Aspectos de fisiopatologia neuro-endócrina

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2 Aspectos de fisiopatologia neuro-endócrina

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4 Aspectos de fisiopatologia neuro-endócrina Luiz Antônio F. Paulino folium Belo Horizonte 2006

5 Aspectos de fisiopatologia neuro-endócrina Luiz Antônio F. Paulino Folium Comunicação Av. Carandaí, 161 / 701 CEP Belo Horizonte - MG Revisão gramatical: Maria Celeste P. Franco Fotos (capa): Dr. Maurício Buzelin Nunes e Dr. Luiz Antônio F. Paulino Direitos exclusivos 2006 por Luiz Antônio F. Paulino Ficha Catalográfica P328a Paulino, Luiz Antônio Ferreira Aspectos de fisiopatologia neuro-endócrina/ Luiz Antônio F. Paulino. Belo Horizonte: Folium, p. 1.Fisiopatologia neuro-endócrina. 2.Gânglios nervosos. 3.Hormônios. 4.Sistema imunitário. I. Título CDU ISBN Todos os direitos autorais são reservados e protegidos pela Lei nº 9.610, de 19 de fevereiro de É proibida a duplicação ou reprodução desta obra, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia ou outros), sem a permissão prévia, por escrito, do autor.

6 Para Sílvia, Flávio, Cristina e André.

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8 Prefácio Aspectos de fisiopatologia neuro-endócrina foi o título que considerei mais adequado para os escritos que se seguem e que representam a continuação de um esforço no sentido de demonstrar a relação entre a fibra sensitiva, que mostra atividade hormonal relacionada aos processos de diferenciação e regeneração tecidual, com a atividade das principais glândulas endócrinas. O trabalho se baseia na análise de diversos estudos, de inúmeros pesquisadores, enfocando principalmente aspectos que permitem estabelecer um vínculo entre função endócrina e atividade do sistema nervoso periférico, particularmente das fibras nervosas A delta e C. O estudo põe em destaque os gânglios nervosos, particularmente os gânglios sensitivos, estruturas que nunca tiveram a devida atenção e que representam a interface entre o sistema nervoso central e os tecidos, cujo estudo detalhado contribuirá seguramente, de forma decisiva, para a elucidação da fisiopatologia de diversas doenças. A rapidez com que novos conhecimentos têm sido gerados representa inquestionável obstáculo à produção de uma obra com as características da que estamos apresentando e que abraça, ou pretende abraçar, aspectos vastos da fisiologia e da fisiopatologia, áreas que são sacudidas, a todo o momento, com novas e fascinantes descobertas, que muitas vezes alteram radicalmente conceitos estabelecidos. Há de se reparar, entretanto, que inúmeros trabalhos realizados no passado, particularmente no início do século passado, representaram inequívocas aquisições ao conhecimento científico e que, se tivessem o prosseguimento necessário, poderiam contribuir para o esclarecimento de várias questões que, ainda hoje, aguardam respostas. O estudo de tão vasta área do conhecimento é difícil, sujeita-nos a críticas e a incorrer em erros. Preferi assumir os riscos e apresentar esses escritos até mesmo para demonstrar os caminhos que trilhei nos últimos anos. Não quero ser consi-

9 derado arrogante ao apresentar tais aspectos aparentemente inovadores, posto que muito é decorrência do trabalho de inúmeros autores e o que fizemos foi simplesmente tentar agrupá-los de forma conveniente. Fica a esperança de que de alguma forma o trabalho seja útil, ainda que pelo seu questionamento. Considero que existe um amplo campo da fisiologia ainda pouco conhecido cujo esclarecimento traria importante contribuição para a adequada interpretação do código genético. Um outro objetivo que almejo é contribuir para o fortalecimento do conceito de que as diversas formas de vida são solidárias, interdependentes e complementares, e que a elucidação dos mecanismos operantes no desenvolvimento e na evolução dos sistemas que as compõem é demasiadamente complexa para o nosso atual estágio de conhecimento. As mudanças que temos operado na biosfera, baseando-nos na presunção de que cabe a nossa espécie subjugar a terra como que a um inimigo vencido, são de tal ordem extensas e radicais que não poderão ser reparadas no futuro. A responsabilidade para com a preservação das demais formas de vida, a prudência no planejamento das intervenções sobre o ecossistema, a humildade, o respeito e o reconhecimento do esforço da natureza que culminou na criação do mundo, na forma em que podemos contemplálo hoje, deveriam ser os norteadores da postura da nossa espécie.

10 Sumário A célula A mitocôndria...3 A função mitocondrial na diabete...12 A mitocôndria, a leptina e a melatonina...17 Alguns mecanismos celulares de sobrevivência e morte...22 A interleucina-6 e suas interações...26 Os glicocorticóides...32 O fator de crescimento de epiderme e a heparina...33 PDGF, IGF-1 e IGF Interleucinas e apoptose...36 As Lamins e sua função na apoptose e na diferenciação celular...45 Algumas drogas com ação moduladora sobre metabolismo celular...51 Os aminoácidos e seu controle...54 O tecido As fibras nervosas sensitivas e o contexto hormonal...61 Neuroanatomia e histologia das fibras sensitivas...63 Alguns aspectos da função das fibras nervosas amielínicas...67 Os neuropeptídeos...70 A substância P...70 CGPR e outros...74 A modulação da função de fibras sensitivas...79 O hormônio do crescimento e IGF O hormônio tireoidiano...92 O fator de crescimento nervoso e a histamina...95

11 Disfunção das fibras sensitivas A inervação hepática e as alterações nos seus padrões Fisiopatologia das hepatopatias crônicas fibrosantes A inervação pulmonar e sua disfunção nos transplantes As fibras peptidérgicas em algumas viroses e doenças bacterianas A atividade da vitamina C e o escorbuto e as porfirias A fibra sensitiva com atividade eferente e o controle da microcirculação Aspectos da atividade endócrina integrada A interface do sistema endócrino com o sistema de defesa A função do timo e os antígenos de histocompatibilidade O sistema de defesa, a atividade hormonal e os receptores nicotínicos A insulina A diabete e sua fisiopatologia O comportamento do HC e da insulina no exercício A função da insulina e os órgãos sexuais A leptina Esteróides sexuais O cortisol O cortisol o comportamento e a cocaína A Melatonina Hormônio tireoidiano A prolactina O eixo hipotálamo-hipofisário e a conciliação dos rítmos biológicos Índice remissivo...228

12 A célula

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14 A mitocôndria A mitocôndria participa em numerosas funções na célula, além da muito conhecida ação de produção de energia. Está relacionada com a síntese de lipídios, aminoácidos, nucleotídeos, nos processos ativos de transporte, na proliferação celular, na motilidade da célula e no controle iônico, entre outras funções. É um palco dinâmico onde vários hormônios vão atuar modulando sua atividade, empresta sua enorme versatilidade no manuseio de radicais para a realização de vários processos celulares indispensáveis para o funcionamento do organismo. Participa ainda do processo de neutralização de inúmeras toxinas e até mesmo da radiação ionizante. A mitocôndria realiza em última análise a extração da energia solar acumulada nos combustíveis químicos, realizando um trabalho oposto ao desempenhado pelos cloroplastos, que armazenam a energia solar em ligações químicas. A mitocôndria funciona como gerador. A energia produzida cria gradientes elétricos que são usados de várias formas. Na ausência da mitocôndria não seria possível às células desempenhar o papel que desempenham, uma vez que o metabolismo anaeróbico ou a glicólise anaeróbica tem um rendimento pequeno. Uma molécula de glicose rende trinta moléculas de ATP no processo oxidativo e apenas dois ATPs são produzidos pela glicólise simples. Apenas para se ter uma idéia do volume que pode representar a mitocôndria na célula, no fígado estima-se que as mitocôndrias ocupem 20% do seu volume. Algumas células chegam a ter duas mil mitocôndrias 1. A mitocôndria possui um DNA próprio que codifica 13 polipeptídeos, todos componentes da cadeia respiratória, e 24 genes relacionados a dois RNAs ribossomiais e 22 RNAs de transferência, mas para o seu adequado funcionamento ela dependerá de cerca de 850 polipeptídeos, que terão origem no DNA nuclear 2. O processo oxidativo da mitocôndria se inicia quando, na matriz mitocondrial, ace- Aspectos de fisiopatologia neuro-endócrina 3

15 til-coa é produzido a partir de ácidos graxos e piruvato. Acetil-CoA entra no ciclo do ácido cítrico onde vai liberar elétron de alta energia derivado do acetil. Uma observação importante sobre o metabolismo celular é a impossibilidade de a célula converter ácidos graxos em carboidrato, embora seja freqüente a transformação de carboidratos em ácidos graxos. Para se produzir glicose é preciso utilizar aminoácido que pode ser produzido a partir de ácidos graxos. Na ausência de oxigênio, as células produzirão ácido lático ou etanol, e na presença de oxigênio produzirão CO 2 e água. A enzima ATP-sintase converte uma forma de energia em outra ao produzir ATP a partir de ADP e fosfato, e tal reação é acoplada com o fluxo de H + para dentro da matriz mitocondrial. Há ainda o acoplamento no transporte de ADP e ATP através da membrana mitocondrial. Para cada ADP que entra, um ATP sai. A negatividade da matriz mitocondrial atrai ainda o cálcio do citosol, sendo que a mitocôndria, por tal mecanismo, tem importante papel no controle da concentração de cálcio, exercendo sobre o mesmo um efeito tampão. O cálcio é importante na regulação de várias atividades da mitocôndria. Quanto mais gradiente de voltagem é usado no trânsito de íons, menor é a geração de ATP. Algumas células vão fazer um curto circuito, gerando calor ao invés de ATP. Em geral uma molécula de ATP circula pelo citosol e retorna como ADP milhares de vezes ao dia, existindo sempre uma concentração de ATP dez vezes maior que de ADP. A eficiência com que a energia oxidativa é convertida em ATP é superior a 40%, o que é muito mais que os 10% a 20% proporcionado pelos motores elétricos ou movidos a gasolina. Um organismo teria que ingerir uma quantidade muito maior de alimento caso o rendimento não fosse tão bom quanto é, e necessitaria dissipar calor para o ambiente de forma muito mais rápida. Os citocromos são uma família de proteínas coloridas que se caracterizam pela presença de um grupo heme cujo átomo de ferro muda do estado férrico para o ferroso (Fe Fe ++ ) quando aceita um elétron. O grupo heme consiste de uma porfirina firmemente ligada ao ferro por quatro átomos de nitrogênio. O Fe ++ dá a cor vermelha do sangue e o magnésio dá a cor verde da clorofila. Outras famílias carregadoras de elétrons são as proteínas ferro-sulfúricas e as ubiquinonas. A presença de inúmeras enzimas e de mecanismos específicos que envolvem o processamento de elevados gradientes eletroquímicos transformam a mitocôndria não apenas em usina de força, mas numa estrutura capaz de produzir 4 Aspectos de fisiopatologia neuro-endócrina

16 inúmeras substâncias, entre elas aminoácidos e hormônios esteróides. Para tal ocorre uma estreita relação entre a organela e o núcleo celular. Uma outra função, já mencionada, se relaciona à detoxificação de compostos químicos nocivos ou estranhos, e tal função vai ocorrer principalmente no fígado, dada a sua localização estratégica. A discussão das atividades da mitocôndria no metabolismo celular deve sempre incluir a insulina, cuja ação está intimamente relacionada ao controle dos processos metabólicos, particularmente no direcionamento da função mitocondrial em relação aos substratos que utilizará, bem como à produção de aminoácidos que terão grande importância nos processos anabólicos da célula. Fica, assim, bem definida a relação entre os hormônios anabolizantes, particularmente o estrógeno e o hormônio do crescimento, que dependem de insulina para a produção de IGF-1. Na ausência de insulina não haverá aminoácido disponível e a célula terá grande dificuldade para produzir proteínas. A produção de polipeptídeos é fator essencial para a função de inúmeros tecidos, tanto para sua atividade própria quanto para a produção de hormônios e citocinas e na sua comunicação com outros tecidos. Tal incapacidade fica evidente nos diabéticos, situação em que o organismo tenta aumentar a oferta dos insumos necessários para o adequado metabolismo mitocondrial e celular, mas que esbarra na limitação dos processos enzimáticos profundamente alterados. A falta de insulina limita a atividade celular e obriga a célula a subsistir através de um metabolismo alternativo e precário. Explica-se ainda a pronunciada limitação nos processos anabólicos, particularmente o crescimento tecidual e ainda as graves alterações nervosas e os transtornos no metabolismo muscular na diabete. Retomando o resumo da atividade mitocondrial, enfocando a cadeia respiratória, existem ali três grandes complexos enzimáticos seqüenciais. O primeiro, o complexo NADH desidrogenase se liga ao segundo pela ubiquinona. O segundo, o complexo do citocromo b-c, se liga ao terceiro, o complexo citocromo oxidase pelo citocromo C. Ao final do terceiro complexo o oxigênio, que tem grande afinidade por elétrons, os recebe, se reduz e libera energia e forma água. É muito importante que o O - 2 não permaneça livre na célula, posto que, estando como superóxido, pode causar lesão celular. Para evitar a sua presença livre na célula a mitocôndria citocromo oxidase o prende num núcleo bimetálico onde vai ficar contido entre um átomo de ferro, ligado ao grupo heme, e um átomo de cobre, até receber os quatro elétrons, ligar-se a quatro prótons para cada duas moléculas de O 2 que atravessam a membrana interna da mitocôndria, Aspectos de fisiopatologia neuro-endócrina 5

17 e formar água. A carga positiva da mitocôndria atrai radicais livres que serão transferidos para dentro da mitocôndria, onde ocorrerá sua neutralização. A mitocôndria realiza o controle da concentração de cálcio por mecanismo semelhante, realizando um efeito tampão sobre o gradiente de voltagem, permitindo a liberação de H + para o citosol. A mitocôndria funciona como uma usina de processamento de radicais, como uma central de troca e tal realidade explica o seu papel nas situações em que a célula se defronta com alguns tipos substâncias estranhas ou tóxicas. Tais compostos serão processados conforme a sua estrutura pelos citocromos e, no caso, para realizar tal ação, a célula produzirá menos ATP. O mecanismo é o mesmo utilizado na síntese de inúmeras moléculas que participam do metabolismo intermediário, na produção de nucleotídeos, aminoácidos e esteróides. Cada tecido apresenta uma característica funcional que o distingue, e em cada um deles teremos uma atuação diferenciada da mitocôndria. De forma análoga, os diversos hormônios vão modular a atividade e, conseqüentemente, haverá a adequação da atividade metabólica da mitocôndria. Em alguns tecidos a ênfase da ação mitocondrial será a síntese de hormônios, como no córtex da supra-renal, na tireóide e no pâncreas endócrino; em outros, será a síntese protéica, como no fígado, no pâncreas exócrino; no tecido nervoso, a produção de energia para manter a atividade elétrica, o transporte axonal, e a síntese de neuropeptídeos. Lashin e Romani 3, realizaram estudo em diabéticos focalizando a atividade mitocondrial. Observaram que as mitocôndrias de ratos diabéticos consumiam entre 23% e 35% menos oxigênio que os animais controle. O estágio 4 da respiração na mitocôndria de diabéticos estava elevado em 50%. Concluíram que a hiperglicemia por si só não era a causa da alteração no estágio 3 da respiração e assim, não explicava a pronunciada queda no consumo de oxigênio pela mitocôndria. As alterações no estágio 4 vão ocorrer tanto em função da diabete quanto da hiperglicemia. A cadeia respiratória é geradora de radicais livres, particularmente na fase I: NaDH-coenzima Q redutase, e na fase III: citocromo C oxidase. A produção é maior quando há menor demanda por ATP. No coração, o estudo de tal processo ganha relevância pela necessidade de se compreender as lesões da isquemia e reperfusão. Sadek e cols. 4 realizaram ampla revisão do problema, focalizando aspectos relacionados ao dano celular observado na reperfusão e às 6 Aspectos de fisiopatologia neuro-endócrina

18 modificações surgidas na mitocôndria com o envelhecimento, que aumentam as lesões da reperfusão. Fica evidente que a falta de oxigênio vai limitar o processo metabólico como um todo, havendo um declínio da atividade dos complexos transportadores de elétrons I, III e IV, ATP sintase e adenina-nucleotídeo translocase. Haverá ainda uma grande diminuição na ação do citocromo C, etapa essencial no tamponamento dos radicais livres em processos de detoxificação da célula. Na reperfusão, as alterações agudas provavelmente surpreenderão a mitocôndria numa situação de inadequação para o manejo de elétrons, permitindo o dano celular pela inabilidade de realizar a função tampão. As enzimas do ciclo de Krebs não estão com sua atividade reduzida na isquemia, mas a reperfusão vai inibir seletivamente duas enzimas: a aconitase e a KGDH (α-ketoglutarato desidrogenase). O citocromo P450 mostra grande versatilidade na utilização dos elétrons disponíveis, quer para síntese de moléculas diversas, quer para a detoxificação de vários compostos. Os membros da família dos citocromos oxidam, peroxidam e/ou reduzem o colesterol, esteróides, ácido araquidônico, bradicinina, vitaminas e vários produtos farmacêuticos. Os radicais reativos de oxigênio produzem lesão no DNA nas proteínas e nos lipídios, e são responsáveis pelos danos da reperfusão. A inibição dos citocromos atenuaria a produção de radicais de oxigênio e assim limitaria o dano oxidativo. O cloranfenicol, por inibir a citocromo-monooxigenase mostra capacidade de diminuir a área enfartada. 5 A exposição de hepatócitos à radiação gama numa dose até 6-9 G resultou em elevação no citocromo P 450s. Dosagens maiores, possivelmente pelo dano celular mais extenso, não se acompanharam de elevação do CYP As enzimas do citocromo P450 são monooxigenases que contêm um grupo heme. Entre as famílias de enzimas do CYP450 existem aquelas da família 1-3 que estão mais envolvidas no metabolismo de compostos estranhos e se expressam usualmente no fígado. Os CYP 450 extra-hepáticos estão freqüentemente envolvidos em funções endógenas importantes. As presenças de diferentes tipos de CYP nos diversos tecidos e, eventualmente, em fases específicas da maturação tecidual, indica que suas funções estão relacionadas à produção de substâncias específicas e essenciais aos tecidos em questão, como o CYP 2U1 presente no timo e no cérebro. 7 Um exemplo da ação do CYP 450 pode ser demonstrado na etapa inicial do metabolismo de esteróides na glândula suprarenal. O colesterol, mobilizado do citosol, é levado para a mitocôndria onde a proteína regulatória aguda da esteroidogênese STARs, o transfere para o CYP Aspectos de fisiopatologia neuro-endócrina 7

19 450scc, localizado na membrana mitocondrial interna, do lado da matriz, e o transforma em pregnenolona. 8 O hormônio tireoidiano interfere nessa etapa elevando a expressão de STAR, aumentando os níveis de LHR e a esteroidogênese. 9 Nos tecidos que se encarregam da produção de calor, como o tecido adiposo marrom da região inter-escapular, as mitocôndrias atuam de forma decisiva pela criação de curtos circuitos que vão dissipar energia na forma de calor, diminuindo a produção de ATP. Tal atividade se deve a uma proteína, chamada proteína desacopladora 1 (UCP1), que quebra a seqüência natural do fluxo de elétrons. A termogênese é acionada pela noradrenalina, que para tal, causa uma lipólise intensa, processo que conta ainda com a participação do hormônio tireoidiano. A gordura marrom dos ratos tireoidectomizados é termogênicamente inativa. Uma pequena dose de T4 é capaz de elevar UCP1 em animais com hipotireoidismo e normalizar a temperatura corporal. 10 Através de um agonista seletivo do receptor β do hormônio tireoidiano, GC1, foi possível, em animais hipotireoideus, a restauração dos níveis de UCP1, mas não houve interferência sobre a influência do estímulo adrenérgico na termogênese. O fenômeno decorre de dois mecanismos distintos controlados pelo hormônio tireoidiano. 11 Independente de sua ação sobre a termogênese, o hormônio tireoidiano influencia em outras funções mitocondriais, inclusive no mecanismo de permeabilidade da membrana, e o faz quer pelo controle na expressão de determinadas enzimas, quer na produção de cardiolipina. No hipotireoidismo ocorre diminuição no consumo de oxigênio secundário à diminuição da atividade da cadeia respiratória 12 e a uma diminuição importante na capacidade fosforilativa, embora haja maior eficiência no índice ATP/O 2 e ainda, diminuição significativa no conteúdo total de citocromos, particularmente nos citocromos aa 3 e b. Os citocromos cc 1 não são muito afetados. 13 A exposição à radiação, com formação de radicais livres causa ainda disfunção importante na aconitase, enzima que catalisa a interconversão de citrato e isocitrato, e que representa aproximadamente 15% das proteínas da matriz mitocondrial. 14 O próprio DNA da mitocôndria não resiste à exposição aos radicais livres e é vulnerável à radiação. Ele não conta com as histonas, que protegem o DNA nuclear e mostram uma degeneração mais rápida face ao dano oxidativo. 15 Como estrutura fundamental à sobrevivência da célula pelas várias ações que desempenha, a mitocôndria participa de forma ativa nos processos que desencadeiam a apoptose ou morte programada da célula. A liberação do citocromo C para 8 Aspectos de fisiopatologia neuro-endócrina

20 o citoplasma, a formação do apoptossomo - complexo que reúne o citocromo C, Apaf-1 e caspase-9 - são apenas alguns processos que levam à apoptose. A retirada ou a interrupção na oferta de fatores de crescimento à mitocôndria acarreta a diminuição na respiração e no potencial de membrana da mitocôndria. Tal processo demonstra a interferência de fator externo sobre a função mitocondrial. Gottlieb e cols, 16,17 demonstraram tal relação ao estudar uma linhagem de células dependentes de interleucina 3 e observaram que tais células perdiam a capacidade de regular a respiração após a privação de IL3. Ocorreram alterações fisiológicas importantes e precoces nas mitocôndrias, com diminuição na oferta de produtos da glicólise, bem como diminuição no potencial de membrana. Nesse trabalho verificou-se ainda que o mecanismo de apoptose não é o habitual, mediado por tbid - que é a forma ativa da proteína pró-apoptótica Bcl-2, com capacidade para liberar citocromo C - sugerindo assim a existência de um outro mecanismo apoptogênico. Uma outra forma de se desencadear a apoptose é negando o acesso de moléculas oxidativas à mitocôndria. A privação do oxigênio paralisa a função da mitocôndria, por impedir o escoamento dos prótons - o acúmulo de prótons diminui o potencial transmembrana da mitocôndria, bem como a saída do carbono, e representa uma importante causa de morte celular. 17 Existe comunicação entre o DNA mitocondrial e o nuclear, sendo tal processo fundamental para o funcionamento da célula, tanto na situação normal quanto nos processos neoplásicos. 18 A interação define o destino da célula, inclusive a deflagração dos mecanismos de apoptose. Delsite e cols., 18 estudaram animais em que se eliminou o DNA mitocondrial e observaram que tal situação influiu na expressão do DNA celular e, curiosamente, em tais células, Heales e cols., 19 observaram baixa expressão de vários genes envolvidos na atividade do tecido nervoso. Nos processos de diferenciação celular também vamos observar a participação da mitocôndria e sua importância se relaciona a adequação do seu processo metabólico às necessidades do tecido. Em alguns tecidos, como o hepático e o glandular, por exemplo, a atividade de síntese é enorme e o papel da mitocôndria essencial. No tecido muscular teremos, além da função na atividade energética, uma atividade metabólica intensa nos processos de síntese protéica. Funções tão essenciais à atividade celular implicam em processos complexos de inter-relação com as demais estruturas celulares e ainda com o restante do organismo. Vários hormônios agirão sobre a mitocôndria, estabelecendo uma alternância dinâmica entre os diversos processos em conformidade com as situações que o organismo enfrenta. Aspectos de fisiopatologia neuro-endócrina 9

21 Referências 1 - Alberts B, Bray D, Lewis J, et al. Energy conversion: mitochondria and chloroplasts in: Alberts B, Bray D, Lewis J, et al. Molecular biology of the cell. 3 rd ed Garland Publishing Inc. New York, Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, et al. Sequence and organization of the human mitochondrial genome. Nature 1981; 290: Lashin O, Romani A. Mitochondria respiration and susceptibility to isquemia-reperfusion injury in diabetic hearts. Arch Biochem Biophy 2003; 420(2): Sadek HA, Nulton-Person AC, Szweda PA, et al. Cardiac ischemia/reperfusion, aging and redox-dependent alterations in mitochondrial function. Arch Biochem Biophys 2003; 420(2): Gottlieb R. Cytochrome P 450: major player in reperfusion injury. Arch Biochem Biophys 2003; 420: Chung HC, Kim SH, Lee MG, et al. Mitochondrial dysfunction by γ irradiation accompanies the induction of cytochrome P4502E1 (CYP2E1) in rat liver. Toxicology 2001; 161: Karlgren M, Backlund M, Johansson I, et al. Characterization and tissue distribution of a novel human cytochrome P450- CYP 2U1. Biochem Biophys Res Com 2004; 315: Artemenko IP, Znao D, Hales DB, Hales KH, et al. Mitocondrial processing of newly synthesized steroidogenic acute regulatory protein, STAR, but not total STAR modulates cholesterol transfer to cytochrome P450 side chain cleavage enzyme in adrenal glands. J Biol Chem 2001; 276(49): Manna PR, Kero J, Tena-Sempere M, et al. Assessment of mechanisms of thyroide hormone action in mouse leydig cells: regulation of the steroidogenic acute regulatory protein, steroidogenesis and luteinizing hormone receptor funciton. Endocrinology 2001; 142(1): Ribeiro MO, Lebrum FLAS, Christoffolete M, et al. Evidence of UCP1-independent regulation of norepinephrine-induced thermogenesis in brown fat. Am J Physiol Endocrinol Metab 2000; 279: E Ribeiro MO, Carvalho SD, Schultz JJ, et al. Thyroid hormone-sympathetic interaction and adaptive thermogenesis are thyroid hormone receptor isoform specific. J Clin Invest 2001; 108(1): Aspectos de fisiopatologia neuro-endócrina

22 12 - Vacca RA, Moro L, Caraccio G, et al. Thyroid hormone administration to hypothyroid rats restores the mitochondrial membrane permeability properties. Endocrinology 2003; 144(9): Nogueira V, Walter L, Averet N, et al. Thyroid status is a key regulator of both flux and efficiency of oxidative phosphorilation in rat hepatocytes. J Bioenerg Biomembr 2002; 34(1): Yan LJ, Levine RL, Schal RS. Oxidadtive damage during aging targets mitochondrial aconitase. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: Yakes FM, Houten BV. Mitochondrial DNA damage is more extensive and persists longer than nuclear DNA damage in human cells following oxidative stress. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 94: Gottlieb E, Armour SM, Thompson CB. Mitochondrial respiratory control is lost during growth factor deprivation. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99(20): Gottlieb E, Armour SM, Harris MH, Thompson CB. Mitochondrial membrane potential regulates matrix configuration and cytochrome C release during apoptosis. Cell Death Differ 2003; 10(6): Delsite S, Kaahhap S, Anbazhagan R, et al. Nuclear genes involved in mitochondria to nucleus communication in breast cancer cells. Mol Cancer 2002; 1(1): Heales SJ, Bolanos JP, Stewart VC, et al. Nitric oxide, mitochondria and neurological disease. Biochem Biophys Acta 1999; 1410: Aspectos de fisiopatologia neuro-endócrina 11