Alquilantes Diretrizes para Quimioterapia e Modificações das Dosagens Farm. William Rotea Junior Mostardas nitrogenadas Nitrosuréias Triazenos Etileniminas Alquilsulfonados Divisão Celular Mostardas Quimioterápicos são drogas que agem em células em divisão Provocam sua morte por diversos mecanismos nas diversas fases do ciclo reprodutivo celular Classificação QT Compostos de Platina ٠ Alquilantes e derivados da platina ٠ Antimetabólitos ٠ Drogas que interferem com a função dos microtúbulos ٠ Inibidores das topoisomerases I e II ٠ Outras drogas Cisplatina Oxaliplatina Carboplatina 1

Antimetabólitos Análogos do ácido fólico Metotrexato, Raltitrexede, Pemetrexede Análogos das pirimidinas 5-Fluorouracil (5-FU), a Citarabina (ou Ara-C) e a Gencitabina Análogos das purinas 6-Mercaptopurina (6-MP), Tioguanina (6-TG), Cladribina (2-CdA) e Fludarabina Inibidores de Topo II Epipodofilotoxinas Etoposídeo, teniposídeo Antraciclinas Doxorrubicina, epirrubicina, daunorrubicina e idarrubicina Drogas que Interferem Com a Função dos Microtúbulos Alcalóides da Vinca Vincristina, vimblastina, vinorelbina Taxanos Paclitaxel, docetaxel Epotilonas Ixabepilona Células em divisão Efeito na célula Mecanismos de reparo QT Dano celular Morte celular Análogos Camptotecina São inibidores da topoisomerase I Topotecano (TPT) Irinotecano (CPT-11) (pró droga do SN-38) É a morte celular geneticamente programada Os danos celulares ocasionados pelos quimioterápicos podem iniciar a série de eventos que levam à apoptose Apoptose Camptotheca acuminata 2

Paradigma citotóxico 1 Dose em QT Fração de cél. em divisão < Fração de cél. q/ morrem Dose (mg) = Dose Padrão (mg/m 2 ) x SC (m 2 ) Tumor diminui, caracterizando a resposta objetiva Paradigma citotóxico 2 Superfície Corporal (SC) Fração de cél. em divisão > Fração de cél. q/ morrem A dose pela SC tem sua origem na fase préclinica onde as doses são calculadas pela SC do animal É uma medida mais uniforme na população Existe uma relação entre SC e a função renal, volume sangüíneo e débito cardíaco Entretanto não possui correlação com a farmacocinética da maioria das drogas Tumor cresce, não há resposta Índice Terapêutico Quimioterápicos SC = f (P, a) eficácia Índice Terapêutico toxicidade Quimioterápicos possuem um índice terapêutico muito estreito. O nível de dose administrado deve ser padronizado e garantir a segurança do paciente Equação Du Bois (m 2 ) SC=peso 0,425 X altura 0,725 X 0,007184 Difícil cálculo, no entanto é a fórmula utilizada em réguas e normogramas Equação Mosteler (m 2 ) 3

Nomogramas Farmacocinética O sistema de cálculo de dose ideal deve ter correlação com a farmacocinética das drogas, ou, em outras palavras, para garantir que estamos dando doses semelhantes aos pacientes deveríamos comparar o modo como cada indivíduo lida com os medicamentos em seu organismo Réguas de Cálculo Curva Dose-Resposta C temp o Fórmulas e Nomogramas Área Sob a Curva (AUC) Fórmulas Boa acurácia Difíceis de usar Imprecisão em extremos de tamanho Mosteller adultos e crianças Nomogramas Fáceis de usar Imprecisão Validação dos instrumentos C AUC temp o 4

Fórmula Calvert Dose Carboplatina (mg) = AUC (mg/ml x min) x [ GFR (ml/min) + 25 ] O valor de dose resultante é em mg O valor de AUC é dado no protocolo A dose é individualizada para o paciente pois baseia-se na função renal estimada Médica GFR - Cockroft & Gault H: Clcr (ml/min)= (140 - idade) x P(kg) 72 x creatinina sérica (mg/dl) M: Clcr (ml/min)= 0.85 x (140 - idade) x P(kg) 72 x creatinina sérica (mg/dl) Obs: Clcr é uma estimativa da GFR Nephron 1976;16:31-41 Prescrição de Quimioterapia Peculiaridades O tratamento quimioterápico é feito em ciclos com periodicidade e duração variável As doses dos medicamentos geralmente são padronizadas pela superfície corporal do paciente Protocolos quimioterápicos são a descrição completa de todos os medicamentos do tratamento e dos seus ciclos de utilização Clearance Estimado X Calculado Itens para Análise Dias do ciclo Cálculo da dose Posologia/tempo infusão Via de Administração Ajustes de dose Dose máxima Medicamentos de suporte Compatibilidade e Interações Acidentes de Administração Reações adversas e efeitos colaterais Toxicidade J Natl Cancer Inst 1995; 87:573-580 5

Informações diretas ou imediatas (Avaliamos a presença) Quanto ao Paciente Nome do paciente, registro e localização Peso, idade e altura Dados laboratoriais Diagnóstico Esquema terapêutico (protocolo) utilizado Dia do ciclo Informações Indiretas (necessitam checagem ou recálculo) Quanto aos medicamentos Dose SC X Dose do protocolo Doses por kg (pediátricas) Carboplatina (Fórmula Calvert) Informações diretas ou imediatas (Avaliamos a presença) Quanto aos medicamentos Via de administração Posologia Tempo de Infusão Unidade da dose (mcg, mg, g, etc.) Quanto à responsabilidade sobre a prescrição Assinaturas Informações Indiretas (necessitam checagem ou recálculo) Quanto aos medicamentos Diluição (concentração e veículo) Tempo de infusão Compatibilidades e interações Toxicidade Tabelas padronizadas e fontes de consulta confiáveis Informações Indiretas (necessitam checagem ou recálculo) Quanto ao Paciente Superfície Corpórea Dose Máxima atingida? Antraciclinas Outros dados (muitas vezes subjetivos) Paciente está em condições de receber a quimioterapia? Adequação de Dose Agentes cardiotóxicos Antraciclinas, ciclofosfamida Agentes nefrotóxicos Cisplatina Agentes hepatotóxicos Metotrexato Paciente com toxicidade prévia Condições fisiológicas Obesidade, idade 6

Adequação de Dose Modelo de Prescrição Condições patológicas Insuficiência renal, respiratória Dose máxima (cumulativa) Antraciclinas Em função de toxicidade pontual Previsível (provável ou possível) Imprevisível (acidentes e reações raras ou idiossincráticas) Medicamentos de Suporte e/ou Preparatórios Antieméticos Avaliar a presença na prescrição Avaliar a potência do antiemético frente à droga prescrita Citoprotetores Mesna para Ifosfamida/Ciclofosfamida Amifostina em radioterapia Cálculos Farmacêuticos Proporção - Relação entre dois valores Direta: Um valor aumenta, o outro também Ex.: Dose e SC Inversa: Um valor aumenta, o outro diminui Ex.: Concentração e Volume Conversão de Unidades Quanto maior a dimensão da unidade, menor o número para expressar a mesma grandeza Ex.: 1000 mg = 1 g Medicamentos de Suporte e/ou Preparatórios Corticóides Pré Paclitaxel Anti-histamínicos Anticorpos monoclonais Fatores de crescimento hematopoiéticos G-Csf, Eritropoetina 7