ISSN 2447-0716 Alm. Med. Vet. Zoo. 1 DIABETES MELLITUS EM CÃES E GATOS: Revisão de Literatura DIABETES MELLITUS IN DOGS AND CATS: A Review Alexandra Machado Maiochi * Daniela Caroline Machado * Victor Hugo Daineze * Felipe Gazza Romão RESUMO A diabetes mellitus, é uma endocrinopatia muito importante na clínica veterinária, por se tratar de uma doença comum em cães e gatos devido à maior incidência de animais obesos atendidos nas clínicas, e de recursos do clinico para se obter um diagnóstico precoce. Existem dois tipos de diabetes mellitus: o tipo I e II, sendo o primeiro menos comum em gatos. Os sinais clínicos de um animal com diabetes mellitus são inespecíficos podendo ser confundidos com outras patologias. Hoje, com a associação dos sinais clínicos e mais alguns exames laboratoriais, podese fechar o diagnóstico. Este trabalho tem como objetivo mostrar novos tratamentos em pesquisa, bem como descrever características do diabetes mellitus. Palavras-chave: Cães; Obesidade; Insulina; Hipoglicemiantes. ABSTRACT Diabetes mellitus is a major endocrine disorder in veterinary clinic since it is a common disease in dogs and cats due to the higher incidence of obese animals treated in clinics, and several clinical resources to obtain an early diagnosis. There are two types of diabetes mellitus, type I and II, the first being less prone in cats. The clinical signs of an animal with diabetes mellitus, are nonspecific and may be mistaken for other diseases. Today the clinical signs associated to some laboratorial exams, can help the clinician to conclude the diagnosis. This paper aims to describe novel treatments in diabetes mellitus. Keywords: Dogs; Obesity; Insulin; Hypoglycemic INTRODUÇÃO O pâncreas endócrino é responsável pela produção da insulina, do glucagon, da somatostatina e polipeptídeo pancreático. A insulina é responsável pela regulação da glicemia. As células de diversas partes do corpo realizam o processo de respiração aeróbica utilizando a glicose como fonte de energia; essas possuem receptores de insulina, que quando acionados abrem canais de membrana celular para entrada da glicose presente na circulação sanguínea (1). O glucagon ajuda a manter a glicemia constante, ou seja, quando o nível de glicemia cai, mais glucagon é secretado visando restabelecer o nível de glicose na circulação. Uma alteração na produção de insulina resulta em altos níveis de glicose no sangue, já que a mesma não é devidamente dirigida ao interior das células (2,3). O diabetes mellitus (DM) é um distúrbio endócrino complexo, resultado da incapacidade das ilhotas pancreáticas em secretar insulina (diabetes mellitus insulinodependente, ou tipo 1) ou da ação deficiente da insulina nos tecidos (diabetes mellitus não insulino dependente, ou tipo 2), causando hiperglicemia e glicosúria, e sinais clínicos clássicos de poliúria, polidipsia, polifagia e perda de peso (2). É uma doença bastante comum em cães, acometendo cerca de 5% desta espécie que frequentam clínicas e hospitais veterinários. Em gatos, a diabetes mellitus é menos frequente. A deficiência de insulina faz com que os músculos, * Discente em Medicina Veterinária. Faculdades Integradas de Ourinhos - FIO, Ourinhos, São Paulo, Brasil. E- mail: victor.daineze@hotmail.com Docente, Disciplina de Clínica Médica de Pequenos Animais. Faculdades Integradas de Ourinhos - FIO, Ourinhos, São Paulo, Brasil.
ISSN 2447-0716 Alm. Med. Vet. Zoo. 2 a gordura corpórea e o fígado não consigam mais captar glicose sanguínea para produzir energia, que não é aproveitada e acaba acumulada na circulação sanguínea (1,3,4). A etiologia do diabetes mellitus é multifatorial (5). Existem diversos fatores que predispõem ao desenvolvimento da doença, sendo os mais importantes: pancreatite, insulinite imunomediada, obesidade, infecções, antagonismos hormonais (hiperadrenocorticismo, acromegalia, diestro), doenças intercorrentes (insuficiência renal, cardiopatias), fármacos (glicocorticoides, aloxano e estreptozootocina), amiloidose nas ilhotas pancreáticas, hiperlipidemia e predisposição genética (2). O reconhecimento clínico do diabetes mellitus tipo 2 é incomum. A DMNID ocorre em animais com diabetes subclínica posteriormente tratadas com medicamentos insulinoantagônicos, como por exemplo, progestágenos ou glicocorticoides ou então nas primeiras fases do distúrbio insulino-antagônico, como no diestro na cadela. Esses são incapazes de secretar uma quantidade adequada de insulina para manter a normoglicemia na presença de um antagonista à insulina. O reconhecimento precoce e a correção do antagonismo à insulina podem restabelecer a normoglicemia sem a necessidade de insulinoterapia a longo prazo. A incapacidade em corrigir rapidamente o antagonismo da insulina resultara na perda progressiva das células beta e no eventual desenvolvimento de DMID (2,4,5). As fêmeas são duas vezes mais predispostas que os machos devido ao antagonismo crônico à insulina, desenvolvido especialmente durante o diestro. Cães de pequeno porte apresentam uma maior incidência em desenvolver a doença, como Poodle miniatura, Teckel, Schnauzer, Cairn terrier e Beagle; porém, todas as raças podem ser afetadas (2). A maioria dos animais apresentam entre 4 a 14 anos de idade no momento em que a enfermidade é diagnosticada, com um pico de prevalência entre 7 a 10 anos (4). A prevalência de DM em cães vem aumentando consideravelmente nos últimos anos e uma das causas deste aumento é atribuída à maior prevalência de obesidade nos mesmos; porém, ainda não foi comprovado que a obesidade possa ocasionar a progressão do diabetes mellitus, embora esteja claro que ela determine diversas mudanças na disponibilidade de glicose e secreção a insulina (1,4). O clínico deve prestar atenção para não confundir a diabetes mellitus com outras doenças, devido à semelhança de seus sinais clínicos inespecíficos. Os primeiros seis meses são decisivos para o controle da doença. Estudos relatam que há mortalidade de quase 50% dos cães diabéticos e que as principais causas de morte são decorrentes de cetoacidose diabética severa, doenças concomitantes (insuficiência renal, pancreatite) e por tratamento inadequado (1,2). O presente trabalho tem como objetivo demonstrar uma revisão de literatura sobre o diabetes mellitus em cães e gatos, com enfoque nos novos métodos de tratamento em pesquisa. ETIOLOGIA O diabetes mellitus tipo 1, também conhecido como diabetes mellitus dependente de insulina (DMDI), se apresenta em animais com uma alta concentração basal de glicose sangüínea, incapazes de responder ao aumento da glicemia com a liberação de insulina. O diabetes mellitus tipo 2 refere-se a uma alta concentração basal de glicose sanguínea e uma concentração basal de insulina normal ou elevada, liberação retardada de insulina endógena após estímulo com a glicose (1). A etiologia da diabetes tipo 1 em cães é, sem dúvida, multifatorial. Predisposições genéticas têm sido sugerido. A presença de auto-anticorpos circulantes contra a insulina (GAD65 e IA2) e pró-insulina (molécula precursora da insulina), geralmente precede o desenvolvimento de hiperglicemia ou sinais clínicos em humanos com diabetes tipo 1. Uma sequência semelhante de eventos pode também ocorrer em cães. Aparentemente, mecanismos
ISSN 2447-0716 Alm. Med. Vet. Zoo. 3 autoimunes, em conjunto com fatores genéticos e ambientais, condições antagônicas à insulina, drogas e pancreatite, desempenham um papel potencial na iniciação e progressão da diabetes em cães. O resultado final é uma perda da função das células-β, hipoinsulinemia, e transporte deficiente da glicose circulante na maioria das células, o que acelera a gliconeogênese e glicogenólise hepáticas, levando a subsequente desenvolvimento de hiperglicemia e glicosúria, quando os valores de glicemia ultrapassam o limiar de reabsorção renal (cerca de 250 miligramas/decilitro no cão) (6). Os cães são principalmente carnívoros, e têm menos e menores ilhotas que os humanos. Pode então ser especulado que uma dieta rica em carboidratos pode induzir uma resposta ao estresse do retículo endoplasmático, se a demanda por insulina substitui a capacidade de produção, levando à vacuolização de algumas células beta (7). O diabetes do tipo 1 é considerado rara em gatos. Infiltração de linfócitos nas ilhotas (insulite) como um marcador da doença mediada por resposta imune tem sido somente descrito em alguns gatos. Aproximadamente 80% dos gatos diabéticos sofrem de diabetes mellitus tipo 2, que é uma doença heterogênea atribuída a uma combinação da ação prejudicada da insulina em fígado, músculo e tecido adiposo (resistência à insulina), e insuficiência de células-β. Sugere-se que fatores ambientais e genéticos possuam um papel no desenvolvimento de ambos os defeitos. Fatores genéticos estão apenas começando a ser investigados (6). FISIOPATOLOGIA As manifestações clínicas da diabetes mellitus ocorrem devido à deficiência da insulina no organismo, seja por insuficiência absoluta ou relativa, causando diminuição na utilização de glicose, ácidos graxos e aminoácidos, acúmulo de glicose na circulação sanguínea, estimulação da neoglicogênese e glicogenólise, ocasionando hiperglicemia (2,5). Devido ao aumento da concentração de glicose na corrente sanguínea, a capacidade das células tubulares renais em reabsorverem a glicose pelo filtrado glomerular é extrapolado, resultando em glicosúria. Nos cães, normalmente esse fenômeno ocorre quando a glicemia está acima de 250 milligramas/decilitro. A glicosúria cria uma diurese osmótica, causando poliúria seguida de polidpsia compensatória para prevenir a desidratação (1,4). A diminuição de glicose nos tecidos periféricos causa perda de peso, decorrente da queima de proteínas e gordura para obtenção de energia (neoglicogênese), já que a glicose não está sendo aproveitada como substrato energético. A polifagia resulta da falha no centro da saciedade no eixo hipotálamo-hipófise, resultando na incapacidade da glicose em entrar nas células do centro da saciedade durante a deficiência insulínica (4). A deficiência de insulina também exerce efeito sobre o metabolismo de gordura. Normalmente, a gordura é utilizada como fonte de armazenamento de energia alimentar. O tecido adiposo e o fígado convertem carboidratos em gordura para armazenagem. No animal com deficiência de insulina, a utilização da glicose é deprimida e o animal será forçado a mobilizar gordura dos depósitos corporais para fornecer energia para a função celular. O tecido adiposo catabolizado e os ácidos graxos resultantes são oxidados no fígado em dois carbonos de acetil coenzima A, e esta quando acumulada, é convertida em B-hidroxibutírico, ácido acetoacético e acetona, constituindo os corpos cetônicos. A cetonemia e cetunúria resultante, contribuem para a perda urinária de sódio, aumentando a desidratação e causando hálito cetônico (1,3). A manutenção dos níveis glicêmicos é crítica para a sobrevivência do animal, pois a glicose plásmatica é o substrato energético principal utilizado pelo sistema nervoso central. A hiperglicemia crônica exerce efeitos degenerativos sobre os vasos que culminam com a morte dos tecidos e órgãos envolvidos (8). SINAIS CLÍNICOS
ISSN 2447-0716 Alm. Med. Vet. Zoo. 4 Os sinais clínicos mais comuns de um paciente com diabetes são os 4 P s: poliúria, polidpsia compensatória, polifagia e perda de peso. Ocorre com freqüência de os proprietários se queixarem que o animal passou a urinar dentro de casa e/ou apresentou uma cegueira repentina devido à formação de catarata, a complicação mais comum no cão diabético. Lipidose hepática ocorre devido à mobilização de gordura e, conseqüentemente, hepatomegalia. (1). A urina do animal apresenta-se adocicada devido a glicosúria. A incapacidade de concentração de urina nos tecidos renais leva o animal a apresentar poliúria e consequentemente polipsia compensatória. Devido ao comprometimento renal, o animal não consegue reabsorver a glicose levando a glicosúria. A incapacidade da insulina de remover o açúcar da corrente sanguínea, provoca hierglicemia e portanto a glicose é eliminada em grande quantidade na urina (9). O diabetes mellitus é classificado como não cetótico, cetoácidótico e hiperosmolares não cetóticas (9). Níveis elevados de glicose, podem causar desidratação, pois a dificuldade da difusão da glicose nos poros da membrana celular e a pressão osmótica aumentada nos líquidos extracelulares provoca a saída da água para fora da célula (10). Cães e gatos são tipicamente resistentes ao desenvolvimento de aterosclerose, uma vez que são "mamíferos HDL (lipoproteínas de alta densidade), e HDL é a lipoproteína de transporte de colesterol predominante (ao contrário dos humanos). No entanto, ocorrências naturais de aterosclerose, tem sido relatadas em cães com diabetes mellitus. A aterosclerose nas artérias aorta abdominal, renal, arqueada, carótidas e coronárias foi observada na necropsia em um cão com diabetes mellitus mal controlado. Em um estudo mais recente de 30 cães com aterosclerose confirmado na necropsia, os cães com aterosclerose estavam 53 vezes mais propensos a ter diabetes mellitus (11). A maioria dos gatos diabéticos tem os sintomas clássicos de diabetes, ou seja, poliúria, polidipsia, polifagia e perda de peso. Cerca de 10% têm sintomas de neuropatia diabética, que se manifesta como fraqueza dos membros posteriores, diminuição da capacidade de saltar e postura plantígrada. Os gatos são propensos a hiperglicemia por estresse, que tem de ser diferenciado de hiperglicemia devido ao diabetes (12), O diabetes mellitus pode ocorrer secundariamente a algumas doenças, como a pancreatite, prostatite, tumores testiculares, piometra, alopecia de aspecto endócrino, e insuficiência cardíaca congestiva (1). DIAGNÓSTICO O diagnóstico do diabetes mellitus é fácil, mas o clínico deve prestar atenção para que não a confunda com outras doenças, em razão da semelhança dos sinais clínicos. É importante a realização de uma ótima anamnese de um exame físico em todos animais com suspeita de diabetes mellitus, devido à alta prevalência de complicações concorrentes (13,14). Os animais com diabetes mellitus podem apresentar uma variedade de sinais clínicos que irão depender do intervalo entre o aparecimento da hiperglicemia e o diagnóstico, da gravidade da hiperglicemia, da presença e gravidade de cetonemia e da natureza e gravidade de doenças concorrentes, como a pancreatite (9). Quando as concentrações de glicose sanguínea superam o seu limiar renal de reabsorção (180-220mg/dL) os sinais clínicos começam a se manifestar (15). Muitas vezes, o motivo da consulta é devido ao aparecimento de alguma complicação de diabetes mellitus, sem que previamente tenha sido detectado os sinais clínicos típicos da doença. Umas das complicações mais freqüente é a formação de cataratas, causando cegueira de rápida evolução (15). As alterações encontradas no exame físico irão depender da gravidade da doença e da existência de complicações. Em cães diabéticos sem alterações secundárias, o exame físico é praticamente normal, embora na maioria das vezes serão animais obesos, raramente aparecem muito magros ou caquéticos, a menos que exista uma doença concorrente (1,14). Na palpação
ISSN 2447-0716 Alm. Med. Vet. Zoo. 5 pode ser encontrado hepatomegalia, devido a lipidose hepática. Alterações do cristalino compatíveis com cataratas são comuns em diabéticos. Em caso de cetoacidose diabética, podem ser obervados sinais de desidratação, letargia, debilidade e odor de acetona na cavidade oral (9,15). O diagnóstico da Diabetes Mellitus requer a presença de sintomatologia característica (polidipsia, poliúria, polifagia e perda de peso) associada a uma hiperglicemia de aparecimento agudo e persistente e de glicosúria. Alguns animais podem manifestar hiperglicemia em situações de estresse, no entanto, não apresentam glicosúria. O teste de fructosamina permite que o médico veterinário possa distinguir hiperglicemia ocasionada pela diabete mellitus ou por estresse (9). A frutosamina é uma das principais ferramentas de controle a longo prazo da glicemia em animais diabético. É uma proteína glicolisada resultante de uma reação não enzimática e irriversível entre a glicose e as proteínas séricas (1). No cão, uma única determinação de frutosamina reflete a média da concentração de glicose sanguínea entre uma a duas semanas anteriores a determinação (13). A sua concentração sérica não é afetada por hiperglicemia agudas, como acontece em situações de excitação ou estresse. Os níveis elevados de fructosamina indicam hiperglicemia crônica nos últimos 7 a 9 dias. É considerado um teste rápido, fácil e econômico para o controle da glicemia em paciente diabéticos (15). Nos casos duvidosos onde os níveis de glicose sanguínea estão entre 120 a 175mmol/L e ocorre glicosúria sem hiperglicemia aparente, ou quando não ocorre glicosúria consistente, pode ser realizado o teste de tolerância a glicose, porém, não é necessário esse teste como rotina, além de poder preciptar cetoacidose em animais diabéticos (9). TRATAMENTO As opções terapêuticas são semelhantes àquelas disponíveis na medicina humana e incluem aplicações de insulina (normalmente administradas duas vezes por dia em intervalos de 12 h), modificações dietéticas, perda de peso em animais obesos, exercício moderado em cães, e medicamentos hipoglicemiantes orais em gatos. A abordagem para tratamento difere entre cães e gatos, em parte, porque difere a etiologia subjacente (6). O manejo bem sucedido ao paciente é amplamente definido pela manutenção de um peso corporal estável e melhora dos sinais clínicos, tais como polidipsia, poliúria e polifagia juntamente com a prevenção de cetose ou hipoglicemia (16). Atualmente, a insulina NPH é a forma mais utilizada. Após a administração subcutânea da insulina NPH, o início da ação nos cães ocorre aproximadamente após 1 a 3 horas; o pico sanguíneo acontece em 4 a 8 horas e a duração total do efeito é de 12 a 24 horas (1). A insulina regular é a terapia de escolha para casos de cetoacidose diabética, pois possui ação rápida e potente. A meia-vida da insulina regular, administrada pela via intramuscular, é de duas horas; portanto, baixas doses, assim como descrito em humanos podem ser usadas como método efetivo e seguro no tratamento da cetoacidose diabética (17). O tratamento com insulina não é indicado em cães e gatos com doença sub-clínica, a menos que a hiperglicemia e glicosúria se agravem. Veterinários usam uma variedade de produtos de insulina, mas apenas dois são atualmente aprovados pela Food and Drug Administration (FDA), nos Estados Unidos, para utilização em cães e gatos. Um deles é a insulina lenta porcina, a qual é a primeira escolha para cães, pois ajuda a minimizar a hiperglicemia pós-prandial. A outra insulina aprovado para uso pela FDA é um produto de ação mais prolongada (insulina recombinante humana de protamina zinco [PZI]) e está aprovado para uso em gatos. A insulina glargina também pode ser utilizada para utilização na veterinária,
ISSN 2447-0716 Alm. Med. Vet. Zoo. 6 especialmente em gatos, por apresentar duração de ação prolongada sem grandes picos de ação (18). Outra opção terapêutica envolve a utilização de hormônios denominados de incretina,ls que em seres humanos são liberados por células endócrinas do intestino em resposta a uma refeição, a fim de regullar os níveis de glicose no sangue por estimular a secreção de insulina dependente de glicose (19). As duas principais incretinas são o polipeptídeo inibitório gástrico (GIP), também conhecido como polipeptídeo trópico insulínico dependente de glicose, e peptídeo 1 tipo glucagon (GLP-1). O conhecimento de sua secreção e ações levou ao desenvolvimento de terapias baseadas em incretinas para o diabetes tipo 2. A incretina predominante é a GLP-1, que além de estimular a secreção de insulina, suprime a liberação de glucagon, diminui o esvaziamento gástrico, melhora a sensibilidade à insulina e reduz o consumo de alimentos (20). Mais recentemente descreve-se também as incretinas para tratamento do diabetes mellitus tipo1, porém originalmente apenas para tipo 2. Contudo, o potencial terapêutico do GLP-1 e GIP endógeno é limitada, por causa da rápida inativação pela enzima dipeptidil peptidase-4 (DPP-4). Preparações incretinas aprimoradas, tais como os inibidores da DPP-4 e DPP-4 resistente GLP-1 análogos, surgiram como novas classes de agentes anti-hiperglicêmicos. O primeiro agente da classe é a sitagliptina que trabalha para aumentar e estabilizar os níveis das formas ativas de incretinas, por inibição competitiva da DPP-4. Estudos realizados com cães beagles saudáveis revelaram efeitos semelhantes aos observados após uso de sitagliptina em seres humanos saudáveis. Mais testes com diferentes doses em cães saudáveis devem revelar mais informações sobre a dose correta para se administrar em cães que apresentem diabetes mellitus do tipo 1. Além disso, estudos futuros envolvendo a administração de sitagliptina em cães com insuficiente secreção de insulina oferecem uma validação adicional para o uso deste fármaco como um agente hipoglicêmico em cães. (19). Em gatos, o uso de agonistas GLP-1 e dos inibidores da DPP-4 também foram investigados recentemente em pacientes saudáveis, obtendo-se bons resultados com aumento significativo na secreção de insulina. Embora resultados de estudos clínicos ainda não estejam disponíveis e os custos possam caracterizar obstáculos, a terapia baseada em incretina para diabetes em felinos é uma importante área a ser explorada (21). A resistencia à insulina associada a gravidez em humanos e cães, ocorre em resposta a supressão do transporte de glicose intracelular e a sua crescente concentração no sangue. Progesterona, estradiol, hormonio do crescimento (GH), lactogénio placentário e citocinas placentárias desempenham papéis importantes como antagonistas da insulina. Para provar tal fato, foi feito um estudo com administração de aglepristone (antagonista da progesterona) em cadelas, onde foi contstatado decréscimo significativo do GH no sangue, o que resultou consequentemente em diminuição progressiva da glicemia. No entanto, o melhor e tratamento definitivo para a resistência à insulina devido a progesterona é a castração feita com relativa urgência, enquanto que o uso de aglepristone deve ser reservado apenas aos casos em que a cirurgia não seka possível ou autorizada pelos proprietários (22). Gatos com diabetes melitus subclínica podem atingir euglicemia, sem a utilização de insulina através apenas de um controle dietético. Uma dieta de alta proteína maximiza a taxa metabólica, melhora a saciedade, evita a perda de massa muscular magra, normaliza o metabolismo da gordura e fornece uma fonte de energia consistente. A arginina estimula a secreção de insulina. É necessário também fornecer a menor quantidade de níveis de carboidratos na dieta para se reduzir a hiperglicemia. Para isso alimentos enlatados têm preferência sobre alimentos secos pois possuem níveis de carboidratos inferiores, baixa densidade calórica e consumo adicional de água (18). O manejo dietético adequado permite atingir e manter a condição corporal ideal. As refeições devem, idealmente, ser cronometradas para que a atividade da insulina exógena
ISSN 2447-0716 Alm. Med. Vet. Zoo. 7 máxima ocorra durante o período pós-prandial (23). Os objetivos da terapia dietética incluem também manutenção corporal ou perda de peso em diabéticos obesos, e em caso de cães com baixo peso, a prioridade da terapia dietética é normalizar o peso corporal, aumentar a massa muscular, e estabilizar os requisitos do metabolismo e de insulina. Elevados níveis de fibras solúveis e insolúveis na dieta podem melhorar o controle glicêmico através da redução pósprandial da hiperglicemia (18). A resposta glicêmica prandial inferior depende da fonte de carboidratos na dieta, o amido em forma de farinha é muito mais digestivel do que em grãos. Restrição de carboidratos reduz a hiperglicemia pós-prandial. Dietas com restrições de gordura são recomendaveis para todos os cães diabéticos, pois melhoraram a sensibilidade à insulina. Entretanto, maiores níveis de restrição energética podem levar a perda de peso indesejável. Dietas adequadas possuem níveis mais elevados de proteína podendo ter níveis baixos para cães diabéticos com microalbuminúria (23). Iniciar um programa de exercício diário ajuda a promover a perda de peso e reduzir as concentrações de glicose sérica secundária para o aumento da utilização da glicose. Exercícios duas vezes por dia após a alimentação é ideal para minimizar a hiperglicemia pós-prandial (18). CONCLUSÃO O diabetes mellitus é uma doença complexa e progressiva, com diversas etiologias, de tratamento contínuo, tornando o seu controle um tanto quanto dificultoso. O principal objetivo do tratamento é a diminuição dos sinais clínicos, já que não existe cura para tal enfermidade. Por isso, são extremamente necessárias novas pesquisas relacionadas a terapêuticas para proporcionar uma melhor qualidade de vida e maior longevidade aos pacientes. REFERÊNCIAS 1. FARIA PF. Diabetes mellitus em cães. Acta Vet Bras. 2007; 1:8-22. 2. OLIVEIRA DT, CAMERA L, MARTINS DB. Diabetes mellitus em cães. In: XVI Seminário Interinstitucional de Ensino, Pesquisa e Extensão. Universidade no Desenvolvimento Regional. 2011. 3. PEREIRA FRG. Diabettes melito em pequenos animais [monografia]. Curitiba: Faculdade de Ciências Biológicas e da Saúde da Universidade Tuitui do Paraná; 2006. 4. MOONEY CT, PETERSON ME. Endocrinologia Canina e Felina. São Paulo: Roca Ltda; 2009. 5. RICHARD W, NELSON C, COUTO G. Medicina Interna de Pequenos Animais. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 1998. 6. NELSON RW, REUSCH CE. Classification and etiology of diabetes in dogs and cats. J. Endoc. 2014; 222, T1 T9. 7. AHLGREN KM, FALL T, LANDEGREN N, GRIMELIUS L, EULER HV, SUNDBERG K. ET AL. Lack of Evidence for a Role of Islet Autoimmunity in the Aetiology of Canine Diabetes Mellitus. PLOS ONE, Autoimmunity and Diabetes in Dogs. 2014; 9: 8. 8. HARDY RM. Diabetes mellitus em el perro y em el gato. In: V jornadas de AMVAC, Madrid, Febrero, 1998. 9. SANTORO NA. Diabetes mellitus em cães [monografia]. São Paulo: Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas Unidas; 2009.
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