Qual é a sequência ideal da

Qual é a sequência ideal da terapia sistêmica i no mcrpc? Fábio A. B. Schütz Centro Oncológico Antônio Ermírio de Moraes São Paulo, SP

Declaração sobre Conflito de Interesses De acordo com a Resolução 1595 / 2000 do Conselho Federal de Medicina e com a RDC 96 / 2008 da ANVISA, declaro que: Pesquisa Clínica: como médico investigador, participo de estudos patrocinados por: Roche, BMS, GSK Apresentações: como palestrante convidado, participei i i de eventos: Sanofi, GSK, Bayer, Astellas Advisory Board: Bayer, Astellas, Pfizer Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas.

Background (1) Historicamente, i t a SG mediana do mcrpc têm sido aproximadamente 2 anos Mecanismo de transição entre sensibilidade e resistência i à castração ainda pouco entendida A despeito do número de novas opções de tratamento, a doença permanece incurável

Background (2) Até 2004 a única opção de tratamento t t para mcrpc sintomático era o uso de mitoxantrona De 2004 a 2010 o docetaxel foi a primeira i droga a demonstrar ganho de SG significativo A partir de 2010 diversas novas opções surgiram: Sipuleucel-T l Cabazitaxel Abiraterona Enzalutamida Radium-223

Opções Pré Docetaxel SLP Estudo Drogas n Med. HR Med. HR IMPACT Sipuleucel-T ** Placebo ** COU-AA-302 Abiraterona Prednisona 288 150 546 542 3,7 3,6 16,5 8,2 0,95 25,8 21,7 0,52 35,3 30,1 SG 0,78 * 0,79 ^ ALSYMPCA Radio-223 ** 262 NA NA 16,11 074** 0,74 Placebo ** 133 11,5 PREVAIL Enzalutamida 872 NR 0,19 32,4 Placebo 845 39 3,9 30,2 0,70 FIRSTANA Cabazitaxel???? Docetaxel * Considerados o HR de toda a população quando os resultados de sub-grupo não estiverem dsponíveis. ** Considerados apenas os pacientes pré docetaxel. ^ p=0,0151, não atigniu nível de significância estatística pré-estabelecido (O Brien- Fleming). p<0,05

Opções Pós Docetaxel SLP Estudo Drogas n Med. HR Med. HR TROPIC Cabazitaxel 378 2,8 0,74 15,1 0,70 Mitoxantronat 377 14 1,4 12,7 IMPACT Sipuleucel-T ** Placebo ** COU-AA-301 Abiraterona Prednisona 53 21 797 398 3,7 3,6 5,6 3,6 0,95 25,8 21,7 0,67 14,8 10,9 SG 0,78 * 0,65 AFFIRM Enzalutamida 800 83 8,3 040 0,40 18,4 063 0,63 Placebo 399 2,9 13,6 ALSYMPCA Radio-223 ** 352 NA NA 14,4 Placebo ** 174 11,3 0,71 ** * Considerados o HR de toda a população quando os resultados de sub-grupo não estiverem dsponíveis ** Considerados apenas os pacientes pós docetaxel. p<0,05

Enzalutamida (AFFIRM)

Abiraterona (COU-AA-301)

Cabazitaxel (TROPIC)

Cabazitaxel Vs. Mitoxantrona Sobrevida Global Sub-grupos De acordo com o grau de diferenciação histológica Mitoxantrone + prednisone Cabazitaxel + prednisone Cabazitaxel vs (n=377) (n=378) mitoxantrone Histopathology N Median OS, Months N Median OS, Months P-Value (95% CI) (95% CI) Poorly differentiated 211 Combined well and moderately differentiated 109 12.7 (10.1-14.0) 13.3 (11.6-15.8) 226 15.2 (14.0-17.2) <0.0001 105 15.5 (12.0-17.9) 0.5623

Cabazitaxel Vs. Mitoxantrona Sobrevida Global Sub-grupos De acordo com o tempo de duração da hormonioterapia Mitoxantrone + prednisone Cabazitaxel + prednisone Cabazitaxel vs (n=362) (n=370) mitoxantrone Duration of prior hormonal therapy N Median OS, Months (95% CI) N Median OS, Months (95% CI) P-Value < 2.5 years 114 2.5 to < 5 years 137 > 5 years 111 Any duration 362 8.8 (7.4-11.5) 12.1 (10.3-14.5) 15.9 (13.7-18.7) 12.7 (11.3-13.7) 101 136 133 370 12.1 (10.4-13.6) 14.3 (13.4-16.3) 20.5 (17.2-23.4) 15.0 (14.0-16.3) 0.0146 0.03290329 0.0235 <0.0001

Efeito do uso da Abiraterona antes do Docetaxel N=35, mcrpc sem tratamento prévio com docetaxel e após progressão de doença a abiraterona TAX 327 1 (Docetaxel q3w) Phase I-II 2 (Abiraterone Docetaxel) PSA decrease 50% 45% 26% Time to PSA progression (median) Overall survival (median) 7.7 mo 4.6 mo 18.9 mo 12.5 mo 1. Tannock IF et al. N Engl J Med 2004;351:1502-12. 2. Mezynski J et al. Ann Oncol 2012;epub ahead of print.

Efeito do uso da Abiraterona antes do Docetaxel n=119, retrospectivo Abiraterona-Docetaxel: n=24 Docetaxel apenas: n=95) SLP SLP por PSA Schweizer MT, et al. ASCO-GU 2014; abstract 136

Efeito do uso da Abiraterona antes do Docetaxel n=119, retrospectivo Abiraterona-Docetaxel: n=24 Docetaxel apenas: n=95) Resposta PSA Docetaxel apenas Abiraterona-Docetaxel Schweizer MT, et al. ASCO-GU 2014; abstract 136

Cabazitaxel após abiraterona em mcrpc com docetaxel prévio Tropic (2 nd line Cabazitaxel) Phase II data (2 nd line Abiraterone 3 rd line Cabazitaxel) PSA decrease 50% 39% 39-49% (1,2) Time to PSA progression (median) Overall survival (median) 6.4 mo NA 15.1 mo NA 1. Pezaro CJ, Eur Urol 2014, Epub Ahead of Print. 2.Oudard JCO 2013, 31 suppl, abstr 137

Docetaxel-Abiraterona-Cabazitaxel Vs Docetaxel-Cabazitaxel-Abiraterona n=633, retrospectivo Quase 80% não receberam 3 a linha de tratamento DAC foi a sequência mais utilizada Pacientes tratados com cabazitaxel na 2 a linha apresentaram maior probabilidade de receber Abiraterona na 3 a linha. Schnadig ID et al, ASCO GU 2013:abstr 79.

Royal Marsden Hospital Abiraterona pós-falha ao Docetaxel N=44, refratários à docetaxel e tratados com abiraterona Resposta por PSA após 12 semanas de Abiraterona PS SA change at Week 12, % 100 Docetaxel discontinued 80 due to toxicity Docetaxel discontinued 60 due to disease progression 40 20 0-20 -40-60 -80-100 Individual patients Nenhum paciente refratário ao docetaxel respondeu a Abiraterona Mukherji D, Proc ASCO 2012:abstr 17.

Efeito do uso da Abiraterona antes da Enzalutamida n=195, 7 centros, retrospectivo Cheng HH, et al. ASCO-GU 2014; abstract 18

Atividade de Enzalutamida após falha à Abiraterona n=66 Tratamentos t prévios: Sipuleucel-T l (n=43); Docetaxel (n=59); Abiraterona (n=66) Scholz MC, et al. ASCO-GU 2014; abstract 247

Atividade de Abiraterona após falha à Enzalutamida n=30, todos tratados com docetaxel e enzalutamida (todos do AFFIRM trial) Resposta PSA Enzalutamida (AFFIRM) Abiraterona (pós Enzalutamida) Noonan KL, et al. Ann Oncol 24:1802, 2013

Atividade de Abiraterona após falha à Enzalutamida n=38, todos tratados com docetaxel e enzalutamida (todos do AFFIRM trial) Resposta PSA Loriot Y, et al. Ann Oncol 24:1807, 2013

Atividade de Abiraterona após falha à Enzalutamida n=38, todos tratados com docetaxel e enzalutamida (todos do AFFIRM trial) Enzalutamida sensíveis Vs Enzalutamida não-sensíveis Loriot Y, et al. Ann Oncol 24:1807, 2013

Fatores que influenciam o benefício ao tratamento Fator Cabazitaxel Abiraterona Enzalutamida p Benefício p Benefício p Benefício Gleason alto S = S menor NA Idade avançada S = S = S = ECOG PS 2 NS NS NS Met. visceral NS = NS = NS = Presença de dor S = S = S = PSA elevado S = S = S = PSA DT acelerado ND ND NA F. Alc. elevada ND S = NA Doença mensurável S = ND NA PD radiológica ND S = S = Baixo benefício à HT prévia S = S menor NA Androgenios basais baixos ND S menor NA Resistência ao docetaxel S = NS menor NA Baixa exposição prévia ao docetaxel S = NS = NA Mais de 1 linha de QT S = Discrepant NS = Gallardo E, et al. Crit Rev Oncol Hematol 88:357, 2013

COU-AA-301 Níveis basais de androgênios Níveis séricos de androgênios nos pacientes incluídos Ryan et al. AACR Conference 2012;LB 434.

COU-AA-301 Níveis basais de androgênios Análise Multivariada Altos níveis basais de androgênios associados à aumento de SG Ryan et al. AACR Conference 2012;LB 434.

COU-AA-301 Níveis basais de androgênios Estratificação de acordo com os níveis basais de androgênios Testosterona Androstenediona DHEA Ryan et al. AACR Conference 2012;LB 434.

Efeitos dos taxanos nos microtúbulos e sinalização do receptor de andrógeno Microtubule stabilization Mitotic arrest Apoptosis A AR Expression Taxanes AR ARE Target gene On/off PSA Inhibition of nuclear translocation of AR A AR FOX01 Nuclear accumulation of FOXO1 interferes with AR activity via its interaction with AR Mistry S J et al. Mol Cancer Ther. 2013 May;(12):555-566.

Inibição translocação nuclear do receptor de androgênio Veículo Mitoxantrona Docetaxel Cabazitaxel Abiraterona Enzalutamida 100 90 80 RA % localiza ação nuclear 70 60 50 40 30 20 10 0-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 Tempo(min) van Soest RJ, et al. In: ASCO 2013. Annual Meeting - May 31 - June 4; McCormick Place - Chicago, IL USA.

Inibição translocação nuclear resistência i cruzada van Soest RJ, et al. In: ASCO 2013. Annual Meeting - May 31 - June 4; McCormick Place - Chicago, IL USA.

Conclusões (1) Desde 2010 diversas novas opções de tratamento do mcrpc pós falha de docetaxel Cabazitaxel, Abiraterona, Enzalutamida, Radio-223 O melhor sequenciamento não é tão claro estudos em andamento Resistência parcialmente cruzada Docetaxel e Abiraterona Abiraterona e Enzalutamida Cabazitaxel (?)

Conclusões (2) Tentar otimizar/maximizar a exposição dos pacientes a todos os agentes disponíveis i Para confundir/discutir: Estudos de Abi. e Enza. pré-docetaxel (COU-AA-302 e PREVAIL) tendência de utilizar em estágio mais precoce (mcrpc assintomáticos ou oligossintomáticos) Estudo CHARTED (docetaxel em pacientes metastáticos e hormônio sensíveis) tendência de utilizar docetaxel mais precomente ainda

OBRIGADO!