O processo de Autorização de Introdução no Mercado de medicamentos. Ana Margarida Oliveira Direcção de Avaliação de Medicamentos

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1 O processo de Autorização de Introdução no Mercado de medicamentos Ana Margarida Oliveira Direcção de Avaliação de Medicamentos

2 ETAPAS DO CICLO DE VIDA DO MEDICAMENTO

3 CICLO DE VIDA DO MEDICAMENTO 1º Fase: Investigação e desenvolvimento 2º Fase: Registo do Medicamento 3º Fase: Comercialização

4 CICLO DE VIDA DO MEDICAMENTO 1. Investigação e Desenvolvimento Desde a fase da descoberta até à aprovação da AIM: decorrem, em média, anos de 3000 moléculas investigadas: apenas uma chega ao mercado são gastos cerca de 200 milhões de dólares

5 A investigação compreende duas fases: FASE PRÉ-CL CLÍNICA - Estudos efectuados antes da administração do medicamento aos humanos: Síntese e identificação de moléculas com potencial terapêutico Estudos farmacológicos e de toxicidade em animais, ex: Estudos de toxicidade de dose única e de dose reiterada Estudos de reprodução Estudos de genotoxicidade e carcinogenecidade CICLO DE VIDA DO MEDICAMENTO Estudos de desenvolvimento galénico para obter a forma farmacêutica mais adequada Cumprimento das GLP Good Laboratory Practice Grande rigor na condução do ensaio, no registo dos dados e na conservação das amostras.

6 FASE CLÍNICA: Estudos de administração do medicamento em humanos com o principal objectivo de avaliar a eficácia terapêutica e a segurança: Estudos de fase I, II, III e IV CICLO DE VIDA DO MEDICAMENTO Conceito importante: A realização dos ensaios clínicos deve salvaguardar sempre os direitos do indivíduos envolvidos no estudo e proteger a sua saúde. Para garantir esta protecção, esta área encontra-se bastante regulamentada, nomeadamente pelas Boas Práticas Clínicas.

7 CICLO DE VIDA DO MEDICAMENTO Estudos clínicos de Fase I: Realizado em voluntários saudáveis em número reduzido (20-80) Estuda o metabolismo do fármaco e a biodisponibilidade (farmacocinética/farmacodinâmica) Fornece uma avaliação preliminar da segurança Aproximadamente 1/3 dos compostos são eliminados na fase I devido à fraca tolerância e absorção Estudos clínicos de Fase II: Realizado num grupo restrito de doentes (100 a 300) Estuda a eficácia e a segurança a curto prazo Permite determinar a gama das doses terapêuticas apropriada

8 CICLO DE VIDA DO MEDICAMENTO Estudos clínicos de Fase III: Realizado num grupo bastante maior de doentes ( ) Realizado em grande escala para obter dados consistentes de eficácia e segurança para suportar as indicações terapêuticas pretendidas Comparação com terapêuticas alternativas ou com placebo Estudos clínicos de Fase IV: Realizado no grupo de doentes da prática clínica comum Diferenciar o medicamento de outros da mesma classe Demonstrar benefícios farmacoeconómicos na prática clínica comum

9 CICLO DE VIDA DO MEDICAMENTO 85 a 90% dos compostos investigados não chegam ao mercado Causas principais: 1 - Farmacocinética 40%. 2 - Falta de eficácia 30%. 3 - Novos dados de toxicidade 10%. 4 - Reacções adversas 10%. 5 - Outras causas 10%. Nota: se excluir antibióticos, a falta de eficácia é a causa mais frequente.

10 2. Registo do medicamento CICLO DE VIDA DO MEDICAMENTO Para um medicamento ser introduzido no mercado é necessário possuir uma Autorização de Introdução no Mercado (AIM) A AIM assegura três requisitos fundamentais: 1. Qualidade 2. Segurança 3. Eficácia cia Documentação de suporte bem definida, de acordo com a legislação mais actualizada, que requer avaliação por peritos das Autoridades de Saúde (INFARMED ou EMEA) Comissão de Avaliação dos Medicamentos CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use

11 Após a obtenção da AIM é necessário, quando aplicável: CICLO DE VIDA DO MEDICAMENTO AIM Pedido de preço à DGE Aprovação do preço (até 3 meses) Pedido de comparticipação ao INFARMED Aprovação da comparticipação COMERCIALIZAÇÃO

12 3. Comercialização CICLO DE VIDA DO MEDICAMENTO Durante a comercialização decorrem diversas actividades: Actividades de marketing (publicidade aos medicamentos que é também bastante regulamentada Decreto-Lei nº176/2006, de 30 de Agosto) Actualização da documentação de registo, através dos pedidos de alterações e de renovação da AIM Continuação da Investigação e desenvolvimento para obtenção de: Contribui para manter o interesse terapêutico no medicamento durante mais tempo (ex. através do prolongamento do tempo de patente) Novas formas farmacêuticas Novas indicações terapêuticas

13 Procedimentos para Autorização de Introdução no Mercado

14 O medicamento possui uma relação risco-benefício Para cumprir a sua função, deve apresentar Qualidade, Segurança e Eficácia O sistema regulamentar do medicamento garante que tal se verifica

15 O requerente/ titular da AIM apresenta documentação destinada a assegurar: Segurança Qualidade Eficácia

16 AIM Autorização de Introdução no Mercado Necessária para a comercialização de medicamentos no EEE (Espaço Económico Europeu) Concedida por um Estado Membro (EM), ou país do EEE ou pela Comunidade O Titular da AIM tem de pertencer ao EEE Validade inicial de 5 anos DMPS Maio de 2006

17 27 EMs + Noruega + Islândia + Liechtenstein EEE

18 A AIM inclui: AIM Autorização de Introdução no Mercado Um certificado com detalhes relativos à composição, às condições de conservação, etc. Resumo de Características do Medicamento Folheto Informativo e Cartonagem Um dossier completo arquivado como referência

19 AIM Autorização de Introdução no Mercado Certificado Nome do medicamento Titular de A.I.M Substância activa Excipientes Fabricantes

20 AIM Autorização de Introdução no Mercado Resumo das Características do Medicamento (RCM) Indicações terapêuticas Posologia Efeitos secundários Precauções Interacções Conservação

21 AIM Autorização de Introdução no Mercado Folheto Informativo Informação contida no RCM Rotulagem Nome Estatuto legal de dispensa Posologia Etc..

22 AIM Autorização de Introdução no Mercado Resumo das Características do Medicamento (RCM) Profissionais de saúde Folheto Informativo Rotulagem Doente

23 AIM Autorização de Introdução no Folheto Informativo Mercado Dirigido ao utilizador Redigido em termos claros e compreensíveis Redigido na(s) língua (s) oficial(is) do Estado-Membro Facilmente legível Informação completa Deve possibilitar a utilização correcta dos medicamentos PROTECÇÃO DA SAÚDE DOS UTILIZADORES

24 Rotulagem AIM Autorização de Introdução no Mercado Claramente legível, facilmente compreensível e indelével Redigida na(s) língua (s) oficial(is) do Estado-Membro Os Estados-Membros podem exigir a observância de certas regras de rotulagem do medicamento que permitam a indicação: Preço do medicamento Condições de reembolso Classificação quanto à dispensa ao público Identificação e autenticidade do medicamento

25 RCM e FI

26 AIM Procedimentos Procedimento puramente Nacional (NAC) Procedimentos Comunitários para AIM Procedimentos Europeus Sistema Europeu de Avaliação e Autorização de Medicamentos Reconhecimento Mútuo (PMR) Descentralizado (PDC) Centralizado (P Central)

27 Procedimento Nacional Procedimento puramente Nacional (NAC) Intervenientes: Requerente AIM + Autoridade Competente Nacional- INFARMED AIM somente para o EM em que é solicitada ou AIM para iniciar PRM Duração total do procedimento: 210 AIM nacional concedida pelo INFARMED

28 Procedimento nacional versus Sistema Europeu União Europeia Mercado Único Uniformização de requisitos Equidade Rapidez Legais Técnico-científicos Operacionais

29 Procedimento PRM/PDC Reconhecimento Mútuo (PRM): Pressupõe AIM autorizada no Estado Membro de Referência (EMR) Submetida a mesma documentação, RCM, FI e cartonagem Mesma base legal em todos os Estados Membros Envolvidos (EME) Duração total do procedimento: 210 (Fase nacional) AIM nacional concedida pelo INFARMED

30 Procedimento PRM/PDC Descentralizado (PDC): Requerimento apresentado simultaneamente ao EMR e EME Submetida a mesma documentação, RCM, FI e cartonagem Mesma base legal em todos os Estados Membros Envolvidos (EME) Duração total do procedimento: AIM nacional concedida pelo INFARMED

31 Resultado - PRM e PDC AIM Nacional RCM harmonizado FI harmonizado Cartonagem harmonizada RA disponível público Template comum europeu (QRD)

32 Procedimento Centralizado Centralizado(P Central): Submissão à Agência Europeia do Medicamento (EMEA) Obrigatório para medicamentos biotecnológicos, Órfãos, S.a. novas e com indicação em: SIDA Neoplasias Doenças neurodegenerativas Diabetes Avaliação feita no seio do CHMP (Comité de Medicamentos de Uso Humano) O parecer do CHMP origina a recusa ou concessão da AIM que é válida em todos os EM (Decisão da Comissão Europeia) Duração total do procedimento: AIM simultânea e válida em todos EM

33 Procedimento Centralizado Agência Europeia do Medicamento (EMEA) Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) Relator Co-Relator Emissão de Parecer (avaliação científica) Estados-Membros Comissão Europeia DECISÃO Publicação do EPAR

34 Pedido de AIM Avaliação: Qualidade Segurança Eficácia Decisão

35 Common Technical Document CTD Aprovado pela ICH em Novembro de 2000 Dossier de AIM Formato comum para as três regiões ICH - EUA, Europa e Japão Obrigatório a partir de Julho de 2003 Portugal - obrigatório a partir de 1 de Novembro de 2003 Aplicável a todos os tipos de procedimento (centralizado, reconhecimento mútuo, descentralizado ou nacional) Aplicável a todos os tipos de pedidos (abreviados ou completos) Aplicável a todos os tipos de produtos (vacinas, derivados do plasma, medicamentos à base de plantas ) Directiva 2003/63/CE da Comissão de 25 de Junho de 2003 que altera o Anexo I da Directiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho de 6 de Novembro de 2001 que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano Decreto-Lei 97/2004 de 23 de Abril transposição para a ordem jurídica interna a Directiva 2003/63/CE de 25 de Junho e altera o Decreto-Lei 72/91 de 8 de Fevereiro

36 Dossier de AIM Common Technical Document CTD Módulo 1 Informações Administrativas Módulo 2 Resumos Módulo 3 Informações químicas, farmacêuticas e biológicas Módulo 4 Relatórios não clínicos Módulo 5 Relatórios de estudos clínicos Línguas admitidas no dossier: PT/EN

37 Pedido Completo Artigo 8(3) da Directiva 2001/83/EC Artigo 15 do Decreto-Lei nº 176/2006 de 30 de Agosto Pedido Genérico/Híbrido Possibilidade de Eurogenérico Artigo 10 da Directiva 2001/83/EC Artigo 19º do Decreto-Lei 176/2006 de 30 de Agosto Uso Terapêutico bem Determinado (Bibliográfico) Artigo 10a da Directiva 2001/83/EC Artigo 20 do D.L nº 176/2006 de 30 de Agosto Novas Associações Fixas Artigo 10b da Directiva 2001/83/EC Artigo 21 do D.L nº 176/2006 de 30 de Agosto Consentimento Informado Artigo 10c da Directiva 2001/83/EC Artigo 22 do D.L nº 176/2006 de 30 de Agosto Pedido de AIM Classificação

38 Projecto de RCM, FI e Rotulagem Pedido de AIM Completo Dados relativos à Qualidade Documentação Não Clínica Documentação Clínica Substância activa nova ou conhecida Módulos 1, 2, 3, 4 e 5

39 Pedido de AIM Genérico O medicamento é essencialmente similar a outro autorizado num dos EM da EU há pelo menos 6/8 anos (revisão da legislação farmacêutica) Mesma composição qualitativa e quantitativa em substâncias activas que o medicamento de referência Mesma forma farmacêutica que o medicamento de referência, excepto quando se trate de diferentes formas farmacêuticas orais de libertação imediata (Standard Terms) Demonstração de bioequivalência com o medicamento de referência Não é necessária a submissão de dados não clínicos e clínicos (pedido abreviado) Módulos 1, 2 e 3 + ensaio bd/be

40 Pedido de AIM Bibliográfico Os componentes do medicamento destinam-se a um uso terapêutico bem determinado, apresentam uma eficácia reconhecida e um nível de segurança aceitável, os quais podem ser provados por documentação científica actualizada Não é necessária a submissão de dados não clínicos e clínicos próprios. No entanto, deve ser submetida, em substituição, bibliografia científica detalhada Período mínimo de 10 anos após primeira utilização sistemática e documentada dessa substância como medicamento na Comunidade Módulos 1, 2, 3, 4 (bibliografia) e 5 (bibliografia) Bibliografia de domínio público

41 Pedido de AIM Associações Fixas Medicamento contendo substâncias activas conhecidas mas ainda não associadas para fins terapêuticos Submissão de dados não clínicos e clínicos relativos à associação de substâncias activas Módulos 1, 2, 3, 4 e 5

42 Pedido de AIM Consentimento Informado O medicamento é essencialmente similar a outro autorizado em Portugal e o Titular da AIM do medicamento original consentiu que se recorra, com vista à apreciação do pedido, à documentação farmacológica, toxicológica e clínica constante do processo original Não é necessária a submissão de dados não clínicos e clínicos próprios desde que o requerente tenha obtido o consentimento do Titular da autorização original para se referir aos correspondentes dados não clínicos e clínicos Módulos 1, 2 e 3 + consentimento informado dos Módulos 4 e 5

43 Extensões de linha Decreto-Lei nº 176/2006 de 30 de Agosto (Anexo IV) Alteração de valor equivalente a uma nova AIM, que pressupõe a apresentação de um novo pedido de AIM Mesmo nome do medicamento existente Podem ser feitas referências cruzadas aos dados não clínicos e clínicos (pedidos completos, bibliográficos e associações fixas) Alterações da(s) substância(s) activa(s) Alterações da dosagem, da forma farmacêutica e da via de administração Guideline on the categorisation of extensions applications (EA) versus variations applications (V), NTA, October 2003

44 Alterações aos termos de AIM O titular altera a AIM de forma a manter o medicamento actualizado de acordo com o progresso científico Correspondem à adaptação dos termos da AIM: aos conhecimentos actuais aos requisitos de produção Restrições/ Informações de segurança à evolução do mercado (p.ex. dimensões de lote) às políticas de saúde (p. ex. estatuto, comparticipações)

45 Renovação de AIM Permite: - Avaliação sistemática de todos os medicamentos - Actualização técnico-científica - Avaliação do Benefício-Risco Versão consolidada do processo - Q, E, S Submissão pelo menos 6 meses antes de caducar A AIM é válida por 5 anos findo os quais é realizada uma renovação Validade ilimitada, excepto por motivos de farmacovigilância

46 CONCLUSÕES A inclusão na EU permite cada vez mais uma abordagem harmonizada para o uso racional e efectivo do medicamento PT é elemento activo do Sistema Europeu de Avaliação do Medicamento Área regulamentar é importante e está presente em todas as etapas do ciclo de vida do medicamento

47 Bibliografia Legislação farmacêutica compilada Circulares e notas informativas Instruções aos requerentes Notice to Applicants human Guidelines human Legislação Comunitária QRD templates Guidelines human Standard Terms CEP margarida.oliveira@infarmed.pt