose única, podendo-se aumentar até 0,3 ml (30 mcg) em dose única ou divididos em 2 doses. A dose inicial para adultos é de 0,1 ml (10 mcg) em dose única, podendo-se aumentar até 0,4 ml (40 mcg) dose única ou divididos em 2 ou 3 doses. b) Desmopressina spray nasal: apresenta-se comercialmente em frasco contendo 2,5 e 5,0 ml de spray nasal na concentração de 0,1 mg/ml, correspondente a 25 e 50 doses de 10mcg. Recomenda-se iniciar com 10 mcg em dose única, podendo-se aumentar até 40 mcg divididos em 2 ou 3 doses. c) Desmopressina oral: comprimidos de 0,1 e 0,2 mg. Recomenda-se iniciar o tratamento tanto para adultos como para crianças com 0,05mg à noite (meio comprimido). Pode-se utilizar de 0,1 a 1,2 mg/dia, dose única ou divididos em 2-3 doses. Em função de sua baixa biodisponibilidade por via oral, as doses são 10 a 40 vezes maiores do que na via intranasal(10). A absorção da desmopressina é reduzida quando administrada com as refeições, embora não tenha sido documentada repercussão sobre seu efeito antidiurético. Porém, em pacientes que não apresentam resposta adequada ao tratamento pode-se tentar a administração da droga em jejum (11). Não há diferença de eficácia entre as 3 formas de administração. A seleção pode ser feita levando-se em conta custos e disponibilidade do fármaco. Benefícios esperados com o tratamento clínico O principal benefício demonstrado com o tratamento é o controle sintomático da poliúria e polidpsia e melhora da qualidade de vida dos pacientes. 6.3 Cuidados especiais A absorção da desmopressina solução ou spray intranasal pode ser diminuída na presença de coriza, rinite, atrofia e fibrose da mucosa nasal e prática de natação sem protetor nasal (10). Embora os efeitos vasoativos da desmopressina nas doses usuais sejam considerados mínimos, seu uso deve ser cuidadoso em pacientes com doença arterial coronariana e hipertensão arterial sistêmica (16). monitorização A monitorização do tratamento deve ser feita a partir da avaliação clínica do controle sintomático, medidas do volume urinário, sódio, osmolalidade plasmática e urinária. Nos primeiros 3 meses de tratamento os exames devem ser realizados mensalmente e após a cada 6 meses. A necessidade de manutenção do tratamento deve ser periodicamente avaliada, especialmente em condições associadas à possibilidade de remissão da doença como pós-operatório de neurocirurgia, traumatismo crânioencefálico e gestação (geralmente ocorre resolução na primeira ou segunda semana pós-parto). Termo de Consentimento Informado É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado. Referências Bibliográficas 1. Robertson GL. Diabetes insipidus. Endocrinol Metab Clin North Am. 1995:24: Reeves WB, Bichet DG, Andreoli TE. Posterior pituitary and water metabolism. In: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR. Williams Textbook of Endocrinology. 9.ed. Philadelphia:WB Saunders Company p Robertson, GL. Distúrbios da neuro-hipófise. In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Janeson JL (eds). Harrison Medicina Interna. 15 ed. Rio de Janeiro:McGraw-Hill, p Maghnie M, Cose G, Genovese E et al. Central diabetes insipidus in children and young adults. N Engl J Med. 2000;343:99.

5 5. Laws ER Jr, Thapar K. Pituitary surgery. Endocrinol Metab Clin North Am. 1999;28: Krege J, Katz VL, Bowes WA Jr. Transient diabetes insipidus of pregnancy. Obstet Gynecol Surv. 1989;44: Singer I, Oster JR, Fishman LW. The management of diabetes insipidus in adults. Arch Intern Med. 1997;157: Anderson KE, Arner B. Effects of DDAVP, a synthetic analogue of vasopressin, in patients with cranial diabetes insipidus. Acta Med Scand. 1972;192: Cobb WE, Spare S, Reichlin S. Neurogenic diabetes insipidus: management with ddavp (1- desamino-8-d arginine vasopressin). Ann Intern Med. 1978;88: Richardson DW, Robinson AG. Desmopressin. Ann Intern Med. 1985;103: Ray JG. DDAVP during pregnancy: an analysis of its safety for mother and child. Obstet Gynecol Surv. 1998;53: Lam KSL, Wat MS, Choi KL et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, long term efficacy and safety of oral 1-deamino-8-D-arginine vasopressin in adult patients with central diabetes insipidus. Br J Clin Pharmacol. 1996;42: Rittig S, Jensen AR, Jensen KT et al. Effect of food intake on the pharmacokinetics and antidiuretic activity of oral desmopressin (DDAVP) in hydrated normal subjects. Clin Endocrinol 1998;48: Webster B, Bain J. Antidiuretic effect and complications of chlorpropamide therapy in diabetes insipidus. J Clin Endocrinol Metab. 1970;30: Rado, JP. Combination of carbamazepine and chlorpropamide in the treatment of hiporesponder pituitary diabetes insipidus. J Clin Endocrinol Metab. 1974;38:1-8. Drug Facts and Comparisons ed. St Louis:Facts and Comparisons,2002. Termo de Consentimento Informado Desmopressina Eu,... (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as indicações, contra-indicações, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso de desmopressina para o tratamento de diabetes insípido. Estou ciente de que este medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso o tratamento seja interrompido. Os termos médicos foram explicados e todas as minhas dúvidas foram esclarecidas pelo médico... (nome do médico que prescreve). Expresso também minha concordância e espontânea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo a responsabilidade e os riscos por eventuais efeitos indesejáveis decorrentes. Assim, declaro que: Fui claramente informado(a) que o medicamento pode trazer os seguintes benefícios: melhora dos sintomas Fui também claramente informado(a) a respeito dos potenciais efeitos colaterais, contra-indicações e riscos: medicamento está contra-indicado em casos de hipersensibilidade (alergia) conhecida ao fármaco ou componentes da fórmula; medicamento classificado na gestação como categoria B (estudos em animais não mostraram anormalidades nos descendentes, porém não há estudos em humanos; risco para o bebê muito improvável); em relação a amamentação: a segurança para o uso da desmopressina durante a amamentação ainda não foi estabelecida. Em séries de casos a desmopressina tem sido utilizada durante a amamentação sem o registro de problemas para a mãe ou criança; a ingestão de líquidos deverá ser controlada de acordo com as orientações do médico para evitar intoxicação hídrica e hiponatremia (diminuição do sódio); os efeitos colaterais já relatados são os seguintes: - Desmopressina intranasal: raramente pode causar dor abdominal, rubor facial, cefaléia, congestão nasal, náusea e rinite, que usualmente melhoram com redução na dose. Outros efeitos são dor em narinas, epistaxe, dor de garganta, infecção de vias aéreas, cansaço, calafrios, tonturas, edema ocular, lacrimejamento, conjuntivite, sonolência, insônia, aumento da pressão arterial, dor torácica, palpitações, taquicardia e agitação.

6 - Desmopressina oral: aumento transitório de transaminase (TGO) em até 1,5 vezes o limite superior da normalidade, retornando ao valor normal mesmo com o uso continuado. - O risco da ocorrência de efeitos adversos aumenta com a superdosagem; Estou da mesma forma ciente de que pode haver necessidade de mudança das doses, assim como o tipo de medicamentos que farão parte do meu tratamento. Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer momento, sem que este fato implique qualquer forma de constrangimento entre mim e meu médico, que se dispõe a continuar me tratando em quaisquer circunstâncias. Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazer uso de informações relativas ao meu tratamento desde que assegurado o anonimato. Declaro ter compreendido e concordado com todos os termos deste Consentimento Informado. Assim, o faço por livre e espontânea vontade e por decisão conjunta, minha e de meu médico. Paciente: R.G. do paciente: Sexo: Masculino ( ) Feminino ( ) Idade do Paciente: Endereço: Cidade: CEP: Telefone: ( ) Responsável Legal (quanto for o caso): R.G do responsável legal: Assinatura do Paciente ou Responsável Médico Responsável: CRM: Endereço do Consultório: Cidade: CEP: Telefone: ( ) Assinatura e Carimbo do Médico / / Data Observações: a) O preenchimento completo deste Termo e sua respectiva assinatura são imprescindíveis para o fornecimento do medicamento. b) Este Termo será preenchido em duas vias, ficando uma arquivada na farmácia responsável pela dispensação do medicamento e a outra será entregue ao paciente.