Artigo de Revisão : evidências e recomendações 2 Blood Pressure Goals in Diabetic Patients: evidence and recommendations Ricardo Bedirian 1, Camillo de Léllis Carneiro Junqueira 1, Andréa Araújo Brandão 2 Resumo Desde que foi estabelecida a relação entre hipertensão arterial sistêmica (HAS) e maior risco cardiovascular (CV) têm-se realizado esforços no sentido de evitar a ocorrência de desfechos cardiovasculares através de um efetivo tratamento anti-hipertensivo. A redução da pressão arterial (PA) é o mais importante objetivo do tratamento da HAS e o alcance das metas pressóricas deve ser perseguido. Um grupo de pacientes diretamente afetados por essa recomendação são os diabéticos. Isto se deve ao notável aumento do risco CV apresentado nos pacientes com coexistência de HAS e diabetes mellitus (DM). Estudos testaram metas variadas de redução da pressão arterial nesse grupo e esse tema permanece sem consenso. A maioria das diretrizes vigentes sugere uma meta pressórica sistólica de 130mmHg e diastólica de 80mmHg em pacientes hipertensos com diabetes. Redução mais intensa da PA em diabéticos, além de ser difícil e requerer associação de múltiplos fármacos, não demonstrou benefícios adicionais na redução de desfechos cardiovasculares. Esses dados advêm de trabalhos de meta-análise de vários ensaios clínicos e também de diretrizes de sociedades de cardiologia. PA sistólica (PAS) <130mmHg apresenta resultados heterogêneos em relação à proteção CV, com redução de acidente vascular encefálico (AVE), nenhum benefício adicional sobre outros desfechos cardiovasculares e aumento de efeitos adversos. No presente trabalho, foram revisados os estudos sobre o alcance de metas pressóricas em diabéticos e seu impacto sobre desfechos clínicos relevantes, bem como Abstract Since the relationship was established between systemic arterial hypertension (SAH) and increased cardiovascular (CV) risk, efforts have been under way to prevent the occurrence of CV outcomes through effective antihypertensive treatment. Lowering blood pressure (BP) is the most important goal in SAH treatment and blood pressure goals should be pursued. A group directly affected by this recommendation is diabetic patients. This is due to the notable increase in CV risks among patients with coexisting SAH and diabetes mellitus (DM). Studies have tested various blood pressure reduction goals in this group, but this issue is still under discussion. Most guidelines suggest a systolic goal of 130mmHg and 80mmHg for diastolic BP in hypertensive patients with diabetes. Greater BP reductions in diabetics are difficult and require multiple drug combinations, showing no additional benefits in reducing cardiovascular outcomes. These data come from metaanalysis studies of several clinical trials and also the guidelines established by cardiology societies. Systolic BP below 130mmHg presents heterogeneous results in terms of CV protection, with a reduction in stroke, no additional benefits for other cardiovascular outcomes and increased adverse effects. This article reviews studies on blood pressure goal achievement in diabetic patients and their impacts on relevant clinical outcomes, as well as the recommendations set forth in Brazilian and international guidelines on this topic. 1 Programa de Pós-graduação em Ciências Médicas (Doutorado) - Faculdade de Ciências Médicas - Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) - Rio de Janeiro, RJ - Brasil 2 Serviço de Cardiologia - Hospital Universitário Pedro Ernesto - Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) - Rio de Janeiro, RJ - Brasil Correspondência: Ricardo Bedirian E-mail: rbedirian@yahoo.com.br Hospital Universitário Pedro Ernesto - Cardiologia Av. 28 de setembro, 77 2º andar - Vila Isabel - 20551-030 - Rio de Janeiro, RJ - Brasil Recebido em: 01/04/2012 Aceito em: 01/10/2012 428
Rev Bras Cardiol. 2011;24(5):428-436 as recomendações das diretrizes nacional e internacionais sobre o tema. Palavras-chave: Hipertensão/prevenção e controle; Diabetes mellitus/terapia; Metas Keywords: Hypertension/prevention & control; Diabetes mellitus/therapy; Goals Introdução No Brasil as doenças cardiovasculares (DCV) têm sido a principal causa de morte, sendo que em 2007 ocorreram 308.466 óbitos por doenças do aparelho circulatório 1. São também responsáveis por alta frequência de internações, ocasionando custos médicos e socioeconômicos elevados. Como exemplo, em 2007, foram registradas 1.157.509 internações por DCV no Sistema Único de Saúde (SUS). Em relação aos custos, em novembro de 2009, houve 91.970 internações por DCV, resultando em um custo de R$165.461.644,33 1. Dentre as diversas doenças que contribuem para o desenvolvimento das DCV destacam-se a hipertensão arterial sistêmica (HAS) e o diabetes mellitus (DM) tipo 2. Essas condições estão frequentemente agregadas e quando não adequadamente tratadas predispõem a doenças ateroscleróticas e renais, associando-se ainda a casos de infarto do miocárdio (IAM) e acidente vascular encefálico (AVE) 2. A relação entre HAS e DCV é contínua, consistente e independente da presença de outros fatores de risco. Quanto maior a pressão arterial, maior o risco de desfechos CV e renais 3 e esse risco aumenta progressivamente e de forma independente, linear e contínua com a elevação da pressão arterial >115/75mmHg. Em 2001, cerca de 7,6 milhões de mortes no mundo foram atribuídas à HAS, sendo a maioria em países de baixo e médio desenvolvimento econômico 1,3. Estima-se que a HAS seja responsável pela maioria dos óbitos por doença no Brasil, o que motivou o desenvolvimento de campanhas governamentais no sentido de controlar e prevenir essa doença. A HAS se constitui em um dos mais graves problemas de saúde pública no Brasil, com prevalência acima de 30% na população acima de 20 anos de idade. Digno de nota é que em âmbito nacional apenas 19,6% dos pacientes hipertensos encontram-se com a pressão arterial (PA) controlada 2. Nos EUA a hipertensão atinge aproximadamente 50 milhões de indivíduos e, no mundo, cerca de um bilhão de pacientes são hipertensos 3. Enquanto problemas ambientais, estilo de vida, incluindo a falta de exercício, obesidade e consumo excessivo de sal contribuem para o aumento da incidência de hipertensão, em aproximadamente 50% dos casos de hipertensão a predisposição genética parece estar envolvida 2. Desde que foi estabelecida a relação entre HAS, lesões em órgãos-alvo e desfechos CV maiores, têm-se realizado esforços no sentido de evitar a sua ocorrência e progressão. Uma das mais importantes medidas para reduzir o risco CV associado à HAS é a redução efetiva da PA através do alcance das metas pressóricas 1. Procurou-se definir através de estudos clínicos qual a pressão arterial ideal a ser alcançada 4-9. Há três décadas, a opinião geral favorecia metas de redução modestas, em especial em idosos, muitas delas baseadas nos estudos de Framingham 3. Entretanto houve muita evolução nesse sentido nas últimas décadas. Com o advento da medicina baseada em evidências e resultados dos grandes ensaios clínicos em pacientes hipertensos, houve progressiva redução dos valores de metas pressóricas e surgimento de metas pressóricas diferenciadas baseadas em escores de estratificação de risco CV 1,3. Os diabéticos representam um grupo de pacientes diretamente afetados por essas recomendações. Isto se deve ao notável aumento do risco de eventos CV e renais apresentados pelos pacientes com coexistência de HAS e DM. Alguns estudos testaram metas bastante ousadas de redução da pressão arterial sistólica nesse grupo de pacientes: o estudo SANDS que teve como alvo 115mmHg 8 ; e o estudo ACCORD que teve como alvo 120mmHg 9. Outro estímulo à busca dessas metas diferenciadas em diabéticos foi a falta de redução significativa de eventos macrovasculares como IAM, AVE e doença vascular periférica, em pacientes submetidos a controle rigoroso da glicemia, em contraste aos resultados obtidos com os desfechos microvasculares (retinopatia e nefropatia) 4. O DM é um importante e crescente problema de saúde pública. Sua incidência e prevalência estão aumentando e alcançando proporções epidêmicas. Está associado a complicações que comprometem a produtividade, a qualidade de vida e a sobrevida dos indivíduos. Além disso, acarreta altos custos para seu controle metabólico e para o tratamento de suas complicações. O DM como diagnóstico primário de internação hospitalar no Brasil aparece como a sexta causa mais 429
frequente e contribui de forma significativa (30% a 50%) para outras entidades clínicas como cardiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca, colecistopatias, AVE e HAS. Os pacientes diabéticos representam cerca de 30% daqueles que se internam em unidades coronarianas com dor precordial 10. DM tipo 2 e HAS são condições comumente associadas, ambas carregando um risco aumentado de DCV e renais. A coexistência de DM e HAS aumenta de forma expressiva o risco do desenvolvimento de complicações em órgãos-alvo, como o coração, rins, cérebro e retina 4. Portadores de diabetes e hipertensão não somente apresentam maior incidência dessas complicações, como também elevada prevalência de fatores de risco cardiovascular tradicionais, que incluem a dislipidemia, microalbuminúria, hiperuricemia, alterações da homeostasia e hipertrofia ventricular esquerda. Coexistência de obesidade, idade avançada e presença de lesão renal aumentam a prevalência de HAS em pacientes diabéticos 11. A HAS é um problema comum tanto em pacientes com DM tipo 1 quanto no tipo 2, mas o período de tempo em relação ao surgimento da HAS e à duração do diabetes é diferente entre os pacientes 12-14. Entre aqueles com diabetes tipo 1, a incidência de hipertensão aumenta de 5% em 10 anos, para 33% em 20 anos e 70% em 40 anos 13. A prevalência de HAS em pacientes diabéticos tipo 2 é maior do que na população em geral, especialmente em pacientes jovens. Aos 45 anos de idade, cerca de 40% dos pacientes diabéticos tipo 2 são hipertensos, e aos 75 anos, 60% 4. Em pacientes diabéticos tipo 1 existe uma estreita relação entre a prevalência de HAS e albuminúria crescente. A pressão arterial geralmente começa a subir dentro de poucos anos após o início da microalbuminúria e aumenta progressivamente à medida que a doença renal progride 13. Essas características são mostradas em estudo com 981 pacientes que tinham diabetes tipo 1 por cinco ou mais anos 14. HAS esteve presente em 19% dos pacientes diabéticos com albuminúria normal, 30% com microalbuminúria, e 65% com macroalbuminúria. A incidência de hipertensão, eventualmente, atinge 75% a 85% em pacientes com nefropatia diabética progressiva 15. O risco de hipertensão é maior em negros, que também estão em risco muito maior para insuficiência renal devido à nefropatia diabética 15. Já nos pacientes com diabetes tipo 2, em cerca de metade destes, a elevação da pressão arterial (PA) precedeu o início da microalbuminúria, como demonstrado em uma série de mais de 3500 pacientes recém-diagnosticados 16. Nesse grupo, a HAS apresentou-se fortemente associada à obesidade. 430 Além do desenvolvimento de nefropatia diabética, pelo menos três outros fatores têm sido propostos para contribuir para a ocorrência de HAS no diabetes: hiperinsulinemia, a expansão do volume do fluido extracelular e aumento da rigidez arterial 17. A insulina pode aumentar a atividade simpática, promover a retenção renal de sódio e contribuir com fatores de crescimento celular vascular; todos esses fatores colaboram para a elevação da PA. A hiperinsulinemia pode ser um elo também para explicar a associação entre obesidade e hipertensão, tanto em pacientes não diabéticos como naqueles com diabetes tipo 2 17. A retenção de sódio e a expansão do volume intravascular podem ser induzidas tanto pela insulina quanto pela hiperglicemia 13,18. O excesso de glicose filtrada é reabsorvida (desde que ocorra hiperglicemia moderada) no túbulo proximal, através de um cotransportador de sódio-glicose, resultando em aumento paralelo de sódio reabsorvido 19. Assim, a retenção de sal tende a aumentar a pressão arterial, um efeito que pode ser revertido com a sua restrição. Pacientes com diabetes têm maior rigidez vascular devido ao aumento da glicação de proteínas e, numa fase posterior, doença ateromatosa. A redução da distensibilidade arterial, que é vista na intolerância à glicose e no diabetes estabelecido, pode contribuir para o aumento da pressão sistólica e está associada com maior risco de mortalidade CV 20. A presença de DM tipo 2 por si só estratifica o paciente hipertenso como aquele de alto risco para eventos cardiovasculares e morte. Isto poderia justificar um controle mais rígido da PA nos pacientes hipertensos diabéticos, objetivando valores menores como alvo da terapia medicamentosa anti-hipertensiva 3. A maioria das diretrizes vigentes sugere uma meta pressórica <130/80mmHg em pacientes hipertensos com diabetes e/ou doença renal crônica. Entretanto parece ser o momento de reavaliar tais metas. O que motiva tal reflexão é o fato de que muitos estudos falharam em mostrar benefício adicional no que diz respeito à redução de eventos macrovasculares, como IAM, insuficiência cardíaca 6,7,9, e até mesmo AVE 8,21, com a redução mais rigorosa da pressão arterial em diabéticos, o que além de ser difícil e requerer associação de múltiplas drogas, também se associou à maior incidência de efeitos colaterais, muitas vezes graves. Os subsídios dessa reflexão advêm de trabalhos de meta-análise de vários ensaios clínicos 22,23 e também de diretrizes de sociedades de cardiologia 1,3,11 e diabetes 24.
Rev Bras Cardiol. 2011;24(5):428-436 Na presente revisão de literatura foram avaliados estudos sobre as metas pressóricas em pacientes diabéticos e seu impacto sobre desfechos clínicos relevantes, bem como as recomendações das diretrizes nacional e internacionais sobre o tema. Evidências científicas O tratamento da hipertensão em pacientes diabéticos com redução mais intensa da PA foi associado com benefícios clínicos significativos em três grandes estudos randomizados: UKPDS-Study (média de 144/82mmHg vs. 154/87mmHg com a terapia menos agressiva), no HOT-Study (140/81mmHg vs. 144/85mmHg com a terapia menos agressiva), e no ADVANCE (média 134,5/74mmHg no grupo com tratamento ativo vs. 140/76mmHg com placebo) 4-6. Destaca-se que esses estudos não alcançaram PA <130/80mmHg e suportam que a pressão arterial alvo para pacientes diabéticos deve ser, pelo menos, <140/90mmHg, como recomendado para a maioria dos outros pacientes com HAS. Alguns estudos testaram valores de metas de pressão arterial sistólica ainda menores, abaixo de 120mmHg, em pacientes com diabetes, como alcançado nos grupos de terapia agressiva do estudo SANDS (Effect of lower targets for blood pressure and LDL cholesterol on atherosclerosis in diabetes) 8, bem como em outro grande estudo, o ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes blood pressure Trial) 9. Entretanto nenhum deles foi capaz de demonstrar benefícios clínicos com as reduções mais intensas da PA propostas. São descritos a seguir os aspectos principais de cada um desses ensaios clínicos, destacando-se os seus principais resultados. Estudo UKPDS 4 : 1148 pacientes hipertensos com DM tipo 2 foram randomizados para controle rigoroso (meta de PA <150/85mmHg) versus controle menos rigoroso da PA (meta <180/105mmHg). O tempo de seguimento foi longo, 8,4 anos, tendo-se atingido médias de PA no grupo do controle rigoroso iguais a 144/82mmHg vs. 154/82mmHg no outro grupo. Houve redução significativa nas complicações fatais e não fatais relacionadas ao diabetes no grupo com maior redução da PA, e também houve redução da mortalidade global e dos desfechos cardiovasculares, porém sem significância estatística. Estudo HOT (Hypertension Optimal Treatment) 5 : comparou os resultados para três diferentes objetivos de pressão arterial diastólica. Neste estudo prospectivo, quase 19.000 pacientes (pressão arterial média prétratamento de 170/105mmHg) foram aleatoriamente designados para alcançar a meta diastólica de 90mmHg, 85mmHg ou 80mmHg. O tratamento foi iniciado com bloqueador dos canais de cálcio de longa duração, felodipina (5mg uma vez por dia), associado a um IECA (inibidor da enzima conversora da angiotensina) ou a um betabloqueador caso a pressão-alvo não tivesse sido obtida com a terapia inicial. Outras opções terapêuticas incluíram aumento das doses desses agentes ou a adição de um diurético. Apesar de não ter sido desenhado com o objetivo de avaliar especificamente pacientes diabéticos, após um período de seguimento médio de cerca de quatro anos, foi realizada uma subanálise envolvendo esses pacientes (aproximadamente 1500 pacientes), e o risco relativo de evento cardiovascular foi significativamente menor no grupo de PA diastólica 80mmHg em comparação com o grupo 90mmHg (RR 0,49, 95% CI 0,29-0,81) 25. Estudo ADVANCE 6 : concebido para avaliar o efeito da redução intensiva da pressão arterial e do controle glicêmico sobre a doença cardiovascular em pacientes com diabetes tipo 2 de longa duração, com risco elevado de doença vascular. Trata-se de estudo placebo-controlado, randomizado, que comparou a adição de uma combinação fixa de perindoprilindapamida ou placebo ao tratamento prévio da hipertensão, em mais de 11.000 pacientes com diabetes tipo 2. A maioria dos pacientes (69%) tinha um histórico de HAS e a pressão arterial média inicial foi 145/81mmHg. Após uma média de 4,3 anos de acompanhamento, as seguintes diferenças foram observadas no grupo designado para o tratamento ativo em comparação ao placebo: a) ocorreu diminuição da pressão arterial média de 5,6mmHg para tratamento ativo vs. 2,2mmHg para o placebo (p<0,0001). As médias de pressão arterial obtidas foram de aproximadamente 134,5/74mmHg vs. 140/76mmHg ao final do estudo; b) taxa menor de grandes eventos macrovasculares ou microvasculares (15,5% vs. 16,8%, com redução de risco relativo de 9%; p=0,041); c) taxa mais baixa de mortalidade cardiovascular (3,8% vs. 4,6%, com redução de risco relativo de 18%; p=0,027) e de mortalidade por todas as causas (7,3% vs. 8,5%, com redução de risco relativo de 14%; p=0,025). Estudo ABCD 7 : testou o controle pressórico apropriado em pacientes diabéticos, avaliando dois braços: um em pacientes normotensos e outro, em pacientes hipertensos, tendo avaliado como desfecho principal o clearance de creatinina. Em sua coorte realizada com pacientes hipertensos com diabetes tipo 2, 470 pacientes foram randomizados para grupos de controle intensivo ou moderado da pressão arterial, utilizando enalapril ou nisoldipina, com meta de redução da pressão arterial <130/80mmHg no grupo 431
de controle intensivo. As médias de pressão arterial obtidas para os grupos de controle moderado e intensivo foram 139/86mmHg e 133/78mmHg, respectivamente. No seguimento de cinco anos, não houve diferença entre os dois grupos em relação ao clearance de creatinina, que foi o objetivo primário desse estudo. Embora o desfecho clearence de creatinina não seja um desfecho clínico maior, ele representa a avaliação do impacto da redução da PA sobre o dano renal, o que é muito relevante no contexto clínico de pacientes diabéticos. Ainda assim, o controle intensivo da pressão arterial foi associado à redução significativa da mortalidade por todas as causas (5,5%). Redução de infarto do miocárdio foi observada no grupo de controle intensivo apenas nos que foram designados para utilizar enalapril ao invés de nisoldipina 7. Estudo SANDS 8 : 499 homens e mulheres americanos, de origem indiana e com diabetes tipo 2, com idade 40 anos e que não tinham histórico de doença CV prévia ou eventos, foram aleatoriamente designados para valores-alvo de pressão arterial sistólica (PAS) e LDL-colesterol 130mmHg e 100mg/dL, respectivamente (terapia-padrão); ou metas mais agressivas com valores 115mmHg para PAS e 70mg/ dl para LDL-colesterol (terapia intensiva). Nesse estudo foram incluídos, além de pacientes hipertensos, pacientes com PA normal alta. Os pacientes recebiam aconselhamento quanto à dieta, exercício e cessação do tabagismo. Visando a atingir as metas pressóricas definidas para o estudo, os pacientes foram submetidos a tratamento anti-hipertensivo em etapas: sendo sempre prescritos num primeiro momento IECA ou antagonistas de angiotensina, no caso de intolerância ao IECA, seguidos de associação de diurético e, num terceiro momento, outra classe de droga. Destaca-se que em indivíduos diabéticos com PA normal alta, o início do tratamento medicamentoso pode ser considerado. Após três anos de estudo, as médias da pressão arterial sistólica atingidas foram 117mmHg e 129mmHg nos grupos de terapia intensiva e padrão, respectivamente. A terapia intensiva foi associada com menor progressão da aterosclerose e maior redução do índice de massa ventricular esquerda pela ecocardiografia; no entanto, não houve diferença na ocorrência de eventos cardiovasculares entre os dois grupos (1,6% vs. 1,5% por pessoa/ano). A terapia intensiva foi ainda associada significativamente a mais eventos adversos, possivelmente relacionados aos medicamentos anti-hipertensivos. Estudo INVEST 21 : 6400 diabéticos do total de 22576 pacientes incluídos no estudo, portadores de doença arterial coronariana, foram categorizados quanto ao controle pressórico alcançado em três grupos: o grupo do controle estrito, cuja PA sistólica se manteve 432 <130mmHg (n=2255); o grupo do controle usual, no qual a PA sistólica ficou entre 130-139mmHg (n=1970); e o grupo dos não controlados, que teve PA sistólica 140mmHg (n=2175). Em relação ao desfecho primário do estudo, houve tendência à redução de morte por qualquer causa no grupo de controle rigoroso comparado ao grupo de controle usual (hazard ratio ajustado 1,15; IC95% 1,01-1,32; p=0,04), mas que não atingiu a significância estatística definida para o estudo (p<0,01). O controle rigoroso não mostrou benefícios em relação ao controle usual quanto a infarto não fatal (p=0,49) e AVE não fatal (p=0,38) 21. Estudo ACCORD 9 : foram estudados 4.733 pacientes com diabetes tipo 2, randomizados para a terapia intensiva (meta da pressão arterial sistólica <120mmHg) ou para terapia-padrão (meta de pressão arterial sistólica <140mmHg). Esses objetivos foram alcançados já no primeiro ano de tratamento com a média da pressão arterial sistólica atingida de 119,3mmHg e 133,5mmHg nos grupos de terapia intensiva e padrão, respectivamente. Em seguimento médio de 4,7 anos, os seguintes resultados foram observados: a) Não houve diferença significativa na taxa anual do desfecho primário composto de infarto do miocárdio não fatal, AVE não fatal ou morte por causas cardiovasculares entre os grupos de terapia intensiva contra o padrão (1,87% vs. 2,09%, hazard ratio 0,88, 95% CI 0,73-1,06); b) Não houve diferença na taxa de mortalidade anual por todas as causas entre os grupos de terapia intensiva e padrão (1,28% vs. 1,19%) ou na taxa de morte por causas cardiovasculares entre os grupos (0,52% vs. 0,49%); c) Terapia Intensiva foi associada a reduções significativas nas taxas anuais de AVE não fatal e total (0,32% vs. 0,53%, razão de risco: 0,59, 95%IC: 0,39-0,89); d) Eventos adversos graves atribuíveis a medicamentos anti-hipertensivos (por exemplo, hipotensão, bradicardia, síncope, arritmia, hipercalemia, angioedema e insuficiência renal) ocorreram em frequência significativamente maior no grupo de terapia intensiva versus o padrão (3,3% vs. 1,3%). Em resumo, no estudo ACCORD não foi demonstrado nenhum benefício significativo quanto ao desfecho CV composto, com mais efeitos colaterais graves no grupo de controle intensivo 9,22. Entretanto, houve redução do risco de AVE 9,22. No Quadro 1 são resumidos as características e os resultados principais dos estudos apresentados. Em 2011 foi publicada por Bangalore et al. 22 metaanálise de diversos estudos que testaram o impacto das metas pressóricas em diabéticos. Foram excluídos estudos que: não atingiram a meta pressórica, não tiveram diferença de PA significativa entre os grupos,
Rev Bras Cardiol. 2011;24(5):428-436 Quadro 1 Metas pressóricas nos ensaios clínicos em diabéticos e seus principais resultados Estudos (ano) Meta da PA (mmhg) PAS: 120 vs 140 n PAS final Principais resultados no grupo com redução mais intensa da PA Redução de AVE no grupo com menor PAS. Mais efeitos colaterais graves. Sem redução de desfechos CV no grupo de controle intensivo vs usual. Sem redução de desfechos CV com a terapia intensiva. Mais efeitos colaterais. Redução da mortalidade global com controle intensivo. Redução de IAM com controle intensivo com enalapril. Redução de desfechos CV com tratamento ativo. alcançada (mmhg) ACCORD 9 (2010) 4.733 119,3 vs 133,5 INVEST 21 (2010) PAS: 130* PAD: 85 PAS: 115 vs 130 6.400 144 vs 149 vs 159 SANDS 8 (2008) 499 117 vs 129 ABCD 7 (2007) PAS: 130 vs 140 470 133 vs 139 ADVANCE 6 (2007) Sem meta definida** PAS: 150 vs 180 11.140 135 vs 140 UKPDS 4 (1998) 1.148 144 vs 154 Redução de AVE e morte no grupo de controle rigoroso, sem redução dos demais desfechos CV. Redução de desfechos CV em diabéticos no grupo com PAD<80mmHg. HOT 5 *** (1993) PAD: 80 vs 85 vs 90 18.790 139 vs 141 vs 143 PAS=pressão arterial sistólica; PAD=pressão arterial diastólica * A meta para todos os pacientes foi PAS <130mmHg e PAD <85mmHg e os pacientes foram categorizados em três grupos quanto à PAS atingida com controle rigoroso se <130mmHg, usual se entre 130-140mmHg ou não* controlados se >140mmHg. ** Comparou a adição de perindopril/indapamida vs placebo sem meta pressórica definida. *** 8% de pacientes diabéticos em cada grupo. com tempo de acompanhamento menor que um ano, amostra menor que 100 pacientes e que não reportaram desfechos de interesse para a análise. Com isso, foram selecionados 13 estudos, dentre eles: ABCD, ACCORD, ADVANCE E SANDS. Os resultados foram analisados através de meta-análise de regressão bayesiana. Os estudos foram categorizados quanto à PAS alcançada ao final do estudo como controle intensivo, quando 135mmHg, e convencional, com PAS 140mmHg. O grupo de controle intensivo foi ainda subdividido para análise em: mais intensivo, quando PAS <130mmHg, e menos intensivo quando PAS se situou entre 130mmHg e 135mmHg. Demonstrou-se efeito benéfico em relação ao AVE, com redução significativa no grupo de controle intensivo em relação ao grupo convencional. Esse efeito benéfico manteve-se mesmo com reduções mais agressivas da PAS <120mmHg. Não foram demonstrados benefícios do controle intensivo para os demais desfechos macro e microvasculares. A mortalidade global mostrou redução de 10% observada nos estudos com controle menos intensivo (PAS entre 130-135mmHg), não sendo isto demonstrado nos estudos com PAS <130mmHg. Não houve diferença significativa quanto à mortalidade cardiovascular. Houve um aumento de 20% nos efeitos adversos graves nos estudos que fizeram um controle mais intenso de PA (sistólica 130mmHg) 22. Estudos como o UKPDS 4 mostraram que 29% dos pacientes diabéticos necessitaram de três ou mais fármacos para obter controle rígido da pressão arterial 4,17. Um problema que tem sido intensivamente discutido ao longo das últimas décadas é o quanto os efeitos metabólicos dos diversos fármacos anti-hipertensivos são importantes para o desfecho CV em longo prazo. Encontra-se bem estabelecido que o uso de diuréticos tiazídicos e betabloqueadores está associado a aumento do risco de desenvolver diabetes tipo 2 em comparação ao tratamento com IECA e antagonistas de canais de cálcio. No entanto não foi demonstrado que o uso de betabloqueadores e tiazídicos em pacientes com DM estabelecido esteja associado a aumento do risco de eventos cardiovasculares 11. Uma curva J de eventos tem sido documentada em pacientes com doença coronariana, em especial no que se refere à PA diastólica, com redução da mortalidade diretamente relacionada à redução da PA até um certo nível. A partir desse limite, há elevação das taxas de eventos cardiovasculares, em especial por IAM, acompanhando reduções mais intensas da PA 21,22. É questionado se não haveria uma porção plana da curva, uma faixa na qual não haveria nem aumento nem redução de risco 22. A 433
curva em J foi bem demonstrada no estudo INVEST, inclusive na subanálise dos diabéticos 21. Quanto aos desfechos microvasculares, a redução da PA tem acentuado efeito protetor sobre complicações renais. No entanto, não parece afetar substancialmente neuropatia periférica, e os dados sobre prevenção de complicações oculares não são consistentes 23. Diretrizes As diretrizes nacional e internacionais vigentes possuem em comum os alvos de PA <140/90mmHg para a população de hipertensos em geral e <130/80mmHg para pacientes diabéticos ou com doença renal. As diretrizes brasileira 1 e europeias 11,23 incluem na meta pressórica de 130/80mmHg, os grupos de pacientes hipertensos com risco CV alto e muito alto, o que corresponde àqueles com três ou mais fatores de risco, diabéticos, portadores de síndrome metabólica ou de lesões em órgãos-alvo e os com proteinúria elevada 26. As diretrizes europeias incluíram a tolerância diminuída à glicose como fator de risco que influencia o prognóstico 26. O Quadro 2 sintetiza as recomendações das diretrizes vigentes, quanto às metas de pressão arterial. Apesar de estas serem as recomendações vigentes, alguns estudos 25 e recente reapreciação das diretrizes da ESH/ESC de 2007 23 destacaram claramente que são bastante escassas as evidências que suportam a recomendação da meta de PAS <130mmHg em diabéticos. Ressaltam também a reconhecida dificuldade de alcançar esses valores de PAS nesse grupo de pacientes. Como base no exposto, a recomendação comumente feita a todos os hipertensos, de reduzir a pressão arterial sistólica, tanto quanto possível abaixo de 140mmHg parece ser mais realista e prudente também para pacientes diabéticos 23. De acordo com as recomendações da American Diabetes Association - ADA de 2012 24, sugere-se que a meta de PA seja 130/80mmHg, pois os resultados do estudo ACCORD recentemente publicado não mostraram benefícios com reduções mais rigorosas da pressão arterial 9. A redução da PA para os níveis recomendados pelas diretrizes nacionais e internacionais é difícil na prática clínica. Menos do que 50% dos pacientes com HAS primária em acompanhamento médico apresentam níveis de PA <140/90mmHg 17. Apesar de todas as políticas de saúde implementadas, as taxas de controle da HAS são muito baixas, em torno de 34% nos EUA e, além disso, cerca de 30% dos pacientes não sabem ser hipertensos 3. No Brasil, estudos populacionais realizados nos últimos 15 anos revelaram baixos níveis de controle da PA (19,6%). Cabe ressaltar que não há estudos específicos quanto ao controle da PA em pacientes diabéticos, mas acredita-se que devam ser ainda menores visto que a redução da PA em pacientes com DM é mais complexa, e o alvo recomendado é mais rigoroso 1,25. Assim sendo, em hipertensos diabéticos, benefícios clínicos significativos foram bem demonstrados em estudos que alcançaram PA <140/90mmHg com o tratamento anti-hipertensivo 4-6. Para recomendações de redução mais intensa da PAS, <130mmHg, não há consenso claro. Foram demonstradas reduções do risco de AVE e da progressão da nefropatia diabética, mas com aumento de efeitos adversos e nenhum benefício adicional sobre outros desfechos cardiovasculares 3,9,17,27,28. PAS <120mmHg, como testado no estudo ACCORD 9, também demonstrou redução do risco de AVE, entretanto não demonstrou nenhum benefício significativo quanto ao desfecho CV composto, com aumento Quadro 2 Metas de pressão arterial em diabéticos segundo as diretrizes Diretrizes Ano Meta da PA de acordo com grupo de pacientes Hipertensos em geral Diabéticos e portadores de doença renal Tolerância reduzida à glicose VI DBH 2010 < 140/90mmHg < 130/80mmHg < 140/90mmHg CHEP 2010 2010 < 140/90mmHg < 130/80mmHg < 140/90mmHg ESC/ESH 2007 < 140/90mmHg < 130/80mmHg < 130/80mmHg VII JNC 2003 < 140/90mmHg < 130/80mmHg < 140/90mmHg VI DBH=VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão; CHEP 2010=Canadian Hypertension Education Program recommendations; ESC/ESH=Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology; VII JNC=Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure 434
Rev Bras Cardiol. 2011;24(5):428-436 na incidência de efeitos colaterais graves no grupo de controle intensivo 9,22. Portanto, persistem dúvidas com relação à meta pressórica ideal em pacientes diabéticos. Potencial Conflito de Interesses Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes. Fontes de Financiamento O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Vinculação Acadêmica Este artigo está vinculado ao Programa de Pós-graduação (Doutorado) em Ciências Médicas da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Referências 1. Sociedade Brasileira de Cardiologia; Sociedade Brasileira de Hipertensão; Sociedade Brasileira de Nefrologia. VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão. Arq Bras Cardiol. 2010;95(1 supl. 1):1-51. Erratum in: Arq Bras Cardiol. 2010;95(4):553. 2. Lessa I. Epidemiologia da hipertensão arterial e insuficiência cardíaca no Brasil. Rev Bras Hipertens. 2001;8(4):383-92. 3. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al; National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 report. JAMA. 2003;289(19):2560-72. Erratum in: JAMA. 2003;290(2):197. 4. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ. 1998;317(7160):703-13. Erratum in: BMJ. 1999;318(7175):29. 5. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlöf B, Elmfeldt D, Julius S, et al. Effects of intensive bloodpressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet. 1998;351(9118):1755-62. 6. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Woodward M, Billot L, et al; ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370(9590):829-40. 7. Schrier RW, Estacio RO, Mehler PS, Hiatt WR. Appropriate blood pressure control in hypertensive and normotensive type 2 diabetes mellitus: a summary of the ABCD trial. Nat Clin Pract Nephrol. 2007;3(8):428-38. 8. Howard BV, Roman MJ, Devereux RB, Fleg JL, Galloway JM, Henderson JA, et al. Effect of lower targets for blood pressure and LDL cholesterol on atherosclerosis in diabetes: the SANDS randomized trial. JAMA 2008;299(14):1678-89. 9. Cushman WC, Evans GW, Byington RP, Goff DC Jr, Grimm RH Jr, Cutler JA, et al; ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362(17):1575-85. 10. Silvestre JA. Hospitalizações SUS/1997. Dez principais causas por enfermidades Idosos CID-9. [online]. Brasília: Ministério da Saúde, 1998. [acesso em 2012 mar 10]. Disponível em: <http:www.saúde.gov.com.br>. 11. Rydén L, Standl E, Bartnik M, Van den Berghe G, Betteridge J, de Boer MJ, et al; Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2007;28(1):88-136. 12. Sowers JR, Epstein M, Frohlich ED. Diabetes, hypertension, and cardiovascular disease: an update. Hypertension. 2001;37(4):1053-9. Erratum in: Hypertension. 2001;37(5):1350. 13. Epstein M, Sowers JR. Diabetes mellitus and hypertension. Hypertension. 1992;19(5):403-18. 14. Parving HH, Hommel E, Mathiesen E, Skøtt P, Edsberg B, Bahnsen M, et al. Prevalence of microalbuminuria, arterial hypertension, retinopathy and neuropathy in patients with insulin dependent diabetes. Br Med J (Clin Res Ed). 1988;296(6616):156-60. 15. Mogensen CE, Hansen KW, Pedersen MM, Christensen CK. Renal factors influencing blood pressure threshold and choice of treatment for hypertension in IDDM. Diabetes Care. 1991;14(Suppl 4):13-26. 16. Hypertension in Diabetes Study (HDS): I. Prevalence of hypertension in newly presenting type 2 diabetic patients and the association with risk factors for cardiovascular and diabetic complications. J Hypertens. 1993;11(3):309-17. 17. Kaplan N. Primary hypertension: pathogenesis. In: Kaplan NM, Victor RG, eds. Kaplan s clinical hypertension. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2009. p.42-107. 18. Nosadini R, Sambataro M, Thomaseth K, Pacini G, Cipollina MR, Brocco E, et al. Role of hyperglycemia and insulin resistance in determining sodium retention in non-insulin-dependent diabetes. Kidney Int. 1993;44(1):139-46. 435
19. Randeree HA, Omar MA, Motala AA, Seedat MA. Effect of insulin therapy on blood pressure in NIDDM patients with secondary failure. Diabetes Care. 1992;15(10):1258-63. 20. Cruickshank K, Riste L, Anderson SG, Wright JS, Dunn G, Gosling RG. Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance: an integrated index of vascular function? Circulation. 2002;106(16):2085-90. 21. Cooper-DeHoff RM, Gong Y, Handberg EM, Bavry AA, Denardo SJ, Bakris GL, et al. Tight blood pressure control and cardiovascular outcomes among hypertensive patients with diabetes and coronary artery disease. JAMA. 2010;304(1):61-8. 22. Bangalore S, Kumar S, Lobach I, Messerli FH. Blood pressure targets in subjects with type 2 diabetes mellitus/ impaired fasting glucose: observations from traditional and bayesian random-effects meta-analyses of randomized trials. Circulation. 2011;123(24):2799-810. 23. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caulfield MJ, et al; European Society of Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens. 2009;27(11):2121-58. 24. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes - 2012. Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S11-63. 25. Pinto LC, Ricardo ED, Leitão CB, Kramer CK, Zanatta CM, Gross JL, et al. Controle inadequado da pressão arterial em pacientes com diabete melito tipo 2. Arq Bras Cardiol. 2010;94(5):651-5. 26. Neves MF, Kasal DAB. O que dizem as diretrizes brasileira, americana, europeia e canadense em relação às metas? Rev Bras Hipertens. 2010;17(3):178-81. 27. Bakris GL, Williams M, Dworkin L, Elliott WJ, Epstein M, Toto R, et al. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-61. 28. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004;43(5 Suppl 1):S1-290. 436