Vacina para Rotavírus Alexander R. Precioso Diretor da Divisão de Ensaios Clínicos e Farmacovigilância Instituto Butantan Pesquisador Instituto da Criança HC / FMUSP
Epidemiologia da Infecção por Rotavírus Principal causa de doença diarreica aguda, em crianças com menos de 5 anos de idade, em várias regiões do mundo; Estudos entre 1986 2000: 100 milhões de episódios de gastrenterite aguda/ ano 25 milhões de visitas ambulatoriais/consultórios / ano 2 milhões de hospitalizacões / ano 600.000 mortes / ano
Etiologia da Diarreia Aguda Grave que Necessita de Internação History of Vaccine Development. Stanley A.Plotkin (ed). Pg.268 (from ref [8] Independente das condições socioeconômicas; Saneamento adequado não garante diminuição da incidência;
Maior Morbidade e Mortalidade em Países em Desenvolvimento
Agente Etiológico Vírus Rotavírus Rotavírus Transmissão Fecal-oral e por secreções respiratória Crianças e adultos Manifestação Clínica Diarreia leve 10-20% mais graves - internação Diarreia, febre, vômitos e desidratação
Estrutura do Vírus VP4 14 sorotipos P 23 genotipos P P[8] e P[4] VP7 14 sorotipos/genótipos G G1 a G4, G8, G9 e G12 VP6 7 grupos A, B, C, D, E, F e G A, B, e C ( Humanos) Grupo A predomina VP4 e VP7 = imunogênicas formação de anticorpos neutralizantes Produção de vacinas
Dado à alta morbidade e mortalidade e à dificuldade de contenção da doença com medidas normais de higienização, a imunização apresenta-se como a intervenção mais adequada para prevenir os casos graves de diarreia por rotavírus.
A variação da distribuição de sorotipos de rotavírus nas diferentes regiões do mundo tem dificultado o desenvolvimento de uma vacina para utilização universal.
Vacinas para Rotavírus Atenuação de rotavírus humano Atenuação de rotavírus bovino (WC3) Atenuação de rotavírus de macaco (RRV) Rearranjos de vírus atenuados Exemplos de vacinas RotaShield (cepas humana-rhesus - RRV) quadrivalente, com os genótipos G1, G2, G3 e G4 (Wyeth Ayerst-USA); Rotarix (cepa humana 89-12) contendo o genótipo P[8]G1 (GlaxoSmith Kline- Bélgica) - BioManguinhos RotaTeq (cepas humana-bovina - WC3) pentavalente com os genótipos G1,G2, G3, G4 e P[8] (Merck USA); UK-based reassortants (cepas humanas-bovino UK) contendo os sorotipos G1, G2, G3 e G4 (NIH- USA) Instituto Butantan.
Vacina RotaShield - Tetravalente G1, G2, G3 e G4 Estados Unidos, Finlândia e Venezuela Eficácia da vacina :80 a 100% para formas graves de diarreia por rotavírus Licenciada nos Estados Unidos em outubro de 1998; 3 doses: 2, 4 e 6 m FDA suspende uso em julho de 1999 após 1 milhão de doses administradas ( 600.000 crianças imunizadas); Estudos do CDC Aumento do número de casos de intussuscepção em crianças vacinadas (3 a 7 dias após a primeira dose). Risco: 1/2000 vacinados; 1/10.000 (vigilância pós-licenciamento) Estudos subsequentes Risco de intussuscepção aumentava de forma significativa com a idade da criança na época da administração da primeira dose; Maior risco = 1 dose > 14 semanas (3 meses e 2 semana).
Instussuscepção Intestinal Manifestação Clínica Clássica Dor abdominal Fezes com aspecto de geleia de framboesa Massa abdominal palpável Predomina no sexo masculino Prevalência de 1,5-4,3 casos / 1000 recém-nascidos Incidência mais elevada entre 5 e 9 meses 60% dos casos no primeiro ano de vida 90% dos casos ocorrem até o final do segundo ano de vida Cunha FM e col. Radiol Bras, 2005
Vacina RotaRix - Monovalente Rotavírus humano atenuado: G1P1A[8] Estudo incluindo mais de 63.000 lactentes (incluindo 11 países da América Latina) Desfecho:intussuscepção Eficácia de 92% : gastrenterite grave por G1 Eficácia de 87%: (para G3, G4, G9 com o mesmo P1A[8] Eficácia de 41%: G2 P[4] Segurança: sem associação com intussuscepção 2 doses VO: 6-14 sem / 14 24 sem Licenciada em mais de 30 países Brasil MS/PNI: março de 2006 Estados Unidos: 2008
Vacina RotaTeq - Pentavalente Rearranjo humano-bovino - G1, G2, G3, G4, G9 Estudo - 70.000 lactentes / Desfecho: intussuscepção Eficácia de 74% - rotavírus de qualquer gravidade Eficácia de 98% - gastrenterite grave por rotavírus hospitalização por rotavírus: 96% serviços de emergência por rotavírus: 94% visitas em serviços ambulatoriais por rotavírus: 87% 3 doses VO: 2, 4 e 6 meses Licenciada nos EUA: 2006 Brasil : 2010
Vacina Rotavírus de Rearranjo Humano-Bovino (UK) - BRV-TV NIH - Vacina tetravalente de vírus atenuados G1, G2, G3 e G4 Estudos na Finlândia: segurança e imunogenicidade adequadas Acordos de transferência tecnológica entre os NIH e produtores do Brasil, Índia e China G1, G2, G3 e G4 e outros características de cada região Instituto Butantan : G1, G2, G3, G4 e G9 Fase I finalizada / Preparo para Fase II
Resultados Estudo: 2008 a 2010 Brasil: 53 hospitais (7 Estados) México: 16 hospitais(10 Estados) Casos de intussuscepcao = 615 285/México; 330/Brasil Casos controles= 2050 739/México; 1311/Brasil Tratamento cirúrgico 87% Mexico 24% ressecção intestinal 95% Brasil 46% ressecção intestinal
Risco associado a vacinação Resultados Após a 1 a dose no Mexico / 2 a dose no Brasil (menor que o risco observado no México) 1 / 51.000 lactentes no Mexico 1 / 68.000 lactentes no Brasil Vacinação evitaria Mexico : 663 óbitos / 11.551 hospitalizacões Brasil : 640 óbitos / 69.572 hospitalizacões Conclusão: O número de mortes e hospitalizações evitados pela vacinação supera em muito o número de casos de intussuscepção que podem estar associados à vacinação. Mantida vacinação.
Resultados Período de estudo: 2007-2009 Mortalidade por diarreia em crianças < 5 anos 22% (17% menor do esperado) 1500 menos óbitos por diarreia 130.000 menos hospitalizações Redução no número de óbitos e de hospitalização mais significativo ocorreu entre as crianças com menos de 2 anos de idade população alvo de vacinação com altas taxas de cobertura vacinal
Resultados Período de estudo: 2007-2009 México, Brasil, El Salvador e Panamá População de estudo: menores de 5 anos de idade Vacinação associou-se a: Redução na mortalidade associada a gastrenterite: 22-41% Redução na hospitalização associada a gastrenterite: 17-51% Redução na hospitalização: 59-81%
Observacoes Finais OMS recomenda a vacinação contra rotavirus, em todos os países, com o objetivo principal de diminuir o número de casos graves de gastrenterite por rotavirus Rotarix - GlaxoSmith Kline Duas doses VO: 2 e 4 m de idade (primeira dose entre 6 e 14 sem / segunda dose entre 14 e 24 sem) intervalo mínimo de 4 sem Pode ser administrada com outras vacinas RotaTeq - Merck Três doses VO: primeira dose a partir de 6 sem de idade e não após 12 sem de idade; completar o esquema vacinal preferencialmente entre 20 e 22 sem; terceira dose não deve ser administrada após 32 sem de idade intervalo mínimo de 4 sem Pode ser administrada com outras vacinas
Obrigado Alexander R. Precioso alexrp@butantan.gov.br