Terapia Hormonal com Hormônios Bioidênticos Abordagem Clínica. Rogério Bonassi Machado

Terapia Hormonal com Hormônios Bioidênticos Abordagem Clínica Rogério Bonassi Machado

Terapia Hormonal no Climatério 1942 - Estrogênios eqüinos conjugados 1950 - Uso difundido nos Estados Unidos 1970 - TRE hiperplasia e Câncer endometrial 1980 - Associação com progestogênios 1986 - Estrogênios previnem osteoporose 1990 - Estrogênios e câncer de mama 1998 - Estrogênios e DCV: HERS 2000 - Terapias alternativas: Fitoestrogênios, SERMS 2002 - Estrogênios + Progestagênios e DCV: WHI Kelsey & Marcus, 2000

Estudo WHI Estrogênio/Progestagênio E + P (n = 8506) Placebo (n = 8102) RR (IC 95%) DCV DAC 164 122 1.29 (1.02-1.63) AVC 127 85 1.41 (1.07-1.85) TEV 151 67 2.11 (1.58-2.52) CÂNCER Mama 166 124 1.26 (1.00-1.59) Cólon-retal 45 67 0.63 (0.43-0.92) FRATURAS Quadril 44 62 0.66 (0.45-0.98) Vertebral 41 60 0.66 (0.44-0.98) Total 650 788 0.76 (0.69-0.85) Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-333.

Risco de DCV - Estudos Observacionais Rosenberg et al, 1993 Mann et al, 1994 Psaty et al, 1994 Sidney et al, 1997 Grodstein et al, 1999 Swedish cohort Grodstein et al, 2000 Nurses Health Study (NHS) Varas-Lorenzo et al, 2000 TE TH 0,25 0,50 1,0 2,0 4,0 Risco Relativo

Características dos estudos: NHS Versus WHI Idade média no recurtamento (anos) Fumantes (atuais e ex) IMC (média) Uso de aspirina Regime de TH Sintomas climatéricos NHS 1,2 WHI 3 30-55 63 6.9% 49.9% 25.1 kg/m 2 28.5 43.9% 19.1% sequencial contínuo predominante excluídas *34.1% had BMI 30 kg/m 2. 1 Grodstein F et al. Ann Intern Med. 2000;133:933-41. 2 Grodstein F et al. N Engl J Med. 1996;335:453-61. 3 Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33.

Importância do tempo de intervenção sobre o efeito na aterogênese em primatas não-humanos Área da placa (Relativa ao controle) Dieta Saudável ECE + Dieta Aterogênica Decréscimo 70% 70% Dieta Aterogênica ECE + Dieta Aterogênica Decréscimo 50% 50% Dieta Saudável Dieta Aterogênica sem ECE Dieta Saudável + ECE 0% Decréscimo 0% Menacme Ooforectomia 2 anos Pós-Menopausa 1 Clarkson TB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:721-6. 2 Adams MR, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17:217-21. 3 Clarkson TB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:41-7. 4 Williams JK, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15:827-36.

Evolução natural Adventícia NHS vs WHI MMP-9 Média Cápsula Fibrosa Cápsula Fibrosa Lâmina Elástica Interna Cápsula Fibrosa Placa Placa Estria gordurosa/placa Placa Núcleo Necrótico Núcleo Necrótico TH oportuna TH TH tardia Trombo Mural TH Idade: 35-45 anos 45-55 anos 55-65 anos >65 anos

Um tópico importante da TH no risco cardiovascular... Janela de oportunidade Parece haver um período oportuno para se iniciar a TH com finalidade preventiva sobre as conseqüências deletérias da deficiência estrogênica no risco cardiovascular. Quando ultrapassada esta fase a TH não seria eficaz Consenso Sobrac TH no Climatério Abril 2004

Estudo WHI Estrogênio Isolado E (n = 5310) Placebo (n = 5429) RR (IC 95%) DCV DAC 177 199 0.91 (0.72-1.15) AVC 158 118 1.39 (0.97-1.99) TEV 101 78 1.33 (0.86-2.08) CÂNCER Mama 94 124 0.77 (0.57-1.06) Cólon-retal 61 58 1.08 (0.63-1.86) FRATURAS Quadril 38 64 0.61 (0.33-1.11) Vertebral 39 64 0.62 (0.34-1.13) Total 503 724 0.70 (0.59-0.83) The Women s Health Initiative Steering Committee. JAMA. 2004;291:1701-1712.

ESTUDO WHI E DCV: RISCO OU BENEFÍCIO RISCO OU BENEFÍCIO POR 10.000 MULHERES / ANO ECE + AMP ECE ISOLADO RISCO BENEFÍCIO DAC + 7 DAC - 3 Manson et al. NEJM 2003; 349:523-34 Hsai et al. Arch Intern Med 2006; 166:357-65

Razões para iniciar ou continuar com a TH Sintomas climatéricos Osteoporose (prevenção) Imposição médica Prevenção cardiovascular Outros Depressão, ansiedade, estresse 0 10 20 30 40 50 60 % Newton KM, et al. J Womens Health. 1997;6:459-65.

Percepção de mulheres sobre seus principais problemas Doença cardiovascular Não sabem 16% 7% 34% Cancer de mama Outros Problemas 16% 27% Cancer Mosca L, et al. Arch Fam Med. 2000;9:506-15.

Estudo WHI Estrogênio/Progestagênio E + P (n = 8506) Placebo (n = 8102) RR (IC 95%) DCV DAC 164 122 1.29 (1.02-1.63) AVC 127 85 1.41 (1.07-1.85) TEV 151 67 2.11 (1.58-2.52) CÂNCER Mama 166 124 1.26 (1.00-1.59) Cólon-retal 45 67 0.63 (0.43-0.92) FRATURAS Quadril 44 62 0.66 (0.45-0.98) Vertebral 41 60 0.66 (0.44-0.98) Total 650 788 0.76 (0.69-0.85) Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-333.

Estudo WHI Estrogênio Isolado E (n = 5310) Placebo (n = 5429) RR (IC 95%) DCV DAC 177 199 0.91 (0.72-1.15) AVC 158 118 1.39 (0.97-1.99) TEV 101 78 1.33 (0.86-2.08) CÂNCER Mama 94 124 0.77 (0.57-1.06) Cólon-retal 61 58 1.08 (0.63-1.86) FRATURAS Quadril 38 64 0.61 (0.33-1.11) Vertebral 39 64 0.62 (0.34-1.13) Total 503 724 0.70 (0.59-0.83) The Women s Health Initiative Steering Committee. JAMA. 2004;291:1701-1712.

Risco Absoluto de Ca de Mama na População Geral Cada mulher de 50 anos tem aproximadamente 2.8% de chance de desenvolver Ca de mama aos 60 anos Risco absoluto de 2.8 por 100 mulheres Em 100 mulheres, 2.8 estão sob risco American Cancer Society. Breast Cancer Facts and Figures 2001 2002. Available at: http://www.cancer.org/ downloads/stt/brcaff2001.pdf.

Risco absoluto de Ca de mama após 5 anos de TH WHI : risco relativo de 1.24 (P <.001) após 5 anos de TH (24% de aumento no risco) Risco Absoluto (população geral): 3.5 por 100 usuárias Risco de Ca de mama aos 60 anos após 5 anos de uso de TH (assumindo 24% de aumento no risco) 3.5 de 100 usuárias de TH estão sob risco (<1 mulher adicional sobre a incidência normal) American Cancer Society. Breast Cancer Facts and Figures 2001 2002. Available at: http://www.cancer.org/ downloads/stt/brcaff2001.pdf; Chlebowski RT, et al. JAMA. 2003;289:3243-53.

O que aprendemos dos últimos clinical trials Doses convencionais E-P associam-se a DCV se iniciadas após vários anos de menopausa, porém são seguras em mulheres sintomáticas na peri ou pós menopausa recente A TH deve ser prescrita na menor dose, e quando possível, sem a adição do progestagênio. Lobo RA. Clin Obstet Gynecol 47(2):424, 2004.

TH no Climatério Porque hormônios bioidênticos?

TH: Vias de Administração Oral Colesterol biliar Lipoproteína 2x cálculos biliares 15% a 35% triglicérides Tolerância à glicose Resistência à insulina Tabagismo Concentração de estrogênio circulante

TRH: Vias de Administração Transdérmica S/A* Colesterol biliar 6% a 18% triglicérides S/A* Tolerância à glicose Insulina pancreática Eliminação de insulina Resistência à insulina *Sem alteração.

TH com 17 β estradiol Maior dose Impacto hepático conversão estrona conjugação excreção Menor dose Evita primeira passagem hepática Altos níveis séricos de estrona e sulfato de estrona Estradiol:Estrona < 1 Altos níveis séricos de estradiol Estradiol:Estrona > 1 Baixo Alto Biodisponibilidade 17 β estradiol

Estradiol Gel e Ondas de Calor evolução 0-2 -4-6 -8 * Placebo (n=73) Estradiol gel 1,25 g (n=72) Estradiol gel 2,5 g (n = 71) * * * * -10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 semanas * p < 0.05 p < 0.001 vs placebo Archer DF et al. Menopause 10(6):516-21,2003.

Estradiol Gel e Massa Óssea Alteração percentual 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% 0% 6,23% 4,60% 3,04% 2,34% 2,42% 1,06% 25 µ/j 50 µ/j 75 µ/j Quadril Total Coluna Lombar OSPREY Study, M.H. Birkhauser, 2002

TH, MMP e Inibidores controle oral transdérmico 8 4 0-4 -8 MMP1 MMP3 MMP9 TIMP1 Wakatsuki et al. Ather Scler Thromb Vasc Biol,2003;23:18-9

Estudos Randomizados Comparativos Triglicerideos Oral E2/CEE E2 Transd. de Lignieres B.et al 1986 Godsland I.2001 LDL Moorjani S. et al 1991 Wakatsuki A et al 2002 Frag 1+2 protrombina Von Willebrand F. = = Scarabin PY et al 1997 Vehkavaara S et al 2001 Rabbani LE et al 2002 Proteína C Reativa = ou Decensi A. et al 2002 Vehkavaara S et al 2001 Modena M.et al 2002 TREAT Collaborative Study Group. Modena et al. Maturitas 2005

Duração do Tratamento e Risco de TEV 10 * Meses 5 * * * 13 a 30 31 a 48 > 48 1 a 12 0 oral transdérmica Scarabin Lancet.2003;362:428-32

Risco de TEV em função de anormalidade na coagulação 25,5 (6,9-9,5) Sem anormalidade Com anormalidade 1 1,2 (0,8-1,8) 4,1 (2,4-7,1) 4,1 (2,3-7,4) 4,4 (2,0-9,9) Sem tratamento Estrogenio transdermico Estrogênio Oral Sem tratamento Estrogenio transdermico Estrogênio Oral Straczek et al. Circulation 2004; 110(suppl.): abs 3724

Câncer de Mama Hipótese do efeito estrogênico aumentado pela progesterona Estudos In Vitro e In Vivo Aumento da atividade mitótica Aumento atividade Ki67 e PCNA Aumento da proliferação na unidade ducto lobular terminal (fase lútea) Aumento da densidade mamária Atividade metabólica dos progestagênios Insulino-resistência e ação sobre receptor IGF-I Diminuição da SHBG Campagnoli C et al. J Steroid Biochem Mol Biol 2005;65:95-108.

Risco de Câncer de Mama em Usuárias de TH RR / OR E isolado TEP-CS TEP-CC 7 6 5 4 3 2 1 0 5-10 a >10a >5a >5a >5a 5-10a >10a >4a >4a 5-9a >10a Ross Newcomb Weiss MWS Magnusson Olsson Jernstrein Stahlberg AMP 19 NOR - DERIVADOS Campagnoli C et al. J Steroid Biochem Mol Biol 2005;65:95-108.

Risco Relativo Associado ao Uso de Diferentes Hormônios em TH: E3N-EPIC Study Risco Relativo (IC 95%) 1 1.2 (0.8 1.8) 0.9 (0.7 1.2) 1.4 (1.2 1.7) 0 TD-E2 TD-E2 + progesterona TD-E2 + progestagênio Fournier A et al. Int J Cancer 2005;114:448-454.

Conclusões A utilização de hormônios bioidênticos segue mais fielmente os princípios fisiológicos Os efeitos finais sobre os sintomas climatéricos e prevenção da osteoporose são observados nas doses habituais e em menores doses As características da via transdérmica determinam menor impacto sobre o sistema cardiovascular O uso da progesterona natural não se associa a aumento no risco do câncer de mama