Introdução a genética de populações e a origem da variação genética Aula 1
O Escopo da Genética de populações! Genética mendeliana! A transmissão da informação da informação genética está sujeita as leis da probabilidade.! Probabilidade de transmissão de um determinado alelo de uma geração para a outra.! Genética de populações! Probabilidade de transmissão dos alelos entre as gerações uma população.! Composição genética de uma população e sua mudança ao longo do tempo
Biston betularia! Padrão de cores reflete diferenças genéticas! Essa mudança é um exemplo de mudança da composição genética ao longo do tempo
Variação genética! Dentro das populações! Entre populações
Perguntas importantes que podem ser respondidas com a genética de populações! Quanto endocruzamento ocorre nas populações, e qual é o seu efeito?! O que a variação genética nos diz sobre a história da espécie?! A variação genética pode ser usada para traçar antigas rotas de migração da espécie?! De onde os primeiros Ameríndios vieram?! Por que algumas populações humanas tem frequências altas de alelos deletérios (p.ex.: anemia falciforme)?! Por que algumas pequenas populações diferem geneticamente tanto das suas populações vizinhas?
Background Genético! Princípios básicos da Genética de populações foram desenvolvidos muito antes do conhecimento da estrutura do DNA.! Estrutura do DNA (Watson e Crick 1953)! Início do desenvolvimento da genética de populações (década de 30)! Fisher, Wright e Haldane
Princípios básicos da genética de populações! Seleção natural pode alterar as frequências dos alelos rapidamente.! Mutação e recombinação geram a variação genética.! Padrões de cruzamento e fluxo gênico modelam a organização hierárquica da variação genética.! O Tamanho efetivo populacional regula o processo da deriva genética
Neo-Darwinismo! União entre o conceito Darwiniano de seleção natural e os princípios mendelianos da herança particulada! Huxley (1942) Evolution and Modern Sinthesys
Seleção Natural Força evolutiva dominante em praticamente todos os aspectos da mudança evolutiva! Seleção Direcional! Escola Clássica! Pouca variabilidade genética, exceto quando as pressões seletivas são heterogêneas no tempo/ espaço ou são dependentes de frequência! Seleção estabilizadora! Escola Balanceada! Muita variabilidade genética causada pela sobredominância pelo fitness (Dobzhansky (1955) Genetics and the origin of species)
Escola Clássica! Seleção direcional é o processo dominante numa população! Em panmixia as populações são homozigotas para a maioria dos loci! Populações possuem pouca variabilidade genética já que o ponto de equilíbrio para qualquer tipo de seleção direcional em um locus dialélico é a fixação! Alelos selvagens! Frequência alta! Alelo mutante! Frequência baixa! O alelo mutante que surge é normalmente deletério ou raramente vantajoso, nesse caso posteriormente se tornará o selvagem
Escola Clássica! Observações em populações de Drosophila mantidas em laboratório! Variação produzida de quatro formas! Mutação deletérias! Mutação neutra! Mutação vantajosa! Mutação levemente vantajosa/desvantajosa dependendo do ambiente
Escola Balanceada! Sobredominância (vantagem do heterozigoto) regra geral na maioria das populações! Alta frequência de heterozigotos (2 ou mais alelos serão mantidos)! Das novas mutações que surgem na população, apenas aquelas que exibem sobredominância são mantidas na população.! Carga genética muito alta! Predições sobre a inter-relação entre os loci Alelos com frequências intermediárias Complexos gênicos coadaptados epsitasia Desequilíbrio de ligação
Como observar o polimorfismo?! Isoenzimas! Lewontin (anos 60)! Estudo com Drosófilas! 30% dos loci eram polimórficos! Carga genética muito alta!
Como explicar o polimorfismo?! Estudos de campo em genética de populações! Seleção estabilizadora! MHC! Heterozigotos para anemia falciforme com frequência alta em áreas endêmicas de malária! Seleção direcional! Melanismo industrial nas mariposas
Carga Genética! Alguns indivíduos de determinado genótipo são selecionados! Aumento da fitness média! A quantidade de mortes ou falhas reprodutivas é chamada de carga (Muller 1950)! Essa carga coloca um limite superior na capacidade da seleção mudar as frequências genotípicas na população! O # de mortes não pode ser superior que o excedente populacional por um longo período.
Carga genética Substituição! Redução na fitness média causada durante a fixação das mutações vantajosas ou eliminação das deletérias Segregação! Produção de indivíduos com fitness baixa devido a reprodução sexuada! Recombinação! Segregação independente
A carga genética foi usada para estudar! Parâmetros mutacionais em populações:! Taxa de fixação de alelos! Taxa de alelos deletérios! Declínio na fitness associado com alelos deletérios! Foi o principal argumento contra a hipótese balanceada
Teoria Neutralista! Kimura 1968! A maior parte das mutações observadas são neutras e a principal força evolutiva atuando nas populações é a deriva! Se as mutações fossem neutras então a carga genética não seria tão alta
Debate Neutralista/Selecionista! A teoria neutralista prevê que as taxas deveriam ser constantes ao longo do tempo! Dados de sequências proteicas (1970-1980) mostraram que a variância da taxa não é negligenciável! Otha (1992) Nearly Neutral Theory! O destino da mutação levemente deletéria depende do tamanho efetivo populacional! Se s for alto comparado com o N e! seleção! Se s for baixo comparado com N e! deriva
Teoria Neutralista! Atualmente é amplamente aceita e utilizada como hipótese nula! Seleção natural e deriva são vistas como processos ligados inseparáveis que encontram-se em um contínuo entre os extremos de pura seleção e pura deriva
Voltando para hoje! Se você recebeu metade dos cromossomos do seu pai e a outra metade da sua mãe por que você não é igual ao seu irmão?
Voltando para hoje! Se você recebeu metade dos cromossomos do seu pai e a outra metade da sua mãe por que você não é igual ao seu irmão?! Em humanos:! n = 23! 2 23 = 8.333.608! 8.333.608 x 8.333.608 = 70.368.744.177.664! + Recombinação!!!
Algumas definições importantes! Gene: Sequência de DNA associada com algum produto funcional.! Marcador genético: qualquer gene ou sequencia de DNA cuja localização em um cromossomo é conhecida.! Locus (plural loci): Localização específica em um cromossomo particular.! Alelo: formas alternativas que um marcador pode apresentar em um determinado locus.
Exemplo da Lactase (gene LCT)! Alelos R (produção para com a idade) e P (produção persistente)! Genótipo: cópias dos genes herdados de seu pai e sua mãe coletivamente! Homozigoto: genótipos formados por duas cópias alélicas iguais para um determinado marcador! Heterozigoto: genótipo formado por um par de alelos diferente para um determinado marcador
Dominância e Recessividade! Alelo dominante: efeito fenotípico do alelo é expresso mesmo se houver apenas uma cópia dele no genoma! Alelo recessivo: Efeito fenotípico do alelo só é observado em homozigose! No caso da lactase o alelo P é o dominante! Não existe relação entre a dominância ou recessividade e a frequência do alelo! Polidactilia: alelo dominante porém com frequência muito baixa! ABO: Alelo O é o recessivo e o mais frequente
Codominância! O efeito dos dois alelos é expresso no fenótipo! Grupo sanguíneo MN! Sobredominância: Fitness do heterozigoto é maior do que as dos homozigotos! Alguns loci podem ter alelos dominantes, recessivos e codominantes! Sistema ABO! 3 alelos! 6 genótipos! 4 fenótipos
Mas de onde vêm a variabilidade genética! Mutação refere-se tanto ao processo de alteração do material genético como ao seu produto, o estado alterado.! Mutação somática e Mutação germinativa! Male driven evolution! Em humanos entram na população 5X mais novas mutações pelo esperma do que pelos óvulos, simplesmente por que ocorreram mais divisões celulares nas linhagens germinativas antes da espermatogênese do que antes da ovogênese em indivíduos da mesma idade
Substituição! A mutação sempre surge em um indivíduo heterozigoto! Posteriormente, no início será carregada por poucos indivíduos na população! Se devido a seleção ou deriva a mutação se fixar, ela passa a ser denominada substituição.
Tipos de mutação! Mutação gênica:! Substituições (mutações pontuais)! Sinônimas! Não sinônimas! Inserções e Deleções (INDELS)! Mudança na ase de leitura! As substituições são muito mais frequentes que os INDELS! Entre humanos em chimpanzés exitem 10X mais substituições do que INDELS, em regiões neutras
Exemplos de mutação! Mutações pontuais são responsáveis por condições como:! Anemia falciforme! Puberdade precoce masculina! Como muitas substituições diferentes podem alterar a função de uma proteína, o mesmo efeito fenotípico pode ser observado para várias diferentes mutações! Fibrose cística (afeta 1 em cada 2500nascidos vivos na Europa)! + de 500 mutações diferentes! Retinite pigmentosa! Genes envolvidos em 8 dos 23 cromossomos! Hemofilia! Varias mutações em dois genes diferentes
Exemplos de mutações (Não substituições)! Doença de Huntington! Excesso de repetições da sequencia CAG! Gene normal: 10 30 repetições! Gene mutante: >75 repetições! α-talassemia (anemia severa)! Deleção causada por crossing over desigual
Exemplos de mutações (Vantajosas) Gene FOXP2 associado em humanos a desordens na fala
Taxas de mutação! As taxas de mutação são estimativas e não valores absolutos e dependem muito da forma como são estimadas:! A detecção fenotípica da taxa de mutação pode levar a uma subestimativa da taxa real! Mutação reversa: restauração da função original do gene mutado
Estimativa das taxas de mutação! Entre gerações de uma mesma espécie! Os organismos devem ser muito fecundos e se reproduzir muito rapidamente! Microorganismos! Estimativa das taxas de substituição entre espécies! Mutações neutras em teoria são acumuladas em taxas constantes! As taxas são bastante baixas! Para mamíferos a taxa varia entre 10-8 e 10-9 /pb/geração
Implicações evolutivas das taxas de mutação! Calculo do número de novas mutações únicas que vc deve ter:! Taxa: 2.5x10-8 /pb/geração! Tamanho do Genoma: 7x10 9 pb! 175 novas mutações por indivíduo que nasce!! 2,5% do genoma consiste de sequências funcionais: 4,3 dessas mutações tem o potencial de afetar caracteres fenotípicos! Numa população de 500.000 humanos: surgem 2milhões de novas mutações/geração com potencial de afetar o fenótipo.
Efeitos fenotípicos das mutações Mutação em genes homeóticos
Efeitos das mutações no fitness
Limites da mutação! A taxa de aparecimento das mutações vantajosas vai depender do número de loci ligados a característica (poligenia)! Tolerância ao cobre em plantas! Vários genes associados! Resistência a dieldrina (inseticida)! Apenas um gene associado a resistência em todos os insetos
Mutação como um processo randômico! Mutação é um processo randômico!! Nós podemos prever a probabilidade de ocorrência de um evento de mutação, mas não qual evento irá ocorrer! A chance de uma mutação em particular ocorrer não é influenciada pelo fato de um organismo estar ou não em um ambiente no qual a mutação seria vantajosa.